RECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE · La FA è associata a un aumento del rischio di...

2018

Nuovi anticoagulanti orali (NAO)dalle nuove evidenze alle raccomandazioni d’uso nella pratica clinica

PERIODICO DI INFORMAZIONE SCIENTIFICANUMERO 3 - ANNO 2018

ISSN 2611-6847

RERECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE

PERSPECTIVE

Periodico semestrale di informazione scientifica

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ISSN 2611-6847

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Rec Journal è un periodico di informazione scientifica pubblicato sia in formato di stampa (cartacea e digitale) che in formato telematico, dispo-nibile all’indirizzo www.recjournal.comSi tratta di una pubblicazione, a cadenza semestrale, orientata all’ag-giornamento professionale in riferimento ad argomenti medico-scientifici trasversali a differenti specialità cliniche.In particolare la rivista pubblica revisioni critiche di materiale già divulgato, con una valutazione della letteratura più completa, critica e obiettiva possibile. All’interno di ogni numero, divise per aree specifiche dedicate ad una particolare disci-plina, potranno trovare spazio rubriche di aggiornamento, linee guida, casi clinici, report congressuali, expert opinion e contributi di medicina narrativa, tutte focalizzate sulla Clinical Practice.

REC Journal si propone come veicolo di informazione e formazione:• versatile, in quanto diretto trasversalmente a diversi target;• efficace, perché basato sull’Evidence Based Medicine (EBM);• immediato, perché facilmente fruibile per la tipologia di pubblicazioni.

Perché REC...

Reinterpretando il concetto di “Recording”, nel significato letterale di re-gistrazione, proponiamo uno strumento editoriale che sia in grado di os-servare a 360 gradi il complesso panorama salute e acquisisca in maniera immediata le evidenze e le esperienze per riportarle nella pratica clinica.

SOMMARIO

Numero 3 - Anno 2018

EditorialeA cura del Direttore Responsabile 3

PerspectiveNuovi anticoaugulanti orali (NAO): dalle nuove evidenze alle raccomandazioni d’uso nella pratica clinica. Prof. Giuseppe Ambrosio 4


La scelta del NAO e del suo dosaggio:le criticità per il clinico 6

Impatto delle interazioni farmacologiche nella scelta e mantenimento della terapia anticoagulante 8

Il paziente fragile: cosa raccomandano le nuove linee guida EHRA 11

Il conundrum fibrillazione atriale e insufficienza renale 12

Impiego dei NAO in pazienti con FA e cardiopatia ischemica 13

Conclusioni 13

3

Editoriale

Cari Lettori,

sono lieto di introdurre il terzo numero del REC Journal che, in continuità con la precedente uscita, esamina un importante aspetto del tratta-mento della fibrillazione atriale (FA), una tra le più comuni malattie cardiovascolari.

L’interesse a raccogliere le principali evidenze di pratica clinica e i più recenti aggiornamenti in questo ambito, nasce dal fatto che le malattie cardiovascolari costituiscono ancora oggi, in Italia, uno dei più importanti problemi di salute pubblica: esse sono tra le principali cause di mor-bosità, invalidità e mortalità e anche tra le maggiori cause di incremento dei costi economici e sociali. Tra tutte poi, la FA si pone come la patologia cardiovascolare più frequentemente diagnosticata tra la popolazione e, come tale, la più gestita e trattata nella pratica clinica; ciò rende evidente come questo tema sia delicato dal punto di vista degli attori coinvolti (medico e paziente) e come sullo stesso sia cruciale mantenere alto il focus e rafforzare il contributo informativo/scientifico.

Seguendo questa traccia e allineati alla mission del REC Journal “favorire il trasferimento dei risultati della ricerca scientifica nella pratica clinica”, che abbiamo raccolto le raccomandazioni “evidence-based” recentemente pubblicate sull’European Heart Journal e presentate ad aprile di quest’anno al Congresso European Heart Rhythm Association (EHRA). A distanza di 3 anni dall’ultimo update, le Linee Guida EHRA 2018 sono state nuovamente aggiornate alla luce dei nuovi dati pubblicati, in mate-ria di: uso dei Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) in pazienti con fibrillazione atriale, gestione clinica delle popolazioni speciali e dei pazienti fragili, corretto dosaggio, impiego di antidoti, interazioni con antitumorali e con antiepilettici. Esprimendosi su più fronti, le Linee Guida EHRA hanno fornito una panoramica esaustiva, completa ma anche molto ampia sulla FA e, come tale, fortemente subordinata a valutazioni, considerazioni e soprattutto potenziali e libere interpretazioni da parte del clinico.

È per tali ragioni che abbiamo ritenuto fondamentale chiedere il prezioso contributo del Professor Giuseppe Ambrosio, Primario di Cardiologia dell’Ospedale S. Maria della Misericordia e Professore Ordinario di Cardiologia all’Università di Perugia, che, grazie alla sua consolidata cono-scenza ed esperienza nel settore, ci ha fornito un’attenta analisi e una valutazione critica sui principali temi trattati, concorrendo in tal modo a veicolare l’informazione e la formazione nel modo più corretto.

Per quanto sopra, REC Journal dedica questo numero alla FA e alle recenti raccomandazioni delle Linee Guida EHRA e lo fa nella forma citata, perché pensiamo sia di grande importanza fornire un quadro chiaro e completo di dati che possano essere utili ai clinici nell’essere aggiornati sulle opzioni di trattamento a loro disposizione e sulla gestione in pratica clinica, a beneficio sempre della qualità di cura e di salute dei pazienti.

Buona lettura.

Il Direttore Responsabile

Numero 3 - Anno 2018 4

PERSPECTIVE

Introduzione

La fibrillazione atriale (FA) è l’aritmia di più comune riscontro nella pratica clinica, con una prevalenza di circa il 2% nella popolazione generale(1,2). La FA è associata a un aumento del rischio di morbili-tà e mortalità, principalmente a causa di un incremento del rischio tromboembolico, in particolare di ictus. La FA si associa infatti a un aumento di 5 volte del rischio di ictus, e tale rischio aumenta con l’au-mentare dell’età, fino a raggiungere un rischio di circa il 20% nelle persone di età compresa tra gli 80 e gli 89 anni(3). L’ictus associato a FA è gravato da maggiori mortalità, disabilità, tempi di degenza e peggiori outcome funzionali rispetto a ictus da altre cause(4). In virtù del fatto che la prevalenza delle FA è in aumento, e che questa quasi raddoppia a ogni decade d’età, arrivando a circa il 9% nella deca-de 80-89 anni(5,6) la FA può essere considerata un problema molto rilevante sia dal punto di vista sociosanitario, sia dal punto di vista economico. Nei pazienti con FA, l’impiego di anticoagulanti orali può ridurre il rischio di ictus di circa il 60%, e la mortalità per qualsiasi causa del 25% circa(7).

