Targe&ng  the  mTOR  pathway  in  AML  

Sergio  Amadori  Tor  Vergata  University  Hospital  

Rome  

SIES  10/2012  

DICHIARAZIONE  

Relatore:  Sergio  Amadori      

Come  da  nuova  regolamentazione  della  Commissione  Nazionale  per  la  Formazione  Con>nua  del    Ministero  della  Salute,  è  richiesta  la  trasparenza  delle  fon>  di  finanziamento  e  dei  rappor>  con  soggeF  portatori  di  interessi  commerciali  in  campo  sanitario.    

•     Posizione  di  dipendente  in  aziende  con  interessi  commerciali  in  campo  sanitario  (NIENTE  DA  DICHIARARE)  •     Consulenza  ad  aziende  con  interessi  commerciali  in  campo  sanitario  (NIENTE  DA  DICHIARARE)  

•     Fondi  per  la  ricerca  da  aziende  con  interessi  commerciali  in  campo  sanitario  (NIENTE  DA  DICHIARARE)  •     Partecipazione  ad  Advisory  Board  (Novar&s)  

•     Titolarietà  di  breveF  in  compartecipazione  ad  aziende  con  interessi  commerciali  in  campo  sanitario  (NIENTE  DA  DICHIARARE)  •     Partecipazioni  azionarie  in  aziende  con  interessi  commerciali  in  campo  sanitario  (NIENTE  DA  DICHIARARE)  

•     Altro  

Biologic  heterogeneity  • Host  • Disease  

The  Achilles  Heels  of  AML  

cells    

?  

Inability  to  prevent  or  overcome  

drug  resistance  

Obstacles  to  curing  AML  

The  PI3K/Akt/mTOR  network  

Central  integrator  of  mul&ple  incoming  signals  (GF,  nutrients,  

energy/oxygen  state)  

Controls  cell  growth,  prolifera&on  and  survival  

Dysfunc&onal  in  cancer  by  mul&ple  mechanisms  

Target  for  drug  development  

mTOR:  central  controller  of  prolifera&on  

Serine-‐threonine  kinase  

Modulates  mRNA  transla&on  regula&ng  cell  growth  and  

prolifera&on  

Downstream  of  PI3K/Akt  oUen  deregulated  in  cancer  

mTOR  deregula&on  causes  loss  of  growth  control  in  cancer  

mTOR:  two  complexes  

Rapamycin  sensi&ve  

Rapamycin  insensi&ve  

Signaling  abnormally  ac&vated  

in  AML  • PI3K  >50%  • mTORC1  >90%  

Inhibi&ng  mTOR  enhances  response  to  

cytotoxics  and  impairs  LSC  survival  

Target                            for  therapy  

Role  in  AML  

mTORC1  inhibitors  

Rapamycin  •  Poor  solubility  and  stability  

Rapalogs  •  Improved  PK,  less  immunosupp    

Clinical  development  in  AML  

Rapamycin  and  Rapalogs  

•  Recher  et  al  (Blood  2005)  •  9  pts  (R/R  AML  8,  sAML  1)  •  Rapamycin  6  mg  d1,  2  mg  d2-‐28  

–  >50%  blast  reduc&on  (BM  or  PB):  4  pts;  1  pt  SD  •  Biologic  ac>vity  

–  PD:  target  inhibi>on  (p-‐S6)  in  responders    –  Ex  vivo:  impaired  clonogenic  proper>es  of  fresh  AML  blasts  (no  effect  

on  normal  progenitors)  

•  PK:  highly  variable  bioavailability  

mTOR  inhibi&on  in  AML  

Analogs  with  be_er  PK  profile  needed  

•  Perl  et  al  (Clin  Cancer  Res  2009)  •  Phase  1:  Sirolimus  +  MEC  •  29  pts  (R/R  AML  26,  sAML  3)  •  Sirolimus  (5  dose  levels):  3-‐15  mg  d1,  1-‐5  mg  d2-‐7  •  DLT:  prolonged  aplasia  •  MTD:  12  mg  followed  by  4  mg/d  on  days  2-‐7  •  6/27  (22%)  pts  responded  (4  CR,  2  PR)  

mTOR  inhibi&on  in  AML  

•  Kasner  et  al  (ASH  2011)  •  Sirolimus  (12  mg  d1,  4  mg  d2-‐9)  +  MEC  •  27  pts  (R/R  or  untreated  poor-‐risk  AML)  •  PD  monitoring  of  p-‐S6  (blood  or  marrow  blasts)  

–  Paired  day  1  and  4  samples  (flow  cytometry)  

mTOR  inhibi&on  in  AML  

ORR by baseline

p-S6+ blasts

present ORR 53%

>50% reduction ORR 67%

•  Wei  et  al  (ASH  2010)  •  24  pts  (untreated  AML,  unfit;  median  age  74y)  •  LDAC  20x2  d1-‐10  +  Everolimus  2,5/5/10  mg  d1-‐28  

–  MTD  5  mg  (DLT:  mucosi>s  and  sepsis  at  10  mg)  •  ORR  34%  (CR  13%,  CRi  4%,  PR  17%)    

–  30-‐d  and  60-‐d  mortality:  8%  and  25%    –  Median  OS  180  days  (1-‐y  29%,  2-‐y  18%)  

mTOR  inhibi&on  in  AML  

Median  OS   LDAC+Ev      175  d  LDAC              44  d  

GIMEMA  study  

• CLO+Temsirolimus  

• Salvage  therapy  

• Elderly  AML  

AML-‐1107  (phase  II)  

