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Progressione di malattia e disfunzione sistolica nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica:

basi genetiche, fisiopatologia e presentazione clinicaGiulia Poggesi1, Cecilia Ferrantini2, Eleonora Servettini1, Francesca Girolami1, Franco Cecchi1,

Iacopo Olivotto1

1Centro di Riferimento per le Cardiomiopatie, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze2Dipartimento di Fisiologia, Università degli Studi, Firenze

Progressive heart failure associated with left ventricular remodeling and systo-diastolic dysfunction is one ofthe most severe complications of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Such condition, for the lack of a bet-ter term, is referred to as end-stage (ES) HCM. During the last decade, we have begun to understand themechanisms underlying progression from a hyperdynamic left ventricle to the striking patterns of ES. To date,different aspects of HCM progression remain obscure, including potential strategies for management and pre-vention. On the basis of recent evidence, it is appropriate to emphasize these aspects, which may be difficultto identify, particularly in the early stages when systolic function appears relatively preserved. Nevertheless, itis at these early stages that treatment may potentially interfere with the clinical evolution of HCM toward ESand heart failure. The possibility of early identification of patients at risk of ES progression may ultimately im-pact on the natural history of the disease in this challenging patient subgroup.

Key words. Heart failure; Hypertrophic cardiomyopathy; Magnetic resonance; Microcirculation; Prognosis;Systolic dysfunction.

G Ital Cardiol 2011;12(12):815-823

La cardiomiopatia ipertrofica (CMI) è una malattia primitiva, ge-neticamente trasmessa, del miocardio, caratterizzata da un ven-tricolo sinistro (VS) di normali dimensioni, iperdinamico, con ti-pica ipertrofia asimmetrica a prevalente interessamento del set-to interventricolare1-3. La CMI è la più frequente cardiopatia ge-netica, con una prevalenza nella popolazione generale di circa1:500 in diversi continenti. Secondo questa stima, ci sono in Ita-lia oltre 100 000 persone affette: una patologia quindi tutt’al -tro che rara, sebbene come tale venga ancora percepita a livel-lo della comunità cardiologica e medica in senso lato4.

Storicamente, la CMI è stata rappresentata soprattutto co-me una patologia ad elevato potenziale aritmico, associata adelevato rischio di morte improvvisa. In realtà, pur rappresen-tando tuttora una delle cause più comuni di arresto cardiacogiovanile, la CMI è associata ad un rischio assoluto di morteimprovvisa relativamente basso, con una probabilità annua in-torno allo 0.5%1,5. Ben più consistente è invece il rischio di pro-gressione di malattia e disabilità per scompenso cardiaco che in-teressa, nel lungo termine, circa un terzo dei pazienti seguiti

presso i centri di riferimento1-5. Di questi, una importante mi-noranza va incontro a disfunzione sistolica conclamata del VS,che configura il quadro definito come evoluzione ipocinetica oend-stage (ES)6. Nell’ultimo decennio abbiamo cominciato acomprendere meglio i meccanismi che guidano l’evoluzione daun VS iperdinamico ai quadri drammatici dell’ES nei pazienticon CMI, e varie ipotesi sono state generate riguardo ai mec-canismi predisponenti o precipitanti tale progressione7. D’altraparte, molti restano ancora gli aspetti oscuri di tale evoluzioneclinica, a cominciare dalle possibili strategie di prevenzione etrattamento.

Alla luce dei lavori più recenti, è particolarmente attualeporre l’accento su questo aspetto, in quanto la progressionedella CMI è scarsamente percepita come un problema dal car-diologo, soprattutto in una fase precoce, quando la funzione si-stolica è ancora relativamente conservata e gli elementi di so-spetto sono più sfumati8. In questa rassegna ci proponiamopertanto di esaminare lo spettro clinico e la fisiopatologia del-la progressione ES nei pazienti con CMI, discutendone le po-tenziali implicazioni per l’inquadramento prognostico e il trat-tamento.

