Recettori

La comunicazione intercellulare: trasmettitori e recettori

La comunicazione tra cellule permette agli organismi di adattarsi in modo coordinato e continuo alle variazioni ‘ambientali’.

Le cellule comunicano mediante mediatori chimici di natura molto varia

Il mediatore viene prodotto e secreto da un tipo cellulare

La cellula cui è destinata la comunicazione, cellula ‘bersaglio’, ha recettori in grado di riconoscere il mediatore

RECETTORI

E’ definita recettore qualsiasi macromolecola funzionale dell’organismo che lega un farmaco

Sono recettori per i farmaci:

* recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni * enzimi * canali ionici * acidi nucleici

I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti farmacologici

I recettori sono responsabili della selettività dell’azione farmacologica

I recettori sono sempre proteine che legano i trasmettitori (ligandi) ad un sito specifico (sito di legame).

In conseguenza all’interazione recettore-ligando il recettore modifica la sua conformazione; questa modifica di conformazione da’ origine ad una risposta da parte della cellula bersaglio (trasduzione).

Vi sono numerosi meccanismi che provvedono allo ‘spegnimento’ del segnale (interruzione della trasmissione)

Caratteristiche della trasmissione

Ogni recettore riconosce un solo trasmettitore ma può legare anche dei ‘modulatori’ della trasmissione

La correttezza (specificità) del flusso di comunicazioni è assicurata principalmente da tre fattori:

Presenza dei recettori solo sulle cellule bersaglioNel caso di trasmettitori con recettori multipli, la

specificità è assicurata dalla vicinanza della cellula bersaglio al sito di rilascio del trasmettitore

Meccanismi di rimozione del trasmettitore

Interazioni farmaco-recettore

Il binding di un ligando a un recettore causa una risposta positiva o negativa.Una risposta positiva può essere o un immediato effetto fisiologico (apertura di un canale ionico) oppure una serie di eventi biochimiciche generano una appropriata risposta biologica.

Ligando e recettore

Farmaco Farmaco-Recettore

Il legame è dipendente dalla concentrazione [C] del farmaco:man mano che [C] aumenta nei fluidi extracellulari, l’equilibrio si sposta a destra e il farmaco si lega al recettore.Quando [C] diminuisce, a causa del metabolismo e dell’escrezione, l’equilibrio si sposta verso sinistra e il complesso si dissocia.

A basse concentrazioni un basso numero di recettori è impegnato dal ligando.

I farmaci con lunga durata d’azione sono quelli che formano legami stabili con il recettore.

Ligando e recettore

Cl

N

O

O2N

O O

N+H

OH

OHCOO-

N(CH3)2N(CH3)2

NH2

Leg. idrofobico

Legame idrogeno

Legame ionico

Interaz. ione-dipolo

Complesso con trasferimento di carica

Legame dipolo-dipolo

Ligando e recettore

Legame covalente:è di gran lunga il più forte dei legami ligando-recettore. Forma un legame irreversibile. Raramente viene cercato nell’azione di un farmaco (eccezione: chemioterapici nel trattamento del cancro)

Legame ionico o elettrostatico:è molto importante nelle interazioni ligando-recettore in quanto molti gruppi funzionali dei recettori sono ionizzati a pH fisiologico. Si formano interazioni reversibili.

Interazioni elettrostatiche:in forma di forze attrattive ione-dipolo, interazioni dipolo-dipolo e legame H.Formano legami più deboli del legame ionico.Sono le interazioni ligando-recettore più diffuse.

In base alla localizzazione subcellulare si distinguono:

Recettori di membrana Recettori intracellulari

Trasduzione di segnali indotti da mediatori idrofilici:

Neurotrasmettitori

Fattori di crescita

Citochine

Trasduzione di segnali indotti da mediatori lipofilici:

Ormoni steroidei e tiroidei

Acido retinoico

Vitamina K

Recettori di membrana

6 Superfamiglie:

Recettori Canale

Recettori accoppiati a Proteine G

Recettori con attività Guanilato ciclasica

Recettori con attività Tirosin-kinasica

Recettori per le citochine

Recettori per l’adesione cellulare

Canali ionici

Canali operati da ligandiRecettori canali: Canali operati da secondi messaggeri, proteine G, prodotti metabolici