L’incidenza annua dell’ictus ischemico nel singolo paziente è stima-bile in base al punteggio di rischio tromboembolico CHADS2 (acro-nimo di scompenso cardiaco, ipertensione, età ≥75 anni, diabete, pregresso ictus/attacco ischemico transitorio [TIA]) o CHA2DS2-VASc (scompenso, ipertensione, età ≥65 anni, diabete, pregresso ictus o TIA, arteriopatia e sesso femminile). Le recenti linee guida europee e nordamericane raccomandano l’anticoagulazione in tutti i soggetti con FA e CHA2DS2-VASc ≥2 mentre, all’altro estremo, raccomandano nessuna terapia antitrombotica per i soggetti con FA e CHA2DS2-VA-Sc=0; punteggi CHA2DS2-VASc=1, invece, secondo le linee guida eu-ropee meritano anticoagulazione, ma non necessariamente secondo quelle americane(1,8).

Per decenni, gli anticoagulanti antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo) sono stati gli unici farmaci disponibili per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con FA. Tuttavia, l’uso di anticoagulanti an-tagonisti della vitamina K richiede uno stretto monitoraggio di labora-torio e da parte del medico. In particolare, è necessario il monitorag-gio dell’international normalized ratio (INR)(8). Il tempo in cui i valori di INR rientrano nel range terapeutico (time in therapeutic range, TTR) è inversamente correlato con il rischio di ictus e sanguinamento (maggiore il TTR, minore il rischio di ictus e sanguinamento)(9). Nei pazienti in terapia con warfarin, il TTR raccomandato è 70%(10). L’equilibrio tra riduzione del rischio di ictus e quello di sanguinamento può essere difficile da mantenere, sia per il medico sia per il pazien-

te, perché il dosaggio degli anticoagulanti antagonisti della vitamina K è estremamente individuale e variabile nello stesso paziente in funzione della dieta, e di altre condizioni. Inoltre, le numerose in-terazioni farmacologiche potenzialmente rilevanti dal punto di vista clinico, come pure le restrizioni dietetiche imposte dalla terapia con antagonisti della vitamina K, e la necessità di frequenti controlli di la-boratorio contribuiscono ad aumentare la complessità della gestione terapeutica(11,12). Tale complessità è perfino maggiore nei pazienti anziani con comor-bilità multiple, come suggeriscono i risultati di uno studio del 2015 in cui un elevato numero di comorbilità (stimato con il Charlson Comor-bidity Index) era indipendentemente associato a uno scarso controllo dell’INR(13).

Si stima che, in media, il 30% dei pazienti interrompa la terapia con antagonisti della vitamina K durante il primo anno di terapia, e fino al 50% entro i primi tre anni di trattamento(14,15). I dati italiani del Regi-stro Europeo PREFER in AF (PREvention oF thromboembolic events – European Registry in Atrial Fibrillation), uno studio multinazionale, multicentrico europeo, osservazionale, prospettico, non d’intervento, per una valutazione delle attuali strategie di prevenzione degli eventi tromboembolici nella FA, indicano che, rispetto ad altri paesi europei, in Italia vi erano un minore utilizzo di farmaci anticoagulanti, e un maggiore ricorso alla misurazione dell’INR, senza peraltro un miglio-re controllo della coagulazione(16). Inoltre i pazienti italiani risultava-no essere più insoddisfatti rispetto al trattamento e presentavano maggiori difficoltà di gestione della terapia anticoagulante rispetto ai pazienti di altri paesi europei. I dati raccolti a un anno dal basale e pubblicati nel 2016 hanno confermato che in Italia vi è una inap-propriatezza nella prescrizione dei farmaci antitrombotici ai pazienti con FA, sia in termini di sottotrattamento di pazienti a elevato rischio tromboembolico che di sovratrattamento di pazienti a rischio molto basso(17). L’analisi dei dati a un anno ha inoltre confermato la pre-senza di un elevato grado di insoddisfazione rispetto al trattamento anticoagulante, che può generare scarsa aderenza alla terapia e/o incidere sulla qualità di vita dei pazienti con FA.

L’introduzione dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) non antagonisti della vitamina K (apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban), anche definiti anticoagulanti orali diretti, ha rappresentato un signi-ficativo avanzamento nella terapia anticoagulante. I NAO sono indi-cati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con minime differenze di indicazione terapeutica (Tabella 1). I NAO sono altresì indicati per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e

L’opinione del Prof Giuseppe AmbrosioPrimario di Cardiologia dell’Ospedale S. Maria della Misericordia e Professore Ordinario di Cardiologia all’Università di Perugia.

Nuovi anticoaugulanti orali (NAO): dalle nuove evidenze alle raccomandazioni d’uso nella pratica clinica

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I NAO NELLA PRATICA CLINICAI NAO NELLA PRATICA CLINICA

della tromboembolia polmonare (TEP) in pazienti adulti, e nella pre-venzione della recidiva di tali eventi. I NAO trovano inoltre indicazione nella prevenzione primaria di eventi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

Studi randomizzati controllati hanno dimostrato che i NAO possiedo-no un profilo di sicurezza e di efficacia almeno pari a quello degli an-tagonisti della vitamina K nella prevenzione dell’ictus secondario a FA e nella gestione del tromboembolismo venoso. Analisi recenti hanno evidenziato come i NAO offrano un netto beneficio rispetto al warfarin nella riduzione del rischio di ictus o tromboembolismo sistemico, e di emorragia cerebrale, con vantaggi anche in termini di rapporto costo-efficacia(22,23).I NAO non richiedono monitoraggio dei parametri emocoagulativi, sono caratterizzati da una farmacocinetica più prevedibile, che con-sente l’impiego di un dosaggio costante, e presentano meno inte-razioni farmacologiche. Inoltre, i NAO hanno una rapida insorgenza d’azione. Questo consente di avviare la terapia evitando la dose di carico e l’embricazione con eparina a basso peso molecolare neces-sari all’inizio della terapia con antagonisti della vitamina K.