DEFINIZIONE ED ASPETTI EPIDEMIOLOGICI

I criteri diagnostici dell’ES nella CMI hanno subìto una sostan-ziale modificazione nel corso degli ultimi due decenni. I primilavori sull’argomento consideravano necessaria la presenza ditre componenti morfo-funzionali: la disfunzione sistolica, l’as-sottigliamento progressivo di parete e la dilatazione del VS9. Suc-

© 2011 Il Pensiero Scientifico EditoreRicevuto 11.05.2011; nuova stesura 01.09.2011; accettato 12.09.2011.Questo lavoro è stato finanziato dal Ministero Istruzione Università e Ricerca (PRIN) e dall’Unione Europea (STREP Project 241577 “BIG HEART”, 7th European Framework Program).Per la corrispondenza: Dr.ssa Eleonora Servettini Centro di Riferimento per leCardiomiopatie, Cardiologia San Luca Vecchio, Azienda OspedalieraUniversitaria Careggi, Viale Pieraccini 1, 50134 Firenzee-mail: servettinieleonora@hotmail.it

RASSEGNA

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cessivamente si è visto che solo la prima rappresenta la condi-tio sine qua non dell’ES, in quanto sia l’assottigliamento che ladilatazione ventricolare rappresentano una caratteristica inco-stante10-12. Ad esempio, una vera dilatazione del VS si rileva so-lo in circa un terzo dei casi di ES nella serie più ampia finora pub-blicata10. Pertanto, il consenso generale è di basare la diagnosidi ES sul solo riscontro di disfunzione sistolica conclamata, defi-nita come frazione di eiezione <50%, indipendentemente da-gli altri criteri morfo-funzionali e dalla sintomatologia1,2.

Secondo questa definizione, la prevalenza di CMI ES variadal 2.4% al 15% nelle diverse serie riportate1,3,10-12. L’ampia dif-ferenza è giustificata dalla natura retrospettiva di questi studi edall’eterogeneità dei pazienti inclusi in relazione all’età, allo sta-to clinico e alla lunghezza del follow-up. Nella coorte di Firen-ze, ad esempio, la prevalenza di CMI ES è risultata più alta ri-spetto alla media dei valori finora riportati (15%), verosimil-mente per il lungo follow-up, mentre l’incidenza di ES è pari al2% all’anno, in sostanziale accordo con i dati della letteratura13.I predittori finora identificati di evoluzione sfavorevole includo-no una storia familiare per CMI, la diagnosi di malattia in gio-vane età e gli spessori di parete marcatamente aumentati12,mentre è interessante notare come, nella maggior parte di que-sti pazienti, non si riscontri una chiara familiarità per ES. D’al-tra parte, la grande eterogeneità morfologica e clinica dellaCMI anche nell’ambito della stessa famiglia resta tuttora unodegli aspetti meno spiegati della malattia1,10.

La definizione operativa della CMI evoluta in fase ipocine-tica rappresenta, come abbiamo visto, un problema irrisolto. Atutt’oggi, tale evoluzione viene definita come ES o burn-outphase soprattutto per mancanza di termini più adeguati, e ciòriflette una imperfetta comprensione del problema a livello cli-nico, epidemiologico e fisiopatologico6. La ragione per cui que-sti termini appaiono impropri è che entrambi evocano uno sta-dio clinico molto avanzato, che porta necessariamente a scom-penso cardiaco refrattario e trapianto cardiaco o morte in tem-pi brevi. Se da una parte è vero che ci sono pazienti con CMIanche giovani che sviluppano uno scompenso cardiaco a rapi-da progressione verso una prognosi infausta, tale sottogrupporappresenta in realtà una minoranza, anche in casistiche sele-zionate10,14. Al contrario, la progressione della CMI è spesso len-ta e sfocia nello scompenso cardiaco conclamato solo in età re-lativamente avanzata, anche in presenza di una riduzione si-gnificativa della frazione di eiezione. Pertanto, molti dei pa-zienti con iniziale deterioramento della funzione ventricolare si-nistra possono essere stabilizzati per anni se seguiti in modoadeguato, senza che si possa parlare di uno stadio terminale2,13.Nella presente rassegna abbiamo comunque conservato il ter-mine di CMI ES in accordo con la letteratura vigente; per il fu-turo, ci auspichiamo che si arrivi ad una definizione più accu-rata del rimodellamento ventricolare nella CMI, che tenga con-to dell’eterogeneità di manifestazioni e di prognosi, soprattut-to nella fase che precede l’ES vera e propria.