Canali ionici operati dal voltaggio

Canali operati da stimoli sensorialiCanali meccanosensibiliCanali attivati da fotoni o agenti chimici odoranti e gustativi (spesso mediante 2ndi messaggeri)

Recettori CanaleConcentrati nelle cellule nervose e

Nella porzione apicale delle cellule post-sinaptiche

I recettori ionotropici sono recettori “rapidi”

Oligomeri formati da 3, 4 o 5 subunità che si organizzano a formare un poro canale per cationi o per anioni. La loro apertura può determinare depolarizzazione o iperpolarizzazione, rapidi cambiamenti delle concentrazioni ioniche intracellulari e del potenziale elettrico transmembranario

Recettori Canale

complessi macroproteici transmembranari che formano uncanale ionico (aperto dal legame con il neurotrasmettitore o

con farmaci agonisti)

1° classe RECETTORI DELLA SUPERFAMIGLIA DEIRECETTORI NICOTINICI (recettore nicotinico muscolare e

neuronale, recettore GABAa, recettore della glicina e recettore 5HT3 serotonina)

2° classe RECETTORI IONOTROPI PER IL GLUTAMMATO(recettori NMDA, AMPA e Kainato)

3° classe RECETTORI APERTI DA NUCLEOTIDI CICLICI(recettori cAMP e cGMP)

4° classe RECETTORI IONOTROPI DELL’ATP (P2X)

4 classi di recettori canale

Ogni subunità contiene una serie di amminoacidi, caricati negativamente, localizzati in modo da formare tre anelli di cariche disposti attorno al poro centrale.

Permeabilità Na+ e K+

RECETTORI NICOTINICI per l’ACh

Agonista:

Nicotina

Antagonista

Succinilcolina

Atracurio

Tubocurarina

Permeabilità Cl-RECETTORI GABAA

Neurotrasmettitore inibitorio, induce iperpolarizzazione di membrana

Permeabilità Cl-RECETTORI Glicina

Localizzazione a livello motori e sensoriali circuiti

riflessi del midollo spinale dove media l’azione del glutammato;tronco encefalico, cervelletto e

retina

Identificati un totale di 5 subunità GlyR (α1-4 e β).

La subunità α3 è presente in GlyRs sinaptica che media la

neurotrasmissione inibitoria sui neuroni nocicettivi.

Le molecole che aumentano Gly possono avere un potenziale clinico come miorilassante e

farmaci analgesici

Permeabilità Na+/Ca++ e +cGMPRECETTORI per la SEROTONINA 5HT3

Modulazione della liberazione di altri neurotrasmettitori e neuropeptdidi(CCK).

Antagonisti: OndansetronGranisetron

Importante localizzazione nella porzione caudale (CTZ)

Unico recettore della serotonina appartenente alla famiglia dei recettori canali

Permeabilità Na+/Ca++ e K+RECETTORI per il GLUTAMMATO

Classificati in base all’agonista selettivo:

NMDA permeabile agli ioni solo in condizioni di depolarizzazione (blocco Mg++). Si attiva in presenza di glutamato e glicina. L’ingresso di ioni è modulato anche da alcune poliamine.

AMPA permeabili al Na+, cinetiche di attivazione e desensitizzazione rapide

KAINATO poco definiti. Effetti depolarizzanti del kainato sui recettori AMPA

RECETTORI APERTI DA NUCLEOTIDI CICLICI

RECETTORI IONOTROPI DELL’ATP

Omotrimeri formati da 7 diverse subunità (P2X1-7) formati da due segmenti Transmembrana. Poro selettivo al Ca++

TM1 contiene i residui di attivazione

TM2 contiene i residui per l’induzione

Residui coinvolti nel legame all’agonista

Siti pe la glicosilazione

Sito per PKC (desensitizzazione)

Regione c-terminale

Canali ionici voltaggio-dipendentiInducono variazione delle concentrazioni ioniche

intracellulari e del potenziale di membrana

Attivati da variazioni depolarizzanti del potenziale di membrana.

