Rilevanza clinica della cardiopatia ischemicaRilevanza clinica della cardiopatia ischemica

• In Italia,– Malattie Cardiovascolari come più importante causa di

morte: 44.7% morti totali– Infarto miocardico acuto causa del 7.4% morti totali e

del 26% delle morti nella fascia d'età dai 25 ai 64 anni– 160.000 nuovi eventi coronarici acuti/anno

• Negli USA– circa 1.5 milioni di pazienti all’anno con infarto acuto

• Nonostante la mortalità sia calata del 30% negli ultimi 10 anni, è ancora causa di morte in circa 1/3 dei pazienti

– Circa il 50% delle morti, nella prima ora, per tachiaritmia, generalmente, fibrillazione ventricolare

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Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni ClinicheCardiopatia Ischemica: Manifestazioni Cliniche

• Angina Pectoris– Ischemia miocardica transitoria e reversibile

• Infarto Miocardico– Ischemia miocardica persistente fino alla necrosi

(morte) di tessuto miocardico

• Morte Improvvisa– Aritmie ipercinetiche ventricolari fatali (F.V.)

• Ischemia Miocardica Silente– Ischemia in assenza di sintomi

• Cardiomiopatia ischemica

Classificazione dell'angina pectorisClassificazione dell'angina pectoris

• Angina Stabile– Da sforzo, indotta con carichi lavorativi costanti,

senza modificazioni significative della sintomatologia negli ultimi mesi

Angina Instabile– Di recente insorgenza (< 1 mese)– Ingravescente: Riduzione soglia ischemica,

aggravamento (intensità/ durata) episodi anginosi– A riposo

Angina instabileAngina instabile• Definizione:

– Storia di angina pectoris• A riposo• Di recente insorgenza• Peggioramento di una preesistente angina• Recidiva a breve distanza di un infarto acuto

– Esclusione (ECG, enzimi) di un infarto acuto

• Significato prognostico– Rischio intermedio tra quello dell’angina stabile e

l’infarto miocardico acuto– Incidenza di infarto acuto del 2% - 15%

• Sindromi ischemiche acute– Angina instabile infarto non Q infarto Q

Patogenesi dellPatogenesi dell’’Angina InstabileAngina Instabile

• Rispetto all’angina stabile, gli episodi ischemici sono piùfrequentemente causati da apporto O2

• Meccanismi– Recente progressione della severità ed estensione

della coronaropatia generalmente per rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica

– Aggregazione piastrinica– Trombosi

• Trombo bianco (piastrinico) nell’angina instabile• Trombo rosso (fibrina e g. rossi) nell’IMA

– Costrizione vasi coronarici

Angina StabileAngina Stabile

''ConnettivizzazioneConnettivizzazione' ' stenosistenosi

Morte ImprovvisaMorte ImprovvisaCardiomiopatiaCardiomiopatia

IschemicaIschemicaInfarto Infarto MiocardicoMiocardico

Angina InstabileAngina Instabile

Ulcerazione, rottura placcaUlcerazione, rottura placcaTrombosi parietaleTrombosi parietale

TrombosiTrombosiOcclusivaOcclusiva

Progressione sintomiProgressione sintomi

Emboli/ AggregatiEmboli/ AggregatiPiastriniciPiastrinici

Terapia della Cardiopatia IschemicaTerapia della Cardiopatia Ischemica

• Prevenzione degli eventi ischemici acuti– Controllo dei fattori di rischio coronarico

• Abolizione del fumo• Terapia ipocolesterolemizzante (statine)• Terapia antipertensiva• Terapia antidiabetica

– Antiaggreganti piastrinici– ACE inibitori– Beta-bloccanti

• Trattamento e profilassi degli episodi ischemici– Nitrati– Beta-bloccanti– Carlcioantagonisti

ScandinavianScandinavian SimvastatinSimvastatin SurvivalSurvival (4S) (4S) StudyStudy

• Pazienti– 4444 con IM o angina– Colesterolemia: 212 - 309

mg%– Trigliceridemia < 200 mg%

• Randomizzazione– Placebo o simvastatina,20

mg/d

• Follow up– 5.4 anni

• Risultati con simvastatina– colesterolemia totale e

LDL– mortalità totale e CV,– reinfarto e necessità di

rivascolarizzazione

-25-35

8

-40

-20

0

20

Tot Chol LDL-C HDL-C

% c

hang

e

-30 -39 -34-60-40-20

0

Totalmortality

Reinfarct. Need ofrevasc.

