Il cuore……..una questione di genere

Sala della Protomoteca

Roma, 6 Marzo 2014

A.M. Giammarioli

Reparto di Medicina di Genere

Dipartimento del Farmaco

Istituto Superiore di Sanità

Nascita della Medicina di Genere

1990

Studio condotto da ricercatori del National Institute of Health (NIH)

evidenzia che la maggioranza delle sperimentazioni cliniche

sono condotte prevalentemente sui individui di sesso maschile

1991

La cardiologa americana Bernardine Healy denuncia sul

prestigioso New England Journal of Medicine il comportamento

discriminante dei cardiologi nei confronti delle donne

All‟inizio degli anni „90, medici e ricercatori osservano che

lo stato di salute o malattia può essere influenzato non solo

da aspetti sanitari legati al sesso ma anche

da ruoli socio-economici e culturali

Fino al 1990

La medicina si costruisce sulla nozione

che il corpo maschile sia il riferimento.

Uniche differenze riconosciute

riguardano

l’apparato riproduttivo/ginecologico

Sindrome del bikini

Medicina di Genere

Uomini e donne pur essendo soggetti

alle medesime patologie presentano

significative differenze riguardo:

• Insorgenza

• Progressione

• Risposta ai trattamenti

• Prognosi di molte malattie

La Medicina di genere indaga tutti gli aspetti

della salute umana focalizzando la propria

attenzione sulle disparità di genere

•SessoDifferenze biologiche che sono universali e immutabili

•GenereCaratteristiche sociali e culturali

(che possono condizionare le differenze biologiche)

Fattori

Comportamenti culturali

Ruoli sociali

Fattori Economici

Ruoli Familiari

Esperienza

GENERE

Biologiche

Genetiche

Ormonali

Fisiologiche

Massa corporea

Organi

SESSO

“Paradosso Donna”

•Le donne presentano una longevità

maggiore rispetto agli uomini

•Le donne riportano e soffrono di un

numero maggiore di patologie, di

disabilità e di giorni di ospedalizzazione

•Gli uomini in età avanzata appaiono più

robusti e forti, ma muoiono di più e prima

•Le donne vivono più a lungo e peggio

Gli Uomini e le Donne presentano significative

differenze riguardo

•Incidenza

•Progressione

•Risposta alla terapia

•EsitoMalattie Cardiovascolari

Tumorali

Polmonari

Neurodegenerative

Infettive

Immunitarie

Condizioni di

salute

Differenze di genere

incidenza decorso sintomatologia esempio

Malattie

Cardiovascolari

Si,

ritardate nella

donna

Si Si,

puo‟ essere

diversa

Infarto

Malattie

Neurodegenerative

Si,

piu’ frequente

nella donna

No No Alzheimer

Malattie autoimmuni

Si,

piu’ frequenti

nella donna

No No Lupus

Malattie infettive

Si,

specie in alcune

infezioni virali

Si No Shock settico

Tumori

Si

Si,

Aggessività

localizzazione

risposta alla

terapia

No

Linfoma non-Hodgkin,

Melanoma, Tumori tiroide,

polmone, colon-retto,

epatici

Malattie respiratorie incerto No No BPCO, Asma

Malattie Metaboliche

Si,

piu’ frequenti

nella donna

Diabete

Aterosclerosi No No No

Invecchiamento

Si,

donne piu‟

longeve

No No

Il tumore è una malattia multifattorialeche si sviluppa per accumulo di danni

• esogeni (esposizione a sostanze cancerogene, radiazioni,

organismi infettivi e stili di vita come fumo, dieta….)

• endogeni (mutazioni ereditarie, ormoni, alterazioni

del sistema immunitario).

In questo contesto non è facile distinguere

tra differenze biologiche (sesso)

e socio-culturali (genere).

UOMINI

Incidenza(%)

5,3 Milioni di

Casi

UOMINI

Mortalità (%)

4,7 Milioni di

Morti

DONNE

Incidenza(%)

4,7 Milioni di

Casi

DONNE

Mortalità(%)

2,7 Milioni di

Morti

Prostata 10.2 4.3 - -

Mammella - - 57 13

Polmone 18 17 7 10

Colon/Retto 9.4 5.4 9.4 8.7

Stomaco 10.5 8.6 6.7 8.9

Fegato 7.5 7.3 3.5 6.0

Cervice Uterina - - 10.0 8.6

Esofago 5.3 4.8 2.8 4.1

Vescica 4.9 2.1 1.6 1.2

Linfoma non-

Hodgkin 2.9 1.9 2.5 2.5

Leucemia 2.7 2.3 2.4 3.2

Cavità Orale 3.2 1.7 2.0 1.7

Pancreas 2.2 2.3 2.1 3.7

Rene 2.2 1.2 1.5 1.2

Ovaio - - 4.0 4.2

Melanoma 4.0 2.8 3.0 1.9

Malattie Respiratorie

A livello mondiale, le malattie respiratorie si collocano

al secondo posto tra le principali cause di morbosità

e mortalità dopo le malattie cardiovascolari

In Italia, rappresentano la terza causa di mortalità dopo

le malattie cardiocircolatorie ed i tumori

L'interazione tra sesso ed età nella

prevalenza della asma

Da: Carey MA et al., 2008

(-) sviluppo (+)

(?) fibrosi (-)

(+/-) asma (-/+)

(?) Tumore (?)

