Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e

prospettive future

Antonio BaldiniTelethon Institute of Genetics and Medicine

e Unversita’ Federico II

Napoli

Obiettivi della ricerca di base

• Diagnostica molecolare

• Identificazione del gene che causa la malattia

• Studi funzionali

• Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)

22

del

Diagnosi di del22q11

FISH

Gene A Gene B

A B D EC

Del22q11.2

T10PRODH

DGCR6

IDD

STK22A

GSCL

RANBP1

SLC25A1

ARVCF

COMT

TRXR2

GNB1L

TBX1

GPIB

CDCREL1

CLD5

CDC45

UFD1L

NLVCF

ES2EL

HTF9C

ZNF74

HIRA

CRKL

LZTR1

CLTCL

3Mb (90%)

Cen

1.5Mb (10%)

HCF2

Geni e sintomi clinici in sindromi da delezione

Regione deleta

Geni

a b c d e f g h

Sintomi clinici

?

MODELLI ANIMALI NELLO STUDIO DELLE MALATTIE UMANE

“Ingegneria cromosomica”

Generazione del primo modello murinodella del22q11.2 (Lindsay-Illingworth, 1999)

Topo Df1-Arco aortico interrotto-Timo piccolo-Paratiroidi piccole-Anomalie neurocomportamentali

Identificazione del gene critico nel topo

Df1

Es2el Ufd1l HiraComtIdd

Df2

Df5Df4Df6

Df3

Tbx1Cdcrel1

del22q11

Lindsay-Illingworth, 2001

Mutazioni del gene TBX1in pazienti con sintomi da

del22q11 ma senza delezione

Yagi et al., 2003

Paylor et al., 2006

Zweier et al., 2007

Funzione del gene

Tbx1cellule

Funzione del gene

Tbx1cellule

7 8 9 10 11

Topo

Difetti cardiaci Palatoschisi

12

16 20 24 28 33Uomo

41

Tempi critici di funzionamento

Giornidigestazione

PROBLEMI PSICHIATRICI?

Tbx1 e’ un “fattore di trascrizione”

Tbx1

Gene A

Gene B

Gene C

….

“GENI BERSAGLIO”

Dosaggio genico

TBX1

del22q11

TBX1 TBX1Gene

Prodotto Genico

100% 50%

Tbx1

Gene A

Gene B

Gene C

….

Gene X (o farmaco)

Obiettivi della ricerca di base

• Diagnostica molecolare

• Identificazione del gene che causa la malattia

• Studi funzionali

• Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)

Obiettivi futuri(verso prevenzione e trattamento)

• Definire esattamente il danno (molecolare) derivante dalla perdita di Tbx1.

• Se e quando avvengono danni irreversibili.• Identificare meccanismi in grado di “attivare”

la copia normale del gene Tbx1 o dei suoi geni bersaglio.

Supporto Finanziario

National Institutes of Health (NIH), USA

Telethon Italia

Comunita’ Europea

Ministero Universita’ Ricerca

RINGRAZIAMENTI

COLLABORATORI

Elizabeth Lindsay-Illingworth

Robert Schwartz

Houston(Baylor and IBT/TexasA&M)

Huansheng XuZhen ZhangFrancesca VitelliLi ChenHedda SobotkaTom HuynhPhillip Terrell

Antonella ViolaGabriella LaniaGabriella FulcoliAnnalisa MupoCinzia CaprioFlavia D’AlessioLuna Pane

50%

Benefici per il paziente

• Test diagnostico

• Definizione (e predicibilita’) dei sintomi della malattia