% c

hang

e

(Lancet 1994;344:1383)

Effect of Effect of PravastatinPravastatin on Coronary Events after Myocardial on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol (CARE Study)Infarction in Patients with Average Cholesterol (CARE Study)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 5

Inci

denc

e(%

)

Years

Placebo

Pravastatin

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5

Placebo

Pravastatin

(Sacks et al., NEJM 1996;335:1001)

• 4159 pazienti infartuati• Colesterolema < 240 mg% (media, 209+17 mg%)

Years

Raccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995:– Pazienti infartuati con LDL-C > 130 mg% dopo un mese di dieta

Inizio terapia ipocolesterolemizzante fino a LDL-C < 100 mg%

Death or reinfarction CABG or PTCA

RR= -24%p=0.003

RR= -27%p< 0.001

PreventionPrevention of of CardiovascularCardiovascular EventsEvents and and DeathDeath withwithPravastatininPravastatinin PatientsPatients withwith CAD and a CAD and a BroadBroad RangeRange of of InitialInitial CholesterolCholesterol LevelsLevels

• 9014 pazienti con CAD– storia di IMA o angina instabile– Colesterolemia, 155-271 mg%

• Randomizzazione– pravastatina (40 mg/d) /

placebo• Risultati con pravastatina vs placebo

– 22% mortalità totale, p<.001– 29% infarto acuto, p<.001– 24% morte cardiaca o reIMA– 19% ictus, p=0.048– 20% BPAC o PTCA, p<.001– Effetti simili in tutti i

sottogruppi, inclusi pz con colesterolemia < 213 mg% e LDL-C < 135 mg%

0

5

10

0 1 2 3 4 5 6 7Years after randomization

Cum

ulat

ive

risk

(%)

Pravastatin

Risk reduction, 24%p<0.001

Placebo

(LIPID Study Group, NEJM 1998;339:1349)

Mortality from coronary artery disease

“La terapia ipolipemizzante è virtualmente indicata in tutti pazienti con CAD”

The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)• 9297 high-risk patients (> 55 years)

– History of coronary artery disease, stroke, peripheral vasculardisease or diabetes plus at least one CV risk factor

• Patients excluded if they had CHF, LVEF <0.40, were taking an ACE-I or vit. E, had uncontrolled HBP, overt nephropathy, AMI or stroke within 4 ws

(HOPE Investigators,NEJM 2000; 342:145)

Frequenza cardiaca

Contrattilità

Tensione parietale

Pressionesistolica

Volume VSinx

Richiestedi ossigeno

Apportodi ossigeno

Flussocoronarico

Circolicollaterali Spasmo

Duratadiastole

Δ P Ao-PTDVS

Autoregolaz.locale

FC

P Aodiast.

PtdVs

Ischemia

Acidosi lattica Δ STContrattilità Dolore

Meccanismo d'AzioneMeccanismo d'Azione dei dei NitratiNitrati nel nel Trattamento e Trattamento e Profilassi degli Episodi Ischemici CardiaciProfilassi degli Episodi Ischemici Cardiaci

• Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente

• > effetto dilatatore su vasi venosi– Riduzione ritorno venoso:

• ↓ volume VSinx/ ↓ PTDVS: ↓ MVO2

• Vasodilatazione arteriosa: ↓ postcarico: ↓ MVO2

• Vasodilatazione coronarica– Rilascio muscolatura liscia a livello di stenosi eccentriche– ↓ vasocostrizione causata da disfunzione endoteliale– dilatazione circoli collaterali

• ↑ Apporto di O2 ad aree ischemiche• ↑ Flusso subendocardico/ subepicardico

– Dilatazione circoli collaterali/ < PTDVS

Frequenza cardiaca

Contrattilità

Tensione parietale

Pressionesistolica

Volume VSinx

Richiestedi ossigeno

Apportodi ossigeno

Flussocoronarico

Circolicollaterali Spasmo

Duratadiastole

Δ P Ao-PTDVS

Autoregolaz.locale

FC

P Aodiast.