EFFETTI DELLE MUTAZIONI SARCOMERICHE

La CMI è associata in oltre il 60% dei casi a mutazioni dei ge-ni che codificano proteine sarcomeriche quali la proteina C le-gante la miosina (MYBPC3) e la catena pesante della beta mio-sina (MYH7)1. Diversi studi hanno cercato di mettere in rela-zione gli effetti di specifiche mutazioni genetiche con le altera-zioni strutturali e funzionali che queste provocano a livello mo-

CHIAVE DI LETTURA

Ragionevoli certezze. L’evoluzione end-stage(ES) è un processo che interessa circa il 5-10%dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica(CMI) e ne condiziona pesantemente la qualitàdi vita e la prognosi. L’ES si sviluppaprevalentemente nei pazienti con mutazionisarcomeriche, soprattutto in presenza di ungenotipo complesso (due o più mutazionicoesistenti), mentre risulta più rara nei pazientigenotipo-negativi. L’alterato metabolismoenergetico del cardiomiocita, l’apoptosi, ladisfunzione microvascolare e la fibrosiintramiocardica rappresentano gli elementifisiopatologici più frequentemente associati aprogressione di malattia. I pazienti con CMI EShanno generalmente una prognosi infausta, siaper complicanze legate allo scompenso che permorte improvvisa, e necessitano pertanto di unagestione clinica aggressiva. Tuttavia, è oggipossibile identificare fasi precoci dellaprogressione di malattia, e mettere in attopotenziali strategie di prevenzione nelsottogruppo di pazienti a rischio. Questioni aperte. È necessaria una miglioredefinizione operativa dei vari stadi diprogressione della CMI verso lo scompensosistolico e l’ES, ed una più approfonditaconoscenza dei processi responsabili. A tutt’ogginon esistono protocolli terapeutici specifici perla prevenzione e il trattamento dell’ES, inassoluta mancanza di studi prospetticisull’argomento. Il trattamento si basa sulle lineeguida per lo scompenso, adattate in chiavelargamente empirica alle esigenze specifiche deipazienti con CMI: una situazione che non puòessere considerata soddisfacente. Le ipotesi. Lo screening genetico dei pazienticon CMI potrebbe fornire informazionirilevanti per la stratificazione del rischio e, seeffettuato su larga scala, contribuire acomprendere i meccanismi che portano all’ES.L’uso sistematico di tecniche di imagingavanzato (soprattutto la risonanza magneticanucleare) possono consentire oggil’identificazione del sottogruppo di pazienti coniniziale progressione di malattia. Su questosottogruppo è necessario concentrare i futuriprogetti di ricerca clinica e farmacologica,valutando la possibilità di agire in modoselettivo e precoce sui determinanti delladisfunzione ventricolare sinistra. In unapatologia relativamente rara, tali studi sonosicuramente impegnativi sul piano logistico, maoggi possibili nell’ambito di collaborazioni tracentri internazionali.