I dati italiani dello studio PREFER in AF mostrano che i farmaci più utilizzati per la prevenzione del rischio tromboembolico nel periodo dell’analisi del registro erano ancora gli antagonisti della vitamina K(17). Si è registrato tuttavia un aumento significativo della percentua-le di pazienti trattati con NAO nel corso dello studio, benché questa sia ancora bassa rispetto alla media europea. Le ragioni dell’impiego relativamente ridotto dei NAO nella pratica clinica risiedono in diversi ambiti, in parte correlati alla relativamente

recente introduzione di questi farmaci sul mercato, in parte ad aspet-ti non ben definiti circa l’impiego dei NAO in particolari situazioni clini-che. Ad esempio, la poca chiarezza sulla definizione di FANV, utilizzata con accezione diversa nelle varie linee guida e negli studi registrativi, o la gestione della terapia nei pazienti con insufficienza renale croni-ca (IRC), avendo i quattro NAO diversa indicazione su controindica-zioni e adeguamento della dose rispetto al grado di riduzione della funzione renale. Altri aspetti riguardano l’incertezza sull’impiego nel paziente anziano fragile, una categoria di solito scarsamente rappre-sentata negli studi clinici, le interazioni farmacologiche, la strategia da adottare nei pazienti in doppia terapia antiaggregante, la dispo-nibilità di antidoti e le situazioni in cui è necessario il dosaggio della concentrazione del farmaco.

Le nuove linee guida della European Heart Rhythm Association (EHRA)(24), pubblicate nell’aprile del 2018, rappresentano una guida pratica aggiornata ed esaustiva sul corretto utilizzo dei NAO e su come orientarsi nella scelta del NAO più adatto per il singolo paziente. Il documento copre 20 punti, considerati chiave nelle decisioni che il clinico deve affrontare al momento della prescrizione della tera-pia con NAO. L’aggiornamento più sostanziale riguarda le interazioni farmacologiche con i NAO, in cui sono state create tabelle ad-hoc per evidenziare le possibili interazioni con farmaci oncologici, immu-nosoppressori e antiepilettici. È stato inoltre ampliato il capitolo sui pazienti con FA e cardiopatia ischemica, inserendo i risultati di recenti studi che hanno dimostrato una significativa riduzione dei sanguina-menti maggiori e non maggiori ma clinicamente rilevanti con l’impiego di un NAO in associazione a un antiaggregante rispetto alla triplice terapia classica (warfarin + due antiaggreganti).

Tabella 1. Indicazione terapeutica dei NAO nell’ambito della FA(18-21)

FANV, fibrillazione atriale non valvolare; TIA, attacco ischemico transitorio; NYHA, New York Heart Association.

Farmaco Indicazione terapeutica

ApixabanPrevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o TIA, età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II).

DabigatranPrevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con FANV, con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o TIA; età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.

EdoxabanPrevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, precedente ictus o TIA.

RivaroxabanPrevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o TIA.


PERSPECTIVE

Le possibili criticità per il clinico nella scelta del NAO sono legate alla molteplicità di dosaggi e posologie, alle diverse indicazioni terapeu-tiche, a controindicazioni e cautele da adottare in specifiche situazio-ni cliniche per ciascuno dei quattro farmaci disponibili. A differenza degli antagonisti della vitamina K, come detto, i NAO non richiedono stretto monitoraggio terapeutico. Se da un lato questo aspetto può migliorare la qualità della vita del paziente, dall’altro la riduzione della frequenza dei contatti con il medico potrebbe ridurre l’aderenza alla terapia(25). La corretta gestione del follow-up rappresenta quindi un aspetto fondamentale della terapia con NAO.

Eleggibilità al trattamento con NAO

I NAO sono indicati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia siste-mica nei pazienti adulti con FANV. Le linee guida EHRA chiariscono che il termine FANV si riferisce, in senso stretto, alla FA in assenza di una valvola protesica meccanica o di stenosi mitralica moderata o grave (generalmente a eziologia reumatica). Queste due caratteristiche erano criteri di esclusione in tutti gli studi di Fase 3 di confronto tra i NAO e il warfarin nella FA, e rappresentano le uniche due categorie di malattia valvolare in cui la terapia con NAO è certamente controin-dicata (Tabella 2). Le line guida EHRA e le line guida della European Society of Cardiology indicano che, in base ai risultati di ampi studi clinici, i NAO dovrebbero essere considerati come prima scelta per la terapia anticoagulante nella maggior parte dei pazienti(1,24).

La scelta del NAO e del suo dosaggio: le criticità per il clinico

Tabella 2. Indicazioni e controindicazioni selezionate per la te-rapia con anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K nei pazienti con fibrillazione atriale(18-21)

Modificata da Tabella 1 in Steffel et al(24). Tratteggiato – dati limitati RE-LY, Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; PTAV, valvuloplastica aortica transluminale percutanea; TAVI, impianto di valvola aortica per via transcatetere.

Condizione Eleggibilità alla terapia con NAO

Valvola protesica meccanica Controindicato

Stenosi mitralica da moderata a grave (generalmente a eziologia reumatica)

Controindicato

Altra patologia delle valvole native, da lieve a moderata (es. stenosi o insufficienza aortica lieve-moderata, insufficienza mitralica su base degenerativa, ecc.)