(-) Sviluppo (+)

(?) Fibrosi (-)

(+/-) Asma (+/-)

(?) Tumore (?)

Effetti indotti dagli ormoni sessuali sui polmoni.(+) indica un’effetto positivo,(-) indica un’effetto negativo, (+/-) indica un’effetto

controverso, (?) indica un’effetto non conosciuto

Livelli ormonali durante il ciclo mestruale

Ruolo degli ormoni

femminili

Stimolano la produzione di

molecole attive nella risposta

immune (ad es. citochine

infiammatorie)

Stimolano il sistema

immunitario

Le Malattie Autoimmuni sono più frequenti

nelle donne

%

0

20

40

60

80

100

femmine maschi

Malattie

neurodegenerative

Differenze

Uomini vs Donne Note

Parkinson 2 volte più frequente negli uomini

Dovuta a fattori:

Genetici (mutazione di

alcuni geni presenti sul

cromosoma X);

Ormonali (le donne sono

protette dagli estrogeni)

Ambientali (uomini sono

più esposti a sostanze

tossiche)

Alzheimer Circa 2 volte più frequente nelle

donne

Le donne sviluppano

deficit nel campo del

linguaggio e sono più

vulnerabili alla

depressione

Differenza di genere nelle malattie neurodegenerative

Nelle sperimentazioni cliniche sono

arruolati principalmente UOMINI

Purtroppo il concetto di differenza di genere

è stato fino ad oggi trascurato nella ricerca

preclinica come nelle sperimentazioni

che determinano le strategie terapeutiche

Perchè le donne sono state poco

arruolate negli studi clinici?

1. Contenimento dei costi della ricerca

Fisiologia femminile è più complessa e

richiederebbe test aggiuntivi nelle diverse fasi della

vita di una donna

•Donne nelle diverse fasi del Ciclo Mestruale

•Donne che usano Contraccettivi Orali

•Donne che NON usano Contraccettivi Orali

Donne in

età fertile

Donne in

età non fertile

•Donne in menopausa che usano TOS

•Donne in menopausa che NON usano TOS

•Donne Anziane >65

Perchè le donne sono state poco

arruolate negli studi clinici?

• Etici = esclusione di possibili interferenze

sulla fertilità e/o gravidanza

• Similarità tra uomini e donne ha fatto

supporre che i dati ottenuti sugli uomini

potessero essere estrapolati alle donne

• Contenimento dei costi della ricerca

Il genere condiziona non solo l‟inizio e

l‟evolversi della patologia

ma anche la risposta alla terapia

Quali sono le principali differenze?

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci

GeneticiFisiologici(età e sesso)

Patologici(malattie epatiche,

renali, cardiache)

Ambientali(terapie concomitanti,

dieta, fumo, alcool,

inquinanti)

Farmacocinetica(assorbimento, distribuzione, metabolismo,

eliminazione)

Farmacodinamica(effetto del farmaco sull’organismo)

RIS

PO

ST

A

Orale

Inalato

Endovena

Il processo metabolico di un Farmaco nell‟organismo

Il farmaco è assunto in diversi modi :

• Assorbito

• Distribuito in tutto il corpo

• Metabolizzato

• Eliminato

Farm

aco

cin

eti

ca

Effetto Farmacologico

Farm

aco

din

am

ica

Generalmente gli esseri umani presentano risposte differenti ai

farmaci o agli agenti tossici in base a differenze di

Parametri Uomo Adulto Donna adulta Gravidanza

Peso (kg) ++ - +

Altezza (cm) ++ - -

Acqua totale (L) ++ - +

Acqua intracellulare (L) + - +

Acqua extracellulare (L) ++ - +

Plasma totale - + ++

Massa Grassa - + ++

Portata media cardiaca - + ++

Funzioni polmonari + - --

Gittata cardiaca normalizzata per superfice

corporea

+ - --

PH gastrico (acidità), mobilità gastro-

intestinale, svuotamento gastrico

+ - --

Velocità di Filtrazione Glomerulare (GRF) ++ -

Differenze nella dimensione, composizione del corpo e di alcuni

parametri fisiologici che possono influenzare la farmacocinetica

dei farmaci e degli agenti tossici

Gandhi M et al, 2004,. Clin Pharmacokinet. 2009;48:143-57

La famiglia del citocromo P450

(abbreviata come CYP) rappresenta

il principale meccanismo di

detossificazione dell‟organismo

per una gran numero di substrati, sia

esogeni (farmaci e tossine di origine

esterna) che endogeni (prodotti di

scarto dell'organismo).