Amadori  et  al,  BJH  2012  

Pre-‐clinical  synergism  between  

rapalogs  and  cytotoxics    

Modest  single  agent  ac&vity  in  

AML  

Temsirolimus                IV  deriva&ve  of  rapamycin  that  targets  mTORC1  

Clofarabine              2nd-‐genera&on  nucleoside  analog  with  

ac&vity  in  AML  

Ra&onale  

Treatment  plan  

Schedule  •  Induc&on  (1/2  courses)  

–  Clo  20  mg/m2  iv  days  1-‐5  –  Tor  25  mg  iv  day  1,  8,  15  

•  Maintenance  –  Tor  25  mg  iv  day  1,  8    (mo  x  12)  

CloTor  (course#1)  

CR/CRi  

Tor  maint  (monthly  x12)  

PR  

CloTor  (course  #2)  

CR/CRi  

Tor  maint  (monthly  x12)  

<  CR/CRi  

Off  study  

Failure  

Off  study  

Primary  EP:  ORR  (CR+CRi)    

Enrollment:  54  pts  (2  stages)  

Demographics  (N=53)  •  M/F          31/22  •  Median  age  yrs  (range)    69  (60-‐78)  •  WHO  PS  0-‐1/2      45/8  •  Status  of  disease  

–  PIF        18  –  1st  relapse      35  

•  CR1<  6  mos      12        •  CR1  ≥6  mos      23  

•  Cytogene>cs  (MRC)  –  Favorable        4  –  Intermediate      38  –  Adverse        6  –  N/A        5  

Induc&on  outcome  (N=53)  

No.  (%)  

CR   4  (8)  

CRi   7  (13)  

PR   1  (2)  

No  response   34  (64)  

Early  death  (

•  Analysis  of  p-‐S6  (by  flow)  •  Paired  d0  and  d2-‐3  or  d9-‐10  BM  samples  available  from  25/53  (47%)  pts    •  12/25  (48%)  pts  achieved  >50%  target  inhibi>on  

In  vivo  mTORC1  inhibi&on  

Median  p-‐S6  39%  (19-‐47)  

Median  p-‐S6  101%  (59-‐161)  

mTORC1  inhib  predic&ve  of  response  

p-‐S6  inhib  (>50%)  

p-‐S6  inhib                  (

Conclusion  

• 21%  CR+CRi  rate  • Median  OS  4.0  mos  (9.1  resp)  

Encouraging  clinical  ac&vity    

• Grade  ≥  3:  cytopenia,  infec>on,  neutropenic  fever  Manageable  toxicity  

• Predic>ve  of  response    

In  vivo  mTORC1  inhibi&on  

• More  efficient  inhibi>on  of  mTOR  signaling  needed                                        

Effec&ve  mTOR  inhibi&on  in                    50%  of  pts  

mTORC1,  but  not  mTORC2,  inhibited  by  

rapalogs  

Enzyma>c  inhibitors  may  overcome  

Compensatory/feedback  mechanisms  oppose  inhibi&on  of  mTOR  signaling  

Combina>on  with  other  pathway  

inhibitors                              (IGFR,  MEK/Erk)  

Reasons  for  limited  efficacy  of  Rapalogs  

Op&mizing  mTOR  inhibi&on  

Novel  PI3K  pathway  inhibitors  

Potent,  specific,  oral  PI3K  and  mTORC1/2  inhibitor  

Broad  an&prolifera&ve  effect  across  different  tumors  

Pro-‐apopto&c  effect  in  PI3K-‐pathway  ac&vated  tumor  models  

Pre-‐clinical  evidence  of  strong  ac&vity  against  AML  cells*  

Phase  I/II  trials  in  oncology  

BEZ235  (Novar&s)  

*Chapuis  et  al,  Clin  Cancer  Res  2010  

Oral  pan-‐class  I  PI3K  inhibitor                      (α,β,γ,δ  isoforms)  

Broad  an&prolif  and  pro-‐apopto&c  effects  across  different  in  vitro/vivo  tumors  

An&angiogenic  ac&vity  in  vivo  

Phase  I/II  trials  in  oncology                                                (as  single-‐agent  and  in  combo)  

BKM120  (Novar&s)  

Maira  et  al,  Mol  Cancer  Ther  2012  

BKM120   Day  1  to  14  (induct)  Day  1  to  10  (consolid)  

Dose  escala&on  (course  1)    

Steps:  50,  75,  100  mg/day  

3+3  scheme  

Sample  size:  18  pts  (max)  

Ind   Cons  

Age:  61-‐75  Primary  EP:  DLT  rate  (end-‐of-‐cycle  1)  

MICE  +  BKM120  

CR/CRi  ICE  (x2)  +  BKM120  

BKM120:  GIMEMA  phase  I  

IGFR-‐1  +  mTORC1   PI3K  +  MEK/Erk  

Targe&ng  compensatory  pathways  

PI3K/AKT/mTOR  pathway  commonly  dysregulated  in  AML:  a_rac&ve  therapeu&c  target  

Inhibi>on  of  mTORC1  with  Rapalogs  has  limited  clinical  value  in  AML:  combo  >  monotherapy  

Inhibitors  of  mTORC1/2  and  other  targets  in  the  pathway:  greater  an&leukemic  efficacy?  

Targe>ng  mTOR  and  other  compensatory  pathways:            a  poten&ally  powerful  strategy  for  AML?  

Key  Takeaways