Inclusa negli studi sui NAO

Stenosi aortica grave Dati limitati (esclusa nel RE-LY); trattata la maggior parte dei pazienti

Protesi valvolare biologica (dopo >3 mesi dall’intervento)

Non consigliato se stenosi mitralica reumatica

Accettabile se sostituzione mitralica per insufficienza su base degenerativa o se sostituzione aortica

Plastica mitralica (dopo >3 mesi dall’intervento)

Alcuni pazienti inclusi in alcuni studi sui NAO

PTAV e TAVINon ancora disponibili dati prospettici. Possono richiedere l’associazione con terapia antiaggregante singola o doppia

Cardiomiopatia ipertrofica Pochi dati, ma i pazienti potrebbero essere eleggibili alla terapia con NAO

Tabella 3. Criteri di eleggibilità per la prescrizione dei NAO (AIFA)

Piani terapeutici e indicazioni per la prescrivibilità scaricabili da http://www.aifa.gov.it/content/lista-aggiornata-dei-registri-e-dei-piani-terapeutici-web-based

Dabigatran 110 e 150mg

Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; in-sufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una delle seguenti condizioni:

- CHA2DS2-VASc ≥1 o HAS-BLED>3

- Trattamento anticoagulante (farmaci antagonisti della vitamina K) non attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR

- Se già in terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, TTR ≤70% nei 6 mesi precedenti

Apixaban 2,5 o 5mg

Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; in-sufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una delle seguenti condizioni:




Edoxaban15, 30 e 60mg

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pa-zienti adulti affetti da fibrillazione atriale non-valvola-re (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali insuffi-cienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA).Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una delle seguenti condizioni:




Rivaroxaban 15 e 20mg

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pa-zienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza car-diaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una delle seguenti condizioni:




- Il paziente deve andare incontro a cardioversione

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I NAO NELLA PRATICA CLINICA

AIFA: criteri di eleggibilità al trattamento con NAO e Piano Terapeutico

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha inserito i NAO nei Registri dei farmaci sottoposti a monitoraggio; i NAO sono pertanto soggetti a prescrizione medica limitativa (RRL), vendibili al pubblico su pre-scrizione di centri ospedalieri o di specialisti (nota AIFA A8). Per la prescrizione con indicazione “prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio”, gli specialisti sono individuati dalle Regioni. La compilazione del Piano Terapeutico per la prescrizione dei NAO è esclusivamente realizzabile tramite la piattaforma web AIFA da parte degli specialisti abilitati all’utilizzo del sistema (https://servizionline.aifa.gov.it/). L’AI-FA ha indicato specifici criteri di eleggibilità per ciascun NAO (Tabella 3).

Inizio della terapia e gestione del follow-up

Una volta posta l’indicazione alla terapia con NAO, è necessario sce-gliere l’agente più appropriato nel singolo paziente. La scelta del NAO dovrebbe essere fatta tenendo in considerazione le caratteristiche cliniche specifiche (età, peso, funzione renale [Sezione 4]) e le pre-ferenze del paziente. Tuttavia, i risultati relativi a molti degli outcome degli studi registrativi sono paragonabili, le popolazioni in studio dif-ferivano tra loro, e non sono disponibili studi di confronto diretto tra i diversi NAO. Questo rende complessa la scelta di un NAO rispetto a un altro. Ulteriore complessità è data dalla molteplicità di dosaggi, variabili secondo la funzione renale (Tabella 4).Nei pazienti a rischio di sanguinamento gastrointestinale (es. pre-gressi sanguinamento gastrointestinale o ulcera, doppia terapia

antiaggregante), può essere preso in considerazione l’avvio della terapia con inibitori di pompa protonica. L’EHRA ha aggiornato il tesserino NAO per i pazienti, da compila-re con il nominativo del curante e i numeri da chiamare in caso di emergenza, e contenente le istruzioni per il paziente sulle modalità di assunzione della terapia e quelle per il medico, con indicazioni sulle caratteristiche farmacologiche dei NAO e sulle modalità per il follow-up (www.NOACforAF.eu). In particolare, quest’ultimo prevede la verifica dell’aderenza alla terapia, l’interrogazione del paziente cir-ca eventi tromboembolici, sanguinamenti o altri eventi avversi dalla visita precedente, i fattori di rischio modificabili per sanguinamento (ipertensione non controllata, abuso di alcol), la revisione della te-rapia con altri farmaci (inclusi quelli da banco), la valutazione della necessità o meno di controlli ematochimici (Tabella 5) e l’eventuale ottimizzazione della terapia (il NAO in uso è il migliore per il paziente? Il dosaggio è corretto?). Le linee guida EHRA consigliano una rivalutazione del paziente a un mese dall’inizio della terapia, e controlli successivi a intervalli di 1-6 mesi. La cadenza varierà in base a età, funzione renale, comorbilità, ecc. Alla gestione della terapia anticoagulante dovrebbero parte-cipare tutti i professionisti sanitari coinvolti nella cura del paziente (cardiologo, medico di medicina generale, farmacista, ecc.).La monosomministrazione giornaliera si associa generalmente a una migliore aderenza alla terapia, anche nel caso della terapia con NAO. Tuttavia, non vi sono dati certi rispetto al confronto di un regime in monosomministrazione giornaliera e uno con somministrazione due volte al giorno in termini di sicurezza ed efficacia. Ove il clinico sospetti una scarsa aderenza alla terapia, si può considerare il pas-saggio alla terapia con antagonisti della vitamina K per consentire il monitoraggio dei parametri emocoagulativi.

Tabella 4. NAO e dosi approvate/studiate per l’indicazione pre-venzione dell’ictus nella fibrillazione atriale(24)

Modificata da Tabella 13 in Steffel et al(24).a2x110 mg se età ≥80 anni, terapia concomitante con verapamil, aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale. ClCr, clearance della creatinina.

Dose standard Commenti/riduzione della dose

Apixaban 2 x 5 mg

2x2.5 mg se almeno 2 dei seguenti: peso ≤60 kg, età≥80 anni, creatinina sierica≥133 mmol/L (1.5 mg/dL) [o se ClCr 15–29 mL/min]

Dabigatran 2x150 mg / 2x110 mg

Nessun criterio di riduzione della dose pre-specificatoa

Edoxaban 1x60 mg

1x30 mg se: peso ≤60 kg, ClCr ≤50 mL/min, terapia concomitante con potente inibitore P-Gp

Rivaroxaban 1x20 mg 1x15 mg se ClCr ≤50 mL/min

Tabella 5. Cadenza dei controlli ematochimici in base alle situazioni cliniche

Modificata da Tabella 2 in Steffel et al(24). *es. se ClCr 50 ml/min, controlli ogni (40/10)= 4 mesi

Intervallo Commenti

Esami ematochimici (emoglobina, funzione renale ed epatica)

Annualmente Tutti i pazienti a eccezione di quelli sotto specificati

Ogni 6 mesi≥75 anni (specie se in terapia con dabigatran) o pazienti fragili

Ogni x mesiSe ClCr ≤60 ml/min: cadenza dei controlli ClCr/10*

Se necessario

Se condizioni intercorrenti che influenzano la funzione renale o epatica


PERSPECTIVE

Tabella 6. Effetto delle interazioni tra farmaci e fattori clinici sui livelli plasmatici dei NAO (area sotto la curva)

Impatto delle interazioni farmacologiche nella scelta e mantenimento della terapia anticoagulante

I NAO presentano meno interazioni farmacologiche rispetto agli anta-gonisti della vitamina K. Tuttavia, le linee guida EHRA raccomandano di tenere in considerazione le terapie concomitanti e le comorbilità al momento della prescrizione di un NAO, e forniscono le indicazioni per gestire le diverse situazioni, sottolineando comunque che ogni paziente va valutato nella sua individualità.