I principali canali ionici trasportano Na+, Ca2+ e Cl-all’interno e K+ all’esterno, secondo il loro gradiente

elettrochimico

Proteina costituita da 4 domini transmembrana ciascuno

con 6 segmenti

Il loop transmembrana tra S5 edS6 delimita il poro

Il segmento S4 rappresenta ilsensore del voltaggio

I recettori sensoriali, in base al tipo di STIMOLO al quale rispondono, si classificano in:

-MECCANOCETTORI

-CHEMOCETTORI

-FOTORECETTORI

-NOCICETTORI

Canali operati da stimoli sensoriali

Sulla membrana del Recettore lo Stimolo provoca un POTENZIALE LOCALE(POTENZIALE DI RECETTORE)

Se il Potenziale di recettore è stata una depolarizzazione sopra-soglia, allora

nascono uno o più POTENZIALI D’AZIONE lungo la fibra nervosa

AFFERENTE

Un meccanocettore è in grado di “trasdurre” l’ energia meccanica l’energia

in energia elettrica

I Recettori Accoppiati a Proteine G (GPCR) rappresentanouna famiglia di > 1000 membri strutturalmente correlati.Queste proteine sono anche chiamate Recettori a 7 DominiTransmembrana.

Recettori accoppiati a proteine G (GPCR)

Recettori di membranache trasducono il segnaledi moltissimi mediatorie sono il bersaglio dinumerosi farmaci agonistied antagonisti

Unica catena polipeptidica che attraversa sette volte la membrana tre loops extracellulari e tre intra.

Diversi sistemi effettori:EnzimiCanali ioniciProteine di trasporto

N

C

E1 E2 E3

αβ γ

GDP

Amine biogene

Aminoacidi e ioni Lipidi

Peptidi e proteine

Le proteine G monomeriche (e la subunità α delle eterotrimeriche) “ciclano” tra le forme che legano GDP o GTP

GDP

inattiva

I trasduttori dei recettori di membrana: Le Proteine G

Modulazione dell’attività

dell’Effettore

effettoreR

GTP

Attivazioneper scambio

GDP-GTPGDP Inattivazione

per auto-Idrolisidel GTP

GDP

P

MONOMERICHERas, Rho, Rab, Arf, Ran

ETEROTRIMERICHE

bgaGDP

Le proteine G sono una famiglia di molecole proteiche, chiamate così per la loro interazione con i nucleotidi guaninici GTP e GDP

Ogni proteina G è formata da 3 subunità (α, β, γ)20 isoforme di subunità α5 isoforme di subunità β10 isoforme di subunità γ

N.B. la diversa composizione regola la selettività di accoppiamento tra proteine G e recettoriGTP e GDP si legano alla subunità α, che ha attività GTPasica intrinseca (GTP -> GDP)

β, γ sono-associate a formare il complesso βγ-idrofobiche-ancorate alla superficie citoplasmatica della membrana

Le proteine G sono coinvolte nella trasduzione del segnale all’interno della cellula in seguito all’attivazione recettoriale

Legame agonista con recettore e cambio di conformazioneAumento affinità per proteina G (3° loop citoplasmatico e COOH terminale)Distacco GDP e legame del GTPDistacco a-GTP da bgAzione su effettori (enzimi, canali ionici)Azione GTPasica determina idrolisi del GTP in GDP e formazione del eterotrimero

gli effettori di a e bgtrasduzione dei recettori 7TM: PROTEINE G eterotrimeriche

b gaGDP

a12GTP

Rho

regolazione dellaespressione genica

aiGTP

cAMP

-AC

asGTP

+AC

cAMP

aqGTP

DAGCa2+

PKCs

+PLCb

nucleoFattori ditrascrizione

b gcanaliPI3KPLCbAC

RISPOSTE FISIOLOGICHE:Proliferazione, DifferenziazioneSviluppoSopravvivenzaAngiogenesiIpertrofiacancro

aGTP

Aumento attività canale del calcio voltaggio dipendente:

aumento contrazione cardiacaAzione su enzimi metabolici:

aumento disponibilità di glucosio

Fosforilazione ed inibizione MLCK(chinasi catena leggera della miosina):

Rilassamento muscolatura liscia

Effetti cellulari mediati da PKA-AMPc dipendente

La PKA attivata entra nel nucleo efosforila dei fattori di

Trascrizione quali CREB (cAMPResponse Element Binding protein).

