RIUNIONE  NAZIONALE  FIL  FONDAZIONE  ITALIANA  LINFOMI  

   R-­‐BAC500  

   

Carlo  Visco  Ospedale  San  Bortolo,  Vicenza  

Rimini  3  O5obre  2014  

DISCLOSURES

Relatore: Carlo Visco

•  Fondi per la ricerca: MUNDIPHARMA PHARMACEUTICALS

•  Partecipazione ad Advisory Board: CELGENE, MUNDIPHARMA

INTERNATIONAL, LUNDBECK CANADA

Treatment  scheme  (R-­‐BAC)  

1   2   3   4  Rituximab  375  mg/m2  BendamusBne  70  mg/m2  Ara-­‐C  800  mg/m2                              

                                       

G-­‐CSF  5  µg/kg                                

Upfront Relapsed/Refractory

-­‐Elderly  MCL-­‐  ProvocaBve  comparison  

Time (months) 0 ,2 ,4 ,6 ,8 1

Time (months) R-Lena, Ibrutinib, R-FCM 12-14 months

R-Benda 16-20 months

PFS

R-BAC R-BAC 37 months

R-Benda 35 months

R-CHOP 16-24 months

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 0 ,2 ,4 ,6 ,8 1

R-­‐BAC500  FIL    

•  Ara-­‐C  dose  reducBon  to  500  mg/m2  •  IntroducBon  of  MRD  and  CGA  assessment      •  Two  stage,  phase  2  study  (Bryant  and  Day  two-­‐stage  design)  •  Previously  untreated  >65  years  or  60-­‐65  unfit  •  Primary  objecBves:  CR  rate  (Cheson  criteria  2007)  and  safety  

Enrollment  curve  

0

10

20

30

40

50

60

70

80

40969

41030

41091

41153

41214

41275

41334

41395

41456

41518

41579

41640

Pazi

enti

Mesi

Attivazione Centri

Arruolamento Pazienti

Arruolamento ideale se tutti centri sono attivi a partire dal momento 0

Arruolamento ideale se è dato il numero di centri attivi

Enrollment  suspended  for  6  months    [«interim  analysis»]  to  finalize  treatment  of  19  

paMents  

1st  pt  2  May  2012    

57th  pt  25  Feb  2014    

Protocol  Flow  Chart  Baseline  PET+MRD  

Intermediate  MRD  (before  cycle  3)  

Final  PET+MRD  (End  of  treatment)  

Study  Flow  

57 patients enrolled 303 delivered cycles

57 patients had at least 2 cycles

53 patients had at least 4 cycles

36 patients had 6 cycles

4  paMents  diconBnued    due  to  toxicity/AE  

11  paMents  diconBnued    due  to  toxicity/AE;  1  PD;  5  doctor/paMent  decision;  

1)  Novara      5  2)  Vicenza    4  3)  Palermo«Cervello»  4  4)  Torino  Em2    3  5)  Aviano    3  6)  Rimini    3  7)  Ravenna    3  8)  Firenze    3  9)  Torino  Em1  2  10) Varese      2  11) Roma  «Sapienza»  2  12) Siena      2  13) Padova      2  14) Pavia      2  15) Genova  «San  M»  2  16) Alessandria  2  Monza,  Terni,  Bolzano,  Brescia,  Cagliari,  Mirano,  Milano  N,  Milano  OM,  Piacenza,  Reggio  C,    Reggio  E,  Udine,    Verona        1  

Overall  (57)   %  Age,  years        median        range  

 71  

61-­‐79  

Gender        male        female  

 43  14  

 75  25  

Performance  Status        0-­‐1        >1  

 51  6  

 89  11  

Histology        Classic  MCL        Blastoid  variant  

 52  5  

 91  9  

AAS        I-­‐II        III-­‐IV  

 5  52  

 9  91  

MIPI  risk  category        low  risk        intermediate  risk        high  risk  

 9  29  19  

 16  51  33  

BM  involvement   36   63  

Elevated  LDH   20   35  

PaBents  Demographics  and  Disease  CharacterisBcs  at  Baseline    

Hematological  Toxicity    Delivered  cycles:  303  

Overall  

Grade 0 1 2 3 4  

Leukopenia -­‐   30%   26%   17%   27%  

Neutropenia -­‐   15%   36%   14%   35%  

Febrile  neutropenia 94%   5%   1%  

Thrombocytopenia -­‐   14%   34%   16%   36%  

Anemia 21%   24%   43%   12%   <1%  

Platelet transfusion 89  of  303  (29%)  Platelet transfusion per patient: 28 of 57 (49%). Febrile neutropenia: median duration 3.4 days (1-10) Data  refer  to  cycles  with  at  least  1  day  of  event.  PaBents  were  monitored  every  other  day  between  day  +8  and  +12,  or  unBl  resoluBon  of  cytopenia  aier  the  end  of  cycles.  

17%    

 28%  

4%    

12%    

64%    

R-­‐BAC  JCO  2013  

Grade  4  

62%  

All  grades Grade  3    Grade  4

Event N  paBents % N  paBents % N  paBents %

Nausea/vomiBng 12 21 0 0 0 0 StomaBBs 3 5 0 0 0 0 ConsBpaBon/Dhyarrea   6   10   0   0   0   0  

Infusion  related/TLS 12 21 1 2 0 0

FaBgue 14 25 1 2 NA NA Documented  infecBons 5 9 5* 9 2** 4 g-­‐GT/GOT-­‐GPT  elevaBon 7 12 1 2 0 0 Alopecia 3 5 0 0 0 0 Rash/desquamaBon 5 9 0 0 0 0 Cardiac 3 5 2^ 3 1*** 2

Non-­‐hematological  Toxicity    occurring  in  more  than  1  paTent    

*HZV  reacBvaBon,  infecBon  of  the  surgical  wound,  CMV  reacBvaBon  (2),  fungal  infecBon;  **Pseudomonas  Aeruginosa  and  Gram+  sepsis;  ***Myocardial  infarcBon  with  cerebral  ischemia;  ^Atrial  fibrillaBon,  chest  pain.  

Disease  response  

A]er  2  cycles  

%    

End  of  treatment*  

%  

N=57   N=54  

ORR  CR  PR  SD  PD  

57  21  36  -­‐  -­‐  

100  37  63  -­‐  -­‐  

52  50  2**  -­‐  2  

96  92  4  -­‐  4  

92%  PET-­‐negaBve  CR  * 36 (63%) patients after 6 cycles; 6 (10%) after 5; 11 (19%) after 4; 4 (7%) after <4. ** Had 2 and 3 cycles respectively (withdrawn for toxicity)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

57 52 22 14 1 At risk:

0 6 12 18 24Months from Enrollment

Median follow-up 11 months (3-24)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

57 53 23 15 1 At risk:

0 6 12 18 24Months from Enrollment

PFS OS

Survival  curves  

Conclusioni-­‐Riflessioni  

•  R-BAC500 si associa ad un alto tasso di risposte complete (92%), simile a R-BAC800

•  Quasi tutti i pazienti sono in grado di ricevere almeno 4 cicli

•  La tossicità ematologica rimane importante •  Nonostante l’alto tasso di neutropenie transitorie gli

episodi infettivi sono comparabili a r-benda o r-chop •  La tossicità non ematologica di grado 3-4 si conferma

più che accettabile •  Il follow-up è ancora breve per considerazioni sul PFS