Il ruolo del citocromo CYP3A4 e della glicoproteina P

L’eliminazione dipendente dal citocromo P450 tipo CYP3A4 è coin-volta in misura rilevante nel metabolismo epatico di rivaroxaban e apixaban. Potenti inibitori (antimicotici azolici per via sistemica e ini-bitori delle proteasi del virus HIV) o induttori (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed Erba di S. Giovanni) del CYP3A4 pos-sono alterare le concentrazioni plasmatiche di questi NAO, e dovreb-bero essere valutate attentamente. Tutti i NAO sono substrato della glicoproteina P (gp-P), un trasportatore che agisce come pompa di efflusso, prevenendo l’assorbimento intestinale di alcuni farmaci e aumentandone la secrezione renale. Per tale ragione, l’inibizione di questo meccanismo induce un aumento dei livelli plasmatici dei NAO. La gp-P contribuisce anche all’escrezione renale dei NAO(26). Molti dei

farmaci impiegati nel trattamento della FA sono inibitori della gp-P (es. verapamil, dronedarone, amiodarone). In generale, l’uso dei NAO in combinazione con potenti inibitori sia del CYP3A4 che della gp-P non è raccomandato. La combinazione con potenti induttori di CYP3A4 e/o gp-P dovrebbe essere evitata, o impiegata con grande cautela.

Aggiornamento della tabella illustrativa delle interazioni farmacologiche

La sezione delle linee guida EHRA sulle interazioni farmacologiche è stata espansa per includere non solo i farmaci comunemente usati nei pazienti con fibrillazione atriale, ma creando anche delle tabelle ad-hoc per evidenziare le possibili interazioni con i farmaci oncologi-ci, immunosoppressori e antiepilettici. L’analisi delle interazioni rivela differnze tra i singoli NAO (Tabella 6): dabigatran e rivaroxaban non devono essere usati in associazione a dronedarone; solo edoxaban può essere somministrato (seppur con cautela) con la rifampicina; solo edoxaban può essere utilizzato con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo, con opportuna riduzione del dosaggio; nessun NAO può essere usato assieme ai farmaci antiretrovirali inibitori delle pro-teasi.

Via Dabigatran etexilato Apixaban Edoxaban Rivaroxaban

Substrato gp-P sì sì sì sì

Substrato CYP3A4 no sì (≈25%) no (<4%) sì (≈18%)

Farmaci antiaritmici

Amiodarone Competizione moderata gp-P +12-60% No dati di PK +40% Effetto minorea

Digossina Competizione gp-P Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto

Diltiazem Competizione gp-P e debole inibizione CYP3A4 Nessun effetto +40% No dati Nessun effetto

Dronedarone Competizione gp-P e inibizione CYP3A4

+70-100% (USA: 2x75 mg se ClCr 30-50 ml/min)

No dati PK o PD: cautela +85%

Effetto moderato, dovrebbe essere evitato

Chinidina Competizione gp-P +53% No dati

+77% (riduzione della dose non richiesta da RCP)

Aumento di proporzione ignota

Verapamil Competizione gp-P (e debole inibizione CYP3A4)

+12-180% (se assunti insieme)

No dati PK

+53% (SR) (riduzione della dose non richiesta da RCP)

Nessun effetto

9



Altri farmaci cardiovascolari

Atorvastatina Competizione gp-P e inibizione CYP3A4 No interazioni rilevanti Non ancora dati Nessun effetto Nessun effetto

Ticagrelor Competizione gp-P

+25% (somministrare dose di carico 2h dopo dabi-gatran)

No dati No dati No dati

Antibiotici

Claritromicina, eritromicina

Competizione gp-P moderata e potente inibizione CYP3A4 +15-20% +60% AUC

+30% Cmax+90%

+34% (eritromicina)/ +54% (claritromicina)

Rifampicina Induttore gp-P/BCRP e CYP3A4/CYP2J2 Meno 66% Meno 54%

Meno 35% ma con aumento compensatorio dei metaboliti attivi

Fino a meno 50%

Farmaci antiretrovirali

Inibitori delle proteasi HIV (es. ritonavir)

Competizione o induzione gp-P e inibizione CYP3A4 Non ancora dati Forte aumento Non ancora dati Fino a +153%

Antimicotici

Fluconazolo Inibizione CYP3A4 moderata Non ancora dati Non ancora dati Non ancora dati +42% (sommini-strazione sistemica)

Itraxonazolo, ketoconazolo, voriconazolo

Potente competizione gp-P e BCRP; inibizione CYP3A4

+140-150% (USA: 2x75 mf se ClCr 30-50 ml/min)

+100%

+87-95% (ridurre la dose del NAO del 50%)

Fino a +160%

Posaconazolo Inibizione gp-P lieve-moderata RCP RCP RCP

Altri

NaprosseneCompetizione gp-P; tempo di sanguinamento aumentato farmacodinamicamente

Non ancora dati +55% Nessun effetto Non ancora dati

H2I; IPP; idrossido-Al-Mg Assorbimento GI Meno 12-30% Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto

Iperico Induttore gp-P/BCRP e CYP3A4/CYP2J2

Segue da Tabella 6.