Il CREB fosforilato forma uncomplesso con CBP (CREB BindingProtein) e lega il DNA sui siti di

riconoscimento per CREB stimolandola trascrizione genica

L’aumento di AMPc modula la trascrizione genica

GPCR legati a proteine Gq: Attivazione di Fosfolipasi CLa fosfolipasi Cβ (PLCβ) catalizza l’idrolisi di PIP2 Formazione di 2 secondi messaggeri: IP3 e DAG

Proteine G Recettori per: Effettori

Gs αs

NA (β), DA (D1-D5), 5HT, glucacone

C-AMP, Ca++ canali attivati

Gi1, Gi2, Gi3αi

NA (α2), Ach (M2-M4), 5HT, DA (D2), oppioidi

C-AMPApertura canali K+

Gq αq

NA (α), Ach (M3), 5HT, Vasopressina (V1)

PLC

G0 αo

Neuromodulatori Ca++ canali inibiti

Gt Fotoni (rodospina) cGMP

Subunità βγ: canali al k+ (GIRK, PLC, cascate enzimatiche)

trasduzione dei recettori 7TM: PROTEINE G monomeriche

Piccole proteine intracellulari (20-40 kD) in grado di legare ed idrolizzare il GTP

•Attività indipendente dall’attivazione dei classici GPCR ma spesso dovuta all’attivazione di altri tipi recettoriali (ad es. Recettori-kinasi)

•Lo scambio GDP-GTP (attivazione) è regolato da interazione con specifiche proteine, quali ad esempio SOS

•Le proteine G monomeriche attivate interagiscono con sistemi effettori intracellulari

Ras: Attivazione della cascata MAP chinasi ERK-1 e 2Rap-1: Inibitore di Ras e attivazione MAP chinasi ERK-

1 e 2 Ras indipendenteRac: Controllo risposta a stress cellulare (apoptosi da

MAP kinasi JNK)Rab: Trasporto e esocitosi vescicoleRho: Assemblaggio del citoscheletroARF: Assemblaggio apparato Golgi

EF-2: Regolazione sintesi proteica nei ribosomiRan: Scambio di RNA e proteine tra nucleo e

ciotoplasma

trasduzione dei recettori 7TM: PROTEINE G monomeriche

Attivazione di substrati citosolici e di fattori di trascrizione nucleari

RafRaf

localizzato sulla

membrana

ERK (MAPK)

MEK (MAPKK)

PKC (MAPK)

Pi

ATP

ADP

Ras attivato lega la chinasi RAF (una MAPK)

GTP Ras

Raf inattivo e citosolico

Raf

Spegnimento della subunità a della proteina G

La subunita α è dotata di una attività GTPasica intrinseca: idrolizza GTP a GDP e Pi e si riassocia alle subunità βγ per riformare la proteina G inattiva

Le proteine RGS (regolatrici della segnalazione della

proteina G)

• Sono proteine che attivano la GTPasi • Ruolo cruciale nello spegnimento di risposte

mediate da proteine G• Circa 25 proteine codificate nel genoma

umano: ognuna interagisce con una serie di proteine G

GRK

P PP

-arrestina

La fosforilazione tramite GRK spesso non è sufficiente per inattivare completamente i

recettori; la completa inattivazione richiede un componente addizionale, l’arrestina

1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-

coupled receptor Kinase)

RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICA

Recettori con attività tirosin-chinasica intrinseca

Attivazione recettoriale determina l’attivazione dell’attività enzimatica ed il trasferimento di gruppi fosfato su residuidi tirosina:

Enzimi regolati da ligandi endogeni

Recettori per ormoni peptidici (insulina) e per fattori di crescita (IGF; VEGF;

PDGF).