PtdVs

Ischemia

Acidosi lattica Δ STContrattilità Dolore

Meccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo dMeccanismo d’’Azione dei NitratiAzione dei Nitrati

• Profarmaci– Sostanza attiva: ossido nitrico (NO)– Attivazione guanilato ciclasi– Conversione GTP GMPciclico

• Tuttora controverso il meccanismo di liberazione di ossido nitrico dai nitrati

– Ruolo dei gruppi sulfidrilici ridotti• Substrati essenziali ?• Cofattori ?

Meccanismo dMeccanismo d’’azione dei Nitratiazione dei Nitrati

IsosorbideDinitrato

Isosorbidemononitrato

MononitratoR-ONO2

MononitratoR-ONO2Nitroglicerina

-ONO2-ONO2-ONO2

-ONO2

NO2

-SH

Cisteina

Nitrosotioli

NONO GTP

GMPc

Ca++

VasodilatazioneVasodilatazione

Guanilatociclasi

Kinasi

Dilatatorifisiologici(EDRF..)

Dilatatorifisiologici(EDRF..)

-SH

Membrana Citoplasma

Effetti dellEffetti dell’’Ossido NitricoOssido Nitrico

• Vasodilatazione

• Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce

Effetti sul Flusso Ematico allEffetti sul Flusso Ematico all’’avambraccio dellavambraccio dell’’Inibizione Inibizione della Formazione di NO con della Formazione di NO con LL--NN--monometilargininamonometilarginina (L(L--

NMMA)NMMA)

Minutes after cannulation

0

1

2

3

4

5

6

-10 10 30 50 70

Fore

arm

bloo

dflo

w(m

l/dl/m

in)

ControlL-NMMA

(Vallance, Coller, Moncada,Lancet 1989; 2:997)

Effetti Inibitori sulla Proliferazione di Cellule Muscolari Effetti Inibitori sulla Proliferazione di Cellule Muscolari Lisce Vascolari di Vasodilatatori Attivi Attraverso la Lisce Vascolari di Vasodilatatori Attivi Attraverso la

Formazione di NOFormazione di NO

0

20

40

60

80

100

120

-6 -5 -4 -3 -2

Concentration (-log M)

3H-T

hym

idin

e in

coro

pora

tion

(% o

f con

trol)

S-nitroso-N-acetilpenicillamina

ISDNcGMP

(Dubey et al. JPET 1994;269:402)

Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Disfunzione Vsinx PostinfartualeDisfunzione Vsinx Postinfartuale

Nitrati / NO endoteliale

Pre- e Postcarico

Stress miocardico

MVO2 Ipertrofia VSinx

Vasodilatazione

Rimodellamento VSinx

Degenerazione miocardica

Effetti della Somministrazione e.v. di Effetti della Somministrazione e.v. di Nitroglicerina sul Rimodellamento Vsinx Nitroglicerina sul Rimodellamento Vsinx

PostinfartualePostinfartuale

0

10

20

30

40

Bs6 Hs

24 Hs48 Hs

10 Days

Controli.v. NTG

0

20

40

60

Bs6 Hs

24 Hs48 Hs

10 Days

Controli.v. NTG

* ** *

** *

*

LV Asynergy LV Ejection Fraction

(Judgutt et al., Circulation 1988;78:906)

Effetti sulla MortalitEffetti sulla Mortalitàà a Breve Termine della a Breve Termine della Somministrazione Precoce di Nitrati nellSomministrazione Precoce di Nitrati nell’’Infarto Infarto

Miocardico AcutoMiocardico AcutoNitrates Control

11 small iv trials 190/1505(12.6%)

232/1500(15.5%)

9 small oral trials 76/998(7.6%)

91/960(9.5%)

GISSI-3N vs control

N+CEI vs CEI

332/4731(7.0%)

285/4722(6.0%)

341/4729(7.2%)

312/4713(6.6%)

ISIS-4N vs control

N+CEI vs CEI

1085/14519(7.5%)

1044/14499(7.2%)

1146/14503(7.9%)

1044/14529(7.2%)

ALL TRIALS 3012/40974(7.35%)

3166/40934(7.73%)

0,75 1 1,250,50

5.5% 5.5% RiskRiskreductionreduction;;

2p=0.032p=0.03

Meccanismo dMeccanismo d’’azione dei Nitratiazione dei Nitrati

IsosorbideDinitrato

Isosorbidemononitrato

MononitratoR-ONO2

MononitratoR-ONO2Nitroglicerina

-ONO2-ONO2-ONO2

-ONO2

NO2

-SH

Cisteina

Nitrosotioli

NONO GTP

GMPc

Ca++

VasodilatazioneVasodilatazione

Guanilatociclasi

Kinasi

Dilatatorifisiologici(EDRF..)