PERSPECTIVE


Altri fattori

Età ≥80 anni Possibile aumento livelli plasmatici b c

Età ≥75 anni c

Peso ≤60 kg b b

Funzione renale Vedere Figura 1

Altro rischio aumentato di sanguinamento

Uso concomitante di farmaci antiaggreganti; FANS; terapia steroidea sistemica; altri anticoagulanti

Sanguinamento GI in anamnesi

Chirurgia recente su organi critici (encefalo, occhio)

Fragilità/rischio di caduta

Storia di o predisposizione al sanguinamento (anemia, trombocitopenia)

Modificata da Tabella 3 in Steffel et al.(24) Le caselle tratteggiate indicano l’assenza di dati clinici o di farmacocinetica disponibili, e le raccomandazioni di basano sul Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ciascun NAO (se disponibili) o sull’opinione di esperti.

Nessuna interazione tra farmaci rilevante prevedibile Prendere in considerazione l’aggiustamento della dose o un NAO diverso se presenti 2 o più “fattori gialli” Prendere in considerazione l’aggiustamento della dose o un NAO diverso Controindicato/non raccomandato Controindicato a causa della riduzione dei livelli plasmatici del NAO L’RCP dell’edoxaban riporta che la co-somministrazione è possibile in questi casi, nonostante una riduzione dei livelli plasmatici non ritenuta clinicamente rilevante. Poiché non testato in modo prospettico, tuttavia, questo uso concomitante dovrebbe essere adottato con cautela, ed evitato quando possibile. BCRP, breast cancer resistance protein; FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei; H2I, H2-inibitori; IPP, inibitori di pompa protonica; gp-P, glicoproteina P; GI, astrointestinale.

aSulla base di studi in vitro, confrontando l’IC50 per l’inibizione gp-P con i livelli plasmatici massimi al dosaggio terapeutico, e/o analisi di interazione tra endpoint di efficacia e sicurezza negli studi clinici di Fase 3(27,28). Dati diretti di farmacocinetica sull’interazione non disponibili.bRiduzione della dose basata su criteri pubblicaticL’età non aveva effetto significativo dopo aggiustamento per peso e funzione renaledDati da uno studio di Fase 1. Dati dello studio Re-DUAL PCI indicano sicurezza nel (piccolo) sottogruppo trattato con dabigatran e ticagrelor(29).

Interazioni con farmaci chemioterapici e antiepilettici

Per quanto riguarda i farmaci antitumorali, nessun NAO può essere usato con vinblastina e doxorubicina, o con imatinib, crizotinib, suni-tinib e vandetanib. Tra gli antagonisti ormonali, l’uso di abiraterone e enzalutamide con i NAO è controindicato.

Nell’ambito dei farmaci immunosoppressori, solo dabigatran non può essere usato con ciclosporina o tacrolimus, mentre l’uso concomitan-te di NAO e desametasone è controindicato. Tra i farmaci antiepilettici, levetiracetam e acido valproico non posso-no essere usati con i NAO, mentre è consentito l’utilizzo di apixaban ed edoxaban (ma non dabigatran e rivaroxaban) con carbamazepina, fenobarbital e fenitoina.

Segue da Tabella 6.

11


Le nuove sezioni dedicate ai pazienti di età superiore ai 75 anni, ai soggetti obesi o ai soggetti affetti da demenza rispecchiano l’atten-zione crescente verso popolazioni speciali considerando l’aumentata incidenza di eventi trombotici con l’avanzare dell’età e che il peso è un criterio per l’aggiustamento della dose per alcuni NAO.

Il paziente anziano (≥75 anni)

In considerazione dell’elevata prevalenza di FA nella popolazione anziana, tutti gli studi sui NAO nella FA hanno incluso un numero significativo di pazienti anziani (età ≥75 anni, più di 27000 in totale). Da metanalisi di questi studi sembra che non vi sia un’interazione dell’età con sicurezza ed efficacia dei NAO(30). Nei singoli studi sono tuttavia state osservate delle differenze tra i NAO per quanto riguar-da l’effetto dell’età sui sanguinamenti extracranici maggiori (risulta-to significativo nei pazienti trattati con dabigatran, ma non in quelli trattati con apixaban, edoxaban o rivaroxaban). Le linee guida EHRA sottolineano che alcune comorbilità (es. IRC) sono più comuni nei pazienti anziani, e raccomandano di valutare la presenza di fragilità e il rischio di caduta utilizzando scale validate, come la “Clinical Frailty Scale” (Tabella 7). La fragilità di per sé non rappresenta un criterio di esclusione dalla terapia anticoagulante, anche in considerazione del fatto che i pazienti anziani presentano un rischio elevato di ictus, e che i benefici della terapia anticoagulante in questa popolazione sono stati dimostrati. Relativamente ai NAO, edoxaban e apixaban sono i farmaci che hanno mostrato di offrire un vantaggio maggiore rispetto agli anticoagulanti antagonisti della vitamina K. Nel paziente con de-menza, condizione che impone un’accurata valutazione della capacità di gestione della terapia anticoagulante da parte del paziente e delle persone che se ne prendono cura. Paradossalmente, l’aderenza alla terapia nei pazienti con demenza potrebbe essere perfino maggiore, proprio perché la gestione della terapia è effettuata da terzi.

Obesità e basso peso

L’obesità, definita da un indice di massa corporea (IMC) ≥30 kg/m2, rappresenta una condizione la cui prevalenza è in costante au-mento(33). L’obesità rappresenta un problema rilevante nella gestione della terapia anticoagulante, perché può interferire con la farmaco-cinetica dei farmaci, in particolare con il loro volume di distribuzio-ne e l’eliminazione. Gli studi dimostrano che nei pazienti obesi sono necessarie dosi maggiori e tempi più lunghi per raggiungere valori terapeutici di INR in corso di terapia con antagonisti della vitamina K(34). I risultati delle analisi dei pazienti obesi inclusi negli studi sui NAO non forniscono informazioni conclusive. In generale, non è evi-dente un’alterazione dell’efficacia dei NAO nei pazienti obesi, ma negli studi i pazienti con obesità grave non erano rappresentati, pertanto le linee guida raccomandano l’impiego di anticoagulanti orali antago-nisti della vitamina K per il trattamento di pazienti con IMC≥40 kg/m2 e, qualora si rendesse necessario instaurare una terapia con NAO, viene consigliato di monitorare i livelli plasmatici del farmaco.Dall’altro estremo, anche il basso peso (per il quale non esiste una

definizione specifica) richiede un’attenzione particolare: in questi pa-zienti la funzione renale può essere sovrastimata, e negli studi su apixaban ed edoxaban la dose del farmaco è stata ridotta nei pazienti con peso ≤60 kg (ma solamente se età ≥80 anni e/o creatinina 1.5 mg/dL, Tabelle 3 e 6). I pazienti con grave sottopeso (<50 kg) erano scarsamente rappresentati negli studi clinici. Come nei pazien-ti obesi, qualora si rendesse necessario instaurare una terapia con NAO, le linee guida EHRA consigliano di monitorare i livelli plasmatici del farmaco.