Regolano attività metaboliche, crescita, differenziazione e sviluppo

1. Recettori chinasici che agiscono fosforilando i residui di serina e treonina:Recettore per TGF-β

2. Recettori con altre attività enzimaticheDominio intracellulare è una guanilciclasi che sintetizza GMP ciclico che agisce come 2° messaggero (simile all’ cAMP, attiva una PKG).Recettore per il peptide natriuretico atriale

3. Recettori chinasici senza dominio catalitico intracellulare: legano o attivano chinasi di membrana o citoplasmatiche.Recettori per peptidi neurotroficiRecettori per antigeni a subunità multipla sui linfociti T e B

RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICA

RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICA

GC

ANFR

GTP cGMP

il cGMP attiva la PKG

PKGinattiva

PKGattiva

ERK

MEK

PKCsPiRaf

ATP ADP

PROLIFERAZIONE

GTP

GDP

fosforilazione di Ser43e inibizione

Recettori con attività Guanilato ciclasicaRecettori ad attività enzimatica con struttura semplice.

Unica catena che attraversa la membrana una sola volta, con un dominio extracellulare che si lega ai ligandi e un dominio intracellulare che attiva la

guanilato-ciclasi con la formazione del secondo messaggero GMP-ciclico(cGMP).

Recettori con attività Guanilato ciclasica

• Nel rene controllo del trasporto ionico e la ritenzione d’acqua, mediante il fattore natriuretico atriale (AFN). L’AFN giunge al rene dove attiva la guanilil-ciclasi nelle cellule dei dotti collettori; l’aumento di cGMP incrementa la velocità di escrezione di Na+ e di conseguenza di acqua.

•Nell’intestino, attivazione da parte peptide intestinale, la guanilina, che regola la secrezione di Cl- nell’intestino. Anche bersaglio di un’endotossina prodotta da E. coli e da altri batteri Gram-negativi. L’icremento della concentrazione di cGMP prodotto dall’endotossina aumenta la secrezione di Cl- e di conseguenza diminuisce il riassorbimento di acqua, causando diarrea.

•Nel muscolo liscio il cGMP determina rilassamento. La guanilil-ciclasi citosolica con un gruppo eme saldamente legato è attivata dall’ossido di azoto (NO). L’aumento di cGMP determina vasodilatazione. Nel cuore, inoltre, il cGMP riduce la forza contrattile stimolando una pompa ionica che espelle dal citosol ioni calcio.

•Nel cervello il cGMP è coinvolto nei processi di sviluppo e funzionamento.

StoresIntracellulari del Ca++

La trasduzione del segnale con NO e cGMP

Ca2+

NO

Arginina

+CitrullinaNO Sintetasi

Ca++

Ca++CaM

cGMPGTP

NO

Guanilato Ciclasi Solubile

sGC

Canali ioniciProtein chinasi cGMP-Dipendente (PKG)

GMPPDE

RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICARecettore dell’ Insulina

La trans-autofosforilazione sui residui di tirosina porta alla formazione di siti di ancoraggio riconosciuti dai trasduttori citoplasmatici del segnale

contenenti specifici domini.

I trasduttori sono proteine che sipossono ancorare ad alta affinitàal recettore fosforilato perchèposseggono specifiche sequenze

(SH2 e/o PTB) che riconoscono le tirosine fosforilate.

Nel caso del recettore per l’insulina, il recettore

fosforilato viene riconosciuto e legato da IRS (insulin receptor

substrate)

RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICARecettore per le citochine

I recettori delle citochine non presentano attività chinasica intrinseca ma, dopo attivazione, si associano a chinasi note come JAK (janus chinasi), che sono il

primo passo nella cascata chinasica.

Legame con la citochina- recettore che attrae una tirosinchinasi citosolica (Jak) che si associa e fosforila il dimero recettoriale.Fosforilazione STAT, traslocazione nel nucleo.

Attivazione espressione genica.

Approcci farmacologici:Coinvolgimento di alcuni di questi recettori in disturbi metabolici e in processi tumorali.

Inibitori interazione ligando-recettoreAnticorpi monoclonali contro epitopi extracellulari deirecettori per fattori di crescitaHerceptin : anticorpo recettore EGFAvastin : anticorpo recettore VEGF (inibitore di angiogenesi)

Inibitori attività catalitica tirosin-chinasicaComposti naturali (quercetina, genisteina) mimano il compostointermedio che si forma tra ATP ed il residuo di tirosina durante lareazione chinasica (molto tossici)Composti di sintesi (gefitinib per EGRF; PTK787 per VEGFR; etc)

Inibitori della farnesil-transferasi:Enzima che catalizza la farnesilazione di Ras

RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICA

Recettori per l’adesione cellulareTrasmissione del segnale all’interno della cellula per la regolazione di funzioni quali

Movimento, proliferazione, sopravvivenza cellulare e trascrizione genica

Immunoglobuline (ICAM-1, ICAM-2, VCAM, CD31)Mediano le interazione tra linfociti e cellule endoteliali

Caderine partecipano alla formazione delle“giunzioni aderenti”

Selectine espresse sui leucociti e cellule endoteliali.Migrano dal sangue all’interstizio sottoendoteliale in presenza di infezione o danno tissutale.