Gli enzimi della famiglia del citocromo CYP450 sono una delle

cause alla base della

variabilità del rapporto dose\risposta

in soggetti differenti che assumono lo stesso farmaco

Il metabolismo dei farmaci e degli agenti

tossici è sessualmente dimorfico

0

10

20

30

40

50

60

CYP3ACYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP1A2 CYP2E1

%

Franconi F et al “Farmacologia di Genere” Seed Ed. 2010

Un più lento smaltimento della molecola

farmacologicamente attiva può portare ad una sua

eccessiva permanenza nell‟organismo, quindi al

manifestarsi di effetti collaterali dovuti al sovradosaggio,

mentre un‟eccessiva attività enzimatica aumenta la

velocità di smaltimento del farmaco e può portare ad una

diminuzione del suo effetto o anche

alla mancanza di effetti clinici.

Le donne presentano maggiori effetti avversi ai farmaci

DONNE e preparati erboristici o

integratori fitoterapici

I preparati a base di erbe

vengono comunemente percepiti

dalla popolazione come innoqui

e vengono spesso

presi senza cautela

ALCUNI ESEMPI

• prodotti erboristici (iperico = riduce effetti anticoagulanti e contraccettivi orali)

• integratori (fibre = riducono assorbimento dei farmaci)

• alimenti funzionali (pompelmo = interferisce con anti-aritmici,

statine, immunosoppressori)

Internet e informazione sanitaria

• Tutti possono accedere a siti di informazione sull’uso dei farmaci e prodotti correlati.

• Da controllare: data di aggiornamento dei messaggi, Ente preposto al controllo dell’informazione, qualifiche del responsabile della pagina di informazione o del relativo messaggio, eventuale connessione ad attività commerciale.

• Per saperne di più a livello scientifico:

www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed

www.farmacovigilanza.org

www.sifit.org

www.simn.org

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci

GeneticiFisiologici(età e sesso)

Patologici(malattie epatiche,

renali, cardiache)

Ambientali(terapie concomitanti,

dieta, fumo, alcool,

inquinanti)

Farmacocinetica(assorbimento, distribuzione, metabolismo,

eliminazione)

Farmacodinamica(effetto del farmaco sull’organismo)

RIS

PO

ST

A

ESTROGENI e PROGESTINICI

modificano l‟assorbimento, il metabolismo e

la distribuzione dei farmaci determinando

numerose interazioni che possono avere

conseguenze cliniche

Fattori fisiologici che influenzano la risposta

ai farmaci nelle donne

Non solo donna!

Per alcune patologie anche i dati sulla salute maschile sono persi, ne sono esempi:

• il carcinoma della mammella maschile (1% del totale CM)

• osteoporosi

• depressione

• emicrania

•I metodi di ricerca hanno prodotto dati cumulati per i due generi in fisiologia, fisiopatologia

e farmacologia, carenti soprattutto per le funzioni femminili.

•Ma entrambi i generi sono

soggetti al bias di genere

La medicina di genere è volta ad indagare le differenze in

generale senza focalizzarsi in maniera esclusiva su un solo genere

I vantaggi della Medicina di Genere

Un approccio di genere alla medicina consente di:

• ridurre il livello di errore nella pratica medica;

• promuovere l‟appropriatezza terapeutica;

• migliorare e personalizzare le terapie;

• generare risparmi per il Servizio Sanitario

Il Progetto di Ricerca Strategico

“Salute della Donna”(e un esempio “speciale” di diseguaglianza di genere)

Progetto Strategico finanziato dal Ministero della Salute

coordinato da Stefano Vella, Dipartimento del Farmaco,

Istituto Superiore di Sanità (2009 - 2011)

●

Di cosa si è occupato…..

Patogenesi e terapia di patologie con differenze di genere

Appropriatezza delle cure

Malattie iatrogene

(malattie provocate da effetti collaterali dei

farmaci)

Aspetti socio-economici

Prevenzione

Linee Guida

Regioni coinvolte

La filosofia del progetto……

• Studiare la salute della donna vuol dire proteggere

la salute di tutta la popolazione

• Il Progetto risponde alla necessità di una salute

“disegnata sulle persone”

• Siamo tutti uguali (per quanto riguarda i diritti) e

tutti diversi (per quanto riguarda i bisogni)

bioindicatori “genere associati”

che “in tempo reale” possano essere predittivi

sia della progressione di patologie che della

risposta ad un trattamento farmacologico

Per questo motivo è indispensabile

identificare….

Donna, Uomo e sicurezza

• Valutare rischi diversi ed un parametro unico, o, alternativamente,

• Valutare per uno stesso rischio parametri diversi??

• Sviluppare una sicurezza di genere (diversita’di rischio uomo/donna al di la’ della “sindrome del bikini”)

Giammarioli AM, Siracusano A, Sorrentino E, Bettoni M, Malorni W. Integrating gender medicine into the workplace health and safety policy in the

scientific research institutions: a mandatory task. Ann Ist Super Sanita. 2012;48(3):311-8.

• Sistema sesso-genere

• Identificazione dei pericoli: differenze

sociali culturali

• Valutazione dell’esposizione: differenze

biologiche e morfologiche

Approccio semi-qualitativo, approccio

quantitativo

Servizio Prevenzione e Protezione ISS

LA RILEVANZA DELL‟OTTICA DI GENERE -1