Il paziente fragile: cosa raccomandano le nuove linee guida EHRA

Tabella 7. Scala della Fragilità Clinica, Canadian Study of Health and Aging (CHSA) (31-32)

1 Very fitRobusto, attivo, pieno di energie, motivato. Si muove regolarmente. È tra i più in forma tra i coetanei

2 Well

Senza sintomi di malattie attive, ma meno in forma rispetto alla categoria 1. Spesso, si muove o è molto attivo occasionalmente

3 Managing wellMalattie ben controllate, ma non attivo a parte camminate abituali

4 Vulnerable

Non dipendente da altri, ma limitato nelle attività dai sintomi. Spesso riferisce di sentirsi “rallentato” e/o stanco durante il giorno

5 Mildly frail

Il rallentamento è spesso più evidente, ed è necessario un aiuto per le attività strumentali della vita quotidiana più complesse (gestione delle finanze, trasporti, lavori domestici). Tipicamente, la fragilità lieve inficia progressivamente la capacità a svolgere le commissioni, uscire da soli, preparazione dei pasti e lavori domestici

6 Moderately frail

Necessità di aiuto con tutte le attività extradomestiche e nel curare la casa. A casa, spesso ha difficoltà con le scale e necessita di aiuto per lavarsi. Potrebbe avere bisogno di un minimo aiuto nel vestirsi

7 Severely frail

Completamente dipendente per la cura di sé, indipendentemente dalla causa (fisica o cognitiva). Ciononostante, appare stabile e non a elevato rischio di morte (entro ≈ 6 mesi)

8 Very severely frailCompletamente dipendente, è vicino al fine vita. Tipicamente, non si riprende neppure da una patologia minore

9 Terminally illVicino al fine vita. Persone con un’aspettativa di vita <6 mesi


PERSPECTIVE

I pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) spesso sviluppano FA(35), e a sua volta la FA si associa ad un aumento del rischio di svi-luppare IRC(36). La presenza di IRC è inoltre associata a un aumento del rischio di ictus e sanguinamento(37,38). La gestione del paziente con FA e IRC, specie se grave o in trattamento emodialitico sosti-tutivo (profilo tipicamente escluso dai trial), rimane estremamente complicata e richiede una valutazione attenta del rischio di ictus e di sanguinamento. Poiché tutti i NAO presentano, almeno in parte, elimi-nazione renale (dabigatran 80%, edoxaban 50%, rivaroxaban 35%, apixaban 27%), è imperativo valutare la funzione renale del paziente prima di avviare la terapia e durante il trattamento.Per il calcolo della funzione renale le linee guida EHRA raccomanda-no l’utilizzo della formula di Cockroft-Gault(39), che stima la clearance della creatinina (ClCr) considerando sesso, età, peso corporeo e cre-atinina sierica perché è la formula utilizzata negli studi registrativi. La funzione renale dovrebbe essere rivalutata almeno annualmente in corso di trattamento, e più spesso se la funzione renale è ridotta (ClCr ≤60 ml/min) (Tabella 4). Si raccomanda inoltre di valutare la funzione renale quando questa è stabile, e non durante un episodio di insufficienza renale acuta (IRA).

IRC lieve-moderata (ClCr ≥30 ml/min)

Tutti i NAO si sono dimostrati superiori al warfarin in termini di effica-cia e sicurezza nei pazienti con IRC da lieve a moderata(40-45). Vi sono inoltre dati che suggeriscono che il vantaggio dell’apixaban rispetto al warfarin in termini di sanguinamento aumenti significativamente con il ridursi della ClCr, mantenendo costante il beneficio sul rischio di ictus(45,46). Di converso, è stata segnalata una possibile riduzione dell’efficacia di edoxaban rispetto a warfarin nei pazienti con ClCr nor-male-aumentata (>95 ml/min).Le linee guida EHRA suggeriscono l’impiego dei NAO con minor elimi-nazione renale nei pazienti affetti da IRC, specie se a rischio aumen-tato di sanguinamento, e adeguando il dosaggio secondo i valori di ClCr (Figura 1).

IRC grave (ClCr 15-29 ml/min)

Non vi sono dati sull’uso del NAO per la prevenzione dell’ictus nella FA in pazienti con IRC grave, poiché questi pazienti non sono stati inclusi negli studi registrativi. In Europa è approvato l’uso di rivaroxaban, apixaban ed edoxaban (ma non di dabigatran) nei pazienti con IRC grave (stadio 4, ClCr 15-29 ml/min), a dosaggio ridotto (Figura 1). In considerazione di farmacocinetica, criteri di riduzione della dose e dati dagli studi randomizzati controllati, le linee guida EHRA suggeri-scono che in questa categoria di pazienti potrebbe essere preferibile l’uso di apixaban o edoxaban.

IRC terminale (ClCr <15 ml/min) ed emodialisi

Non vi sono studi sull’efficacia e la sicurezza dei NAO in pazienti con IRC terminale o in trattamento emodialitico sostitutivo. Dati di registro indicano una maggiore incidenza di ospedalizzazione o morte da sanguinamento in pazienti in emodialisi trattati (off-label) con dabi-gatran o rivaroxaban rispetto a un antagonista della vitamina K. Negli Stati Uniti (ma non in Europa) è stato approvato l’uso di apixaban 5 mg due volte al giorno nei pazienti in terapia emodialitica cronica con stabilità clinica. Non vi sono dati sull’uso dei NAO nei pazienti portatori di trapianto di rene, ma le linee guida EHRA raccomandano cautela per le possibili interazioni farmacologiche tra NAO e terapia immunosoppressiva.Infine, le linee guida indicano che, in caso di IRA, la terapia con NAO deve essere interrotta e, dopo attenta valutazione rischi-benefici, an-drebbe avviata la terapia anticoagulante parenterale.