Integrine mediano l’adesione delle cellule alleproteine della matrice extracellulare

Integrineinducono la formazione di complessi multimolecolari

N

Recettorenucleare

1. Recettori per gli ormoni STEROIDEIaldosterone, cortisolo, estradiolo, progesterone, testosterone

2. Recettore per la vitamina D3 attivata:VDR (1,25-diOH-colecalciferolo)

3. J2R (15-deoxyD12,14-prostaglandina J2)

4. Recettori per i retinoidiRXR (9-cis-acido retinoico)RAR (all-trans-acido retinoico)

5. Recettori epaticiLXR ((7a-) (20-) (22-) (24-) (27-)-OH-colesterolo

6. Recettori per gli ormoni tiroideiTR (T3, T4)

Recettori Nucleari

Trasducono il segnale portato da ormoni e da altri mediatori lipofilici

Interagiscono con il genoma, modificando l’espressione genica e quindi la composizione proteica della cellula, senza cascate di eventi

ionici o metabolici.

Distribuzione eterogenea:Recettore nucleare: Estrogeni,

progesterone, ormone tiroideo, vitamina D, acido

retinoicoRecettori citoplasmatici che entrano nel

nucleo quando sono attivati: Mineralcorticoidi,glucocorticoidi

Recettori Nucleari

in assenza di ormone interagiscono con le proteine hsp (heat shock proteins) che ne mascherano il sito di legame

per il DNA

i recettori nucleari per gli ormoni steroidei

HDAC

RXR RAR

Trascrizione Repressa

HAT

RXR RAR

+ ormoneAC AC

AC AC

Trascrizione Attivata

Recettori Nucleari funzionanti con RXR (recettore retinoidi)

MODULAZIONE DELLA RISPOSTE RECETTORIALI

DESENSIBILIZZAZIONEFenomeno in base al quale l’esposizione persistente ad un agonista porta a riduzione dell’effetto biologico atteso:

responsabile del fenomeno di tolleranza

DESENSITIZZAZIONEriduzione della capacità di un

recettore di trasdurre il segnale,anche se legato all’agonista

(riduzione affinità odell’efficienza del sistema di

trasduzione)

DOWN – REGULATIONRiduzione del numero direcettori (sequestro o

distruzione)

IPERSENSIBILITÀ: aumento di sensibilità ad un agonista”. Dovuto ad un

aumento di espressione dei recettori(up-regulation). Si osserva spesso dopo trattamenti prolungati con antagonisti

La desensitizzazionepuò essere omologa oeterologa e coinvolge

processi di fosforilazionedel recettore.

Il fenomeno è statoampiamente

caratterizzato per recettori accoppiati a

Proteine G

DESENSITIZZAZIONE

PKC PKA

agb a

gb

ACPLCbP P

Il sistema più rapido di desensitizzazione: disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite PKA e/o

PKC

POTENZA

La potenza è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco.

E’ uguale alla affinità del farmaco per il recettore.

La posizione della curva dose-risposta sull’asse delle ascisse rispecchia la potenza del farmaco.

La potenza influenza la dose necessaria per ottenere un determinato effetto.

Le potenze sono sempre confrontate sulla base delle dosi che producono lo stesso effetto e non in base all'entità degli effetti provocati dalla stessa dose (questo perché a bassi

dosaggi, il farmaco meno potente potrebbe non dare effetti).

POTENZA

EFFICACIA

Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entità massima dell’effetto che esso può

indurre.

L’altezza della curva dose-risposta rispecchia l’efficacia.

L’efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell’attività intrinseca del farmaco

nell’indurre un determinato effetto.

EFFICACIA