Dilatatorifisiologici(EDRF..)

-SH

Membrana Citoplasma

Preparazioni di nitratiPreparazioni di nitratiVia di somministrazione Dose Inizio azioneDurata d’azione

SublingualeNitroglicerinaIsosorbide dinitrato

0.3-0.6 mg5 mg

2-5 min5-15 min

10-30 min1-2 ore

Spray di nitroglicerina 0.4 mg 2-5 min 10-30 min

OraleIsosorbide dinitratoIsosorbide 5-mononitratoIsosorbide 5-mononitrato(SR)

20-40 mg20-40 mg50-80 mg

30 min30 min30 min

2-6 ore2-6 ore6-12 ore

Transdermica (cerotto)NitroglicerinaIsosorbide dinitrato

5-40 mg 30 min 4-(24) ore

Effetti indesiderati dei nitratiEffetti indesiderati dei nitrati

• Cefalea

• Arrossamento (flushing)

• Ipotensione– Talvolata con reazione vasovagale– Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente

pericolosa in associazione con il sildenafil(controindicazione assoluta!)

• Ipossiemia (dopo dosi elevate)– Mancata vasocostrizione in aree con ipossia alveolare

• Metaemoglobinemia (molto rara)

Tolleranza ai nitratiTolleranza ai nitratiTolleranza ai nitrati

• Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata

• Non dovuta a fattori farmacocinetici– Persistenza di simili concentrazioni plasmatiche dopo

terapia cronica

• Presente a livello vascolare ma non con altri effetti– Espansione del volume plasmatico– Tolleranza allo sforzo

• Peggioramento dopo sospensione (“zero hour effect”)

Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati

Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai NitratiNitrati

• Biotrasformazione dei nitrati– Deplezione gruppi sulfidrilici

• Attivazione neuroumorale– Risposte sistemiche (sistemi simpatico e RAA)– Risposte locali (endotelina)

• Espansione volume vascolare

• Produzione di radicali liberi

• Altri– Ridotta captazione cellulare dei nitrati– Ridotta sensibilità alla guanilato ciclasi– Aumento dell’attività fosfodiesterasica

Ripristino della Risposta Ripristino della Risposta VenodilatatriceVenodilatatrice alla alla Nitroglicerina in Cerotto dopo Associazione di Nitroglicerina in Cerotto dopo Associazione di

MetioninaMetionina

0

10

20

30

40

50

NTG somm.acuta

NTGsomm.cronica

NTG cronica +Metionina

Varia

zione

Volu

me V

enos

o dop

o NTG

(%)

(Levy, Katz, Wasserman JACC 1991;17:474)

*

Prevenzione dello sviluppo di Tolleranza ai Nitrati Prevenzione dello sviluppo di Tolleranza ai Nitrati mediante mediante PretrattamentoPretrattamento con con NN--AcetilcisteinaAcetilcisteina

-50

0

50

100

150

1,5 8 20 24 30Ore d'Infusione di IDN

Var

iazi

one

Tem

po d

i Sot

t. S

T (s

ecs)

Placebo N-Acetilcisteina

(Boesgard et al., Circulation 1992;85:143)

** *****

* * * *

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Sulfidrilici

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ruolo Incerto della Ruolo Incerto della DeplezioneDeplezione dei Gruppi dei Gruppi SulfidriliciSulfidrilici

• Tolleranza dovuta a deplezione di gruppi -SH ridotti, necessari per la conversione dei nitrati a NO

– In vitro, la somministrazione di gruppi -SH non previene lo sviluppo di tolleranza (JCP 1987;9:445)