Il conundrum fibrillazione atriale e insufficienza renale

Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Apixaban

2x5mg / 2x2.5mg

CrCI

95 ml/min

50 ml/min

40 ml/min

30 ml/min

15 ml/min

Dialysis

2x150mg

2x150mg or 2x110mg*

15mg

20mg

15mg 30mg 2x2.5mg

30mg

60mg*

60mg

Figura 1. Uso degli anticoagulanti orali non agonisti della vitamina K secondo la funzione renale

Modificata da Figura 4 in Steffel et al.(24)

Uso degli anticoagulanti orali non agonisti della vitamina K secondo la funzione renale. *2 x 110 mg in pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (da RCP). #Possono essere applicabili altri criteri per la riduzione della dose (peso ≤60kg, terapia concomitante con potenti inibitori della P-Gp). $2x2.5 mg solo se soddisfatti due dei tre criteri seguenti: età ≥80 anni, peso ≤60kg, creatinina ≥1.5 mg/dL (133 µmol/L). Le frecce rosse indicano di usare con cautela (dabigatran nell’insufficienza renale moderata, inibitori del FXa nell’insufficienza renale grave, edoxaban nella funzione renale “sopranominale”)

13


Non è infrequente che un paziente con FA sia affetto anche da car-diopatia ischemica (CI). La coesistenza delle due condizioni aumen-ta significativamente morbilità e mortalità(47,48). Nei pazienti con CI sottoposti a rivascolarizzazione e stenting, la doppia terapia an-tiaggregante è necessaria per prevenire l’occlusione dello stent, ma non è sufficiente per la prevenzione dell’ictus. Viceversa, i NAO sono indispensabili nella prevenzione dell’ictus, ma non conferiscono pro-tezione nei confronti di eventi coronarici. Per tale motivo, le linee guida dell’ESC raccomandano la combinazione di almeno un farmaco antiaggregante piastrinico e un NAO fino a 12 mesi dopo una sindro-me coronarica acuta e/o posizionamento di stent(1,49,50). La sezione delle linee guida EHRA sull’impiego dei NAO nei pazienti con FA e CI è stata notevolmente ampliata per includere i dati dei nuovi studi su questo aspetto.

Gli studi sulla terapia anticoagulante in associazione con terapia an-tiaggregante in varie combinazioni dopo rivascolarizzazione corona-rica hanno avuto come endpoint primario il rischio di sanguinamento, e non hanno una potenza statistica adeguata a fornire dati conclusivi sul rischio di eventi tromboembolici.

Gli studi PIONEER-AF-PCI (Open-Label, Randomized, Controlled, Mul-ticenter Study Exploring Two Treatment Strategies of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects with Atrial Fibrillation who Undergo Percutaneous Coro-nary Intervention)(51) e RE-DUAL-PCI (Randomized Evaluation of Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention)(29) hanno mostrato una ridu-zione significativa dei sanguinamenti maggiori e non maggiori ma clinicamente rilevanti con l’associazione di NAO e un antiaggregante

piastrinico vs triplice terapia classica (warfarin + aspirina + clopi-dogrel o ticagrelor). Le linee guida EHRA raccomandano di evitare l’associazione di un antiaggregante piastrinico con un anticoagulante nei pazienti con FA in assenza di chiara indicazione alla terapia an-tiaggregante. Nei casi in cui tale associazione si renda necessaria, le linee guida riconoscono che il rischio di sanguinamento sembra essere inferiore con la combinazione NAO + antiaggregante rispetto a quella antagonista della vitamina K + antiaggregante. Sulla base degli studi PIONEER AF-PCI e REDUAL PCI, la tripla terapia dovrebbe essere mantenuta per il minor tempo possibile.

Non è definitivamente chiarito se l’associazione NAO + antiaggre-gante sia protettiva nei confronti dell’infarto del miocardio e/o della trombosi intrastent, né è noto se l’aspirina possa essere impiegata in alternativa a un inibitore della P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o tica-grelor) in combinazione con un NAO.

Le linee guida propongono tre diversi scenari:

1. Rivascolarizzazione in pazienti già in terapia con NAO, in cui si raccomanda di sospendere il NAO prima della procedura e suc-cessivamente riprendere la terapia in combinazione con quella antiaggregante.

2. Gestione del paziente con sindrome coronarica acuta recente che sviluppa FA, in cui si raccomanda di avviare la terapia con NAO e di valutare se proseguire o meno la doppia terapia antiaggregante.

3. Paziente con cardiopatia ischemica stabile che sviluppa FA, in cui si raccomanda di avviare la terapia anticoagulante secondo il CHA2DS2-VASc e proseguire con un singolo antiaggregante.

Impiego dei NAO in pazienti con FA e cardiopatia ischemica

Conclusioni

Negli anni recenti i NAO si sono rivelati la terapia anticoagulante di prima scelta nella prevenzione dell’ictus in pazienti con FA. Le nuove linee guida EHRA affrontano aspetti pratici della gestione della tera-pia con NAO, fornendo al clinico un utile strumento per guidare le decisioni sull’inizio della terapia, il monitoraggio, modifiche della tera-pia, e comportamenti da adottare in situazioni cliniche particolari. La diffusione delle linee guida EHRA (www.NOACforAF.eu) potrebbe con-tribuire ad aumentare la familiarità dei clinici con i NAO, e a facilitare la gestione della terapia, anche per lo stesso paziente.

L’implementazione di queste indicazioni, basate su evidenze scienti-fiche, potrebbe contribuire a ottimizzare la selezione dei pazienti e la gestione della terapia, riducendo anche il rischio di complicanze successivamente all’inizio del trattamento. Tuttavia, se da un lato le linee guida offrono dettagliate indicazioni su questi aspetti, va sem-pre ricordato come il paziente vada valutato nella sua individualità. Le linee guida EHRAS inoltre evidenziano alcuni aspetti su cui vi è ancora carenza di dati, identificando spunti per la ricerca clinica futura.


PERSPECTIVE

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Novembre 2018 │ Numero 3 │ Periodico semestrale di informazione scientifica │ www.recjournal.com │ ISSN 2611-6847

RECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE · La FA è associata a un aumento del rischio di...

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