– In vivo, la tolleranza non è associata a deplezione di gruppi -SH (Circ Res 1994;74:115)

– La somministrazione di gruppi -SH non solo può ripristinare la risposta ai nitrati in caso di tolleranza, ma può anche potenziarne l’effetto in sua assenza(Circulation 1983, 1986; JPET 1988)

Possibile meccanismo indipendente dalla tolleranza

Potenziamento degli Effetti Coronarodilatatori dei Nitrati con N-Acetilcisteina (NAC), in assenza di

Sviluppo di Tolleranza

Potenziamento degli Effetti Potenziamento degli Effetti CoronarodilatatoriCoronarodilatatori dei dei Nitrati con Nitrati con NN--AcetilcisteinaAcetilcisteina (NAC), in assenza di (NAC), in assenza di

Sviluppo di TolleranzaSviluppo di Tolleranza

0

30

60

90

120

Delta CSBF % Dilatation

ControlloNAC

Cha

nge

vers

usba

selin

e

CSBF = Coronarysinus blood flow (Winniford et al., Circulation 1986;73:138)

**

**

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ipotesi Neuroumorale

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ipotesi NeuroumoraleIpotesi Neuroumorale

• Attivazione riflessa di meccanismi vasocostrittori in grado di antagonizzare gli effetti dei nitrati

– Ruolo incerto dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico e renina angiotensina

• Mancato incremento / aumento solo transitorio dopo somministrazione di nitrati

– Effetti degli ACE inibitori sulla tolleranza generalmente non significativi

• Possibile intervento di fattori locali– Endotelina– Anioni superossido

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Espansione del Volume Plasmatico

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Espansione del Volume Espansione del Volume PlasmaticoPlasmatico

• Espansione del volume plasmatico durante somministrazioni prolungate di nitrati

• Possibili cause:– Ritenzione idrico-salina a livello renale– Equilibrio tra pressione idrostatica ed oncotica a

livello capillare

• Conseguenze:– Neutralizzazione degli effetti dei nitrati sul precarico

• Significato incerto:– La somministrazione di diuretici non previene lo

sviluppo di tolleranza

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Produzione di Radicali LIberi

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Produzione di Radicali Produzione di Radicali LIberiLIberi

• Sviluppo di tolleranza associato alla produzione di radicali superossido ed antagonizzato da antiossidanti

• Angiotensina II ed endotelina come possibili mediatori attraverso la formazione di radicali liberi

• Effetto inibente della N-acetilcisteina mediato dalla sua azione antiossidante anziché dai gruppi -SH

• Effetto inibente dell’idralazina mediato dal blocco di ossidasi legate alla membrana

Livelli di Anioni Superossido in Segmenti Livelli di Anioni Superossido in Segmenti AorticiAortici da da Ratti di Controllo e Trattati con NTGRatti di Controllo e Trattati con NTG

0

0,2

0,4

0,6

0,8

Endo No Endo DPI Endo No Endo DPI

Controlli Tolleranti alla NTG

Endo = EndotelioDPI = Iodonio difenilene (inibitore delle ossidasi)

Ani

oni S

uper

ossi

donm

olO

2-/m

g/m

in

(Munzel et al., JCI 1995;95:187)

**

***

Prevenzione della Tolleranza ai Nitrati con Prevenzione della Tolleranza ai Nitrati con ll’’associazione con Idralazina in ratti con Insufficienza associazione con Idralazina in ratti con Insufficienza

CardiacaCardiaca

0

5

10

15

20

25

0 2 4 6 8 10

PTD

VS

(mm

Hg)

NTGNTG+Idralazina

Ore di infusione di NTG (Bauer e Fung, Circulation 1991; 84:35)

* * * * * *

* * * * * * * **

Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di Nitrati

Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di Nitratidi Nitrati

• La somministrazione intermittente di nitrati, con mantenimento di un intervallo libero di almeno 6-12 ore, si è dimostrata come l’unico metodo in grado di prevenire lo sviluppo di tolleranza

• Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione dei nitrati:

– Episodi di angina a riposo / infarto acuto– Peggioramento della tolleranza allo sforzo (“zero-hour

effect”)

• Aumentata sensibilità agli agenti vasocostrittori dopo terapia con nitrati

Impiego dei Nitrati nella Profilassi degli Episodi Anginosi

Impiego dei Nitrati nella Profilassi degli Episodi Impiego dei Nitrati nella Profilassi degli Episodi AnginosiAnginosi

Farmaco Dose No. Somm./die Intervallo liberotra le somm.

NTG cerotti 0.2-0.8 mg/ora 1 12 ore

IDN 10-40 mg 3 14 ore

IDN-SR 50-80 mg 1 16-18 ore

IMN 10-20 mg 2 16 ore

IMN-SR 30-240 mg 1 16-18 ore

(Parker & Parker, NEJM 1998;338:520)

Relation Relation BetweenBetween IsosorbideIsosorbide DinitrateDinitrate AdministeredAdministered at at DifferentDifferent IntervalsIntervals and and ToleranceTolerance DevelopmentDevelopment toto itsits

Hemodynamic Hemodynamic EffectsEffects

ISDN every 6 hours

18

20

22

24

26

28P

WP

(mm

Hg)

ISDN ISDN

ISDN

ISDN ISDN

161820222426

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Time (hours)

ISDN

ISDN ISDN ISDN

ISDN every 8 hours

(Elkayam et al. Circulation 1991; 84:2040

PW

P (m

m H

g)

Beta Bloccanti Beta Bloccanti

• Meccanismo d'azione– Inibizione competitiva effetti delle catecolamine sui beta

recettori miocardici

– Ridotta risposta cardiaca a stim. adrenergica• < frequenza e contrattilità cardiache soprattutto

durante sforzo e stress: < MVO2

• Indicazioni– Angina stabile ed instabile (la maggior parte degli

episodi anginosi è dovuta ad incremento del consumo miocardico di ossigeno ed è scatenata da sforzo, stress...)

– Postinfarto (< eventi ischemici e mortalità)– Tachiaritmie sopraventricolari– Ipertensione arteriosa– Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)

Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I)Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I)

• Cardioselettività (es. metoprololo, atenololo, bisoprololo...)– Minori effetti collaterali extracardiaci (bronchi, vasi)

• Attività simpaticomimetica intrinseca (es. oxprenololo, acebutololo, pindololo)

– < bradicardia, < broncospasmo, vasodilatazione

• Liposolubilità (es.metoprololo) / Idrosolubilità (es. atenololo)

– Metabolismo epatico (effetto primo passggio)i liposolubili

– Eliminazione urinaria (gli idrosolubili)– Effetti sul sistema nervoso (?)

Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II)Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II)

• Azioni associate– Antiaritmica per rallentamento ripolarizzazione

(Sotalolo)– Vasodilatatrice periferica

• Alfa1 antagonista (labetalolo, carvedilolo)• Beta2 agonista (celiprololo)• Diretta (bucindololo)• Antiossidante (carvedilolo)

• Farmacocinetica– Lunga durata d'azione (nadololo)– Breve durata d'azione (esmololo)

Effetti Collaterali dei Beta BloccantiEffetti Collaterali dei Beta Bloccanti• Cardiaci

– Bradicardia– Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari– Effetto inotropo negativo

• Astenia• Broncospasmo• Vascolari

– Sindrome di Raunaud– Peggioramento arteriopatia periferica

• Sistema nervoso centrale– Depressione mentale– Incubi notturni– Impotenza– (Psicosi)

• Gastrointestinali (nausea, diarrea o stipsi)• Metabolici

– Ipoglicemia in diabetici (< glicogenolisi / assenza di sintomi da stimolazione simpatica)

• Rash cutanei• Sindrome da sospensione improvvisa

Beta Bloccanti nella Cardiopatia IschemicaBeta Bloccanti nella Cardiopatia Ischemica

• Indicazioni– Angina pectoris da sforzo (o stabile o secondaria)– Angina instabile

L'incremento del consumo miocardico di O2 èresponsabile delgli episodi anginosi

– ? Angina di Prinzmetal (a riposo, da spasmo) ?

• Controindicazioni– Bradicardia, blocchi AV , insufficienza cardiaca acuta– Bronchite asmatica (broncospasmo)– Arteriopatia periferica (ischemia, gangrena arti inf.)– Diabete in terapia insulinica

CalcioantagonistCalcioantagonistii

• Meccanismo d'Azione– Blocco ingresso del calcio all'interno della cellula

• Riduzione frequenza cardiaca e conduzione AV• Riduzione contrattilità miocardica• Vasodilatazione coronarica (rilascio spasmo)• Vasodilatazione periferica Calo PA

• Implicazioni fisiopatologiche– In numerosi episodi anginosi uno spasmo coronarico

contribuisce a determinare ischemia– L'effetto bradicardizzante, inotropo negativo e

vasodilatatore periferico riducono il MVO2

Effetti dei Principali Calcioantagonisti Effetti dei Principali Calcioantagonisti in Vivoin Vivo

Diidropiridinici Verapamil Diltiazem

Freq. Cardiaca (=)

Contrattilità (=)

Conduzione AV =

Vasodilatazione

Formulazioni di Formulazioni di NifedipinaNifedipina

• Capsule– Rapida insorgenza d’azione (< 1 ora)– Frequente attivazione simpatica riflessa– Possibili effetti indesiderati

• ‘Coat core’ (CC)– Rivestimento esterno con nifedipina a lento rilascio

(SR) + interno a rapido-rilascio• duplice picco di concentrazin plasmatiche, a 2.5-

5 ore ed a 6-12 ore

• ‘Gastrointestinal system’ (GITS)– Basato su pompa osmotica che rilascia un’infusione

costante per 24 ore– I livelli plasmatici raggiungono lentamente un plateau

in 6 ore e lo mantengono per > 24 ore

GastrointestinalGastrointestinal TherapeuticTherapeutic System (GITS) della System (GITS) della NifedipinaNifedipina con Pompa Osmotica con Pompa Osmotica ““pushpush--pullpull””: :

Rappresentazione SchematicaRappresentazione Schematica

Compartimentopolimerico

Membranasemimpermeabile

Parte contenentela nifedipina

Polimero osmoticoespanso per

assorbimento acqua

Orifizio dirilascio

H2O

Concentrazioni Concentrazioni PlasmatichePlasmatiche di di NifedipinaNifedipina in Volontari in Volontari sani dopo Singola Somministrazione di sani dopo Singola Somministrazione di NifedipinaNifedipina

GITS 60 mg o 2 Capsule di GITS 60 mg o 2 Capsule di NifedipinaNifedipina da 20 mgda 20 mg

0

50

100

150

200

250

0 6 12 18 24

Nif-GITS 60mgNif-Caps 20 mg

Con

cent

razi

oni

(ng/

ml)

(Chung et al., AJM 1987;83(6B):10)

FarmacocineticaFarmacocinetica delle Diverse Formulazioni di delle Diverse Formulazioni di NifedipinaNifedipina

Nifedipina Nifedipina CC Nifedipina GITS

Dose 10-20 mg x 2-4 30-60 mg x 1 30-60 mg x 1

Biodisponibilità 65-75% 50-75% 50-75%

Insorgenza effetto <5 min, s.l.<20min, orale

< 1ora 5-6 ore

Massimo effetto 1-2 ore > 3-5 ore > 6 ore

Eliminazione epatica epatica epatica

Frequenza Card. = ( ) =

Durata d’azione 6-8 ore 16-24 ore > 24 ore

Impiego della Impiego della NifedipinaNifedipina nei Pazienti con Cardiopatia nei Pazienti con Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Ischemica (Braunwald: HeartHeart DiseaseDisease, 1997; pag. , 1997; pag.

1310)1310)

• Controindicata– Ipotensione arteriosa (PAS < 100 mmHg)– Stenosi aortica– Angina instabile con frequenza cardiaca medio-

elevata (es. > 70/min) non in trattamento beta bloccante (possibilità di tachicardia riflessa)

• Indicata (di prima scelta)– Angina variante (di Prinzmetal)– Bradicardia, blocco AV, malattia del nodo del seno– In associazione alla terapia beta bloccante

DomandaDomandaOffertaOfferta

Tensione parietale

Fatt. Nervosi

Durata Diastole

ResistenzeCoronariche

Fatt. Umorali

AutoregolazioneCompressioneExtravascolare

Fatt. Metabolici

FlussoCoronarico Frequenza

Cardiaca

Contrattilità

FisiopatologiaIschemia Miocardica