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PROGRESSIONE DI MALATTIA NELLA CMI

lecolare, cellulare ed extracellulare. Le prime ricerche, relative al-l’impatto di mutazioni di MYH7 sulla funzione del sarcomero,hanno sottolineato un’apparente perdita di funzione della mio-sina mutata15. Questi risultati hanno inizialmente portato adipotizzare che le mutazioni sarcomeriche associate a CMI pro-vochino un deficit di contrattilità del cardiomiocita e che l’iper-trofia ventricolare sinistra rappresenti la risposta compensato-ria a tale deficit contrattile15. Successivamente, studi in vitro esu modelli animali hanno invece dimostrato che alcune muta-zioni sarcomeriche responsabili di CMI, a carico sia della miosi-na che di proteine regolatorie del filamento sottile, sono asso-ciate ad un aumento della funzione contrattile e della sensibi-lità dei miofilamenti al calcio, al prezzo però di un alterato me-tabolismo energetico dei cardiomiociti16. Il deficit energeticoconseguente sarebbe, secondo un’ipotesi oggi piuttosto ac-creditata, il vero responsabile della risposta ipertrofica nellaCMI, ma anche di meccanismi maladattativi a carico del sarco-mero, responsabili della disfunzione sistolica e dell’ES16,17 (Fi-gura 1). Tali meccanismi, inizialmente scatenati dall’entità deldeficit energetico, dipendono probabilmente dal livello di

espressione e dal numero di mutazioni sarcomeriche presenti18

e si associano ad una progressiva perdita di tessuto miocardicomediata da meccanismi apoptotici19. Recentemente è stata di-mostrata una correlazione tra presenza di mutazioni sarcome-riche e progressione di malattia nei pazienti con CMI20. In par-ticolare, si è visto che è piuttosto insolito riscontrare la presen-za di pazienti genotipo-negativi nel sottogruppo ES, suggeren-do che l’evoluzione ipocinetica della CMI possa interessare inmodo preferenziale la malattia sarcomerica. In particolare, laprogressione verso l’ES è più precoce, più frequente e più gra-ve nei pazienti con genotipo complesso, caratterizzato da dop-pie o triple mutazioni indipendenti nello stesso gene o in piùgeni del sarcomero18,20. È interessante notare che dati analoghisul significato prognostico negativo dei genotipi complessi so-no stati pubblicati anche per la cardiomiopatia aritmogena delventricolo destro, e suggeriscono una validità generale di que-sto concetto per l’intero spettro delle cardiomiopatie21. Peraltro,anche nella CMI non legata a malattia sarcomerica può esserepresente un’evoluzione ipocinetica: ad esempio nelle forme as-sociate a mutazioni del DNA mitocondriale si può osservare unsignificativo rimodellamento ventricolare sinistro con progres-siva disfunzione sistolica22.

Allo stato attuale, non risultano invece chiare differenze nel-la prevalenza e nella gravità di ES in base agli specifici geni sar-comerici interessati: di fatto, tutti i principali geni associati allaCMI possono essere implicati nella progressione di malattia10,20.Secondo alcune evidenze preliminari, le mutazioni di MYBPC3sembrano essere più frequentemente associate ad evoluzioneipocinetica nei pazienti con CMI, ed un modello transgenico ditopo portatore di una mutazione di MYBCP3 si associa, in omo-zigosi, ad una cardiomiopatia ipocinetico-dilatativa23. Tuttavia,le mutazioni di MYBPC3 rappresentano la causa più frequentedi malattia anche nei pazienti senza evoluzione ES, e si asso-ciano ad una variabilità estrema di manifestazioni cliniche intutte le casistiche pubblicate1,15. Sono pertanto necessari ulte-riori studi per approfondire le basi molecolari e i meccanismiepigenetici dei diversi profili fenotipici e clinici della CMI.

Sul piano clinico, lo screening genetico dei pazienti sembratuttavia già in grado di fornire informazioni rilevanti per la stra-tificazione del rischio e contribuire a nuove strategie di follow-up clinico basate sul genotipo. In particolare, pazienti giovanicon mutazioni sarcomeriche multiple potrebbero trarre benefi-cio da controlli clinici e strumentali ravvicinati, volti ad un rico-noscimento precoce della progressione di malattia18,20.

ALTRI MECCANISMI DI RIMODELLAMENTO E DISFUNZIONE

Nonostante le conoscenze acquisite negli ultimi decenni ri-guardo a vari aspetti della CMI, le cause predisponenti o preci-pitanti la progressione di malattia risultano molto complesse etuttora poco conosciute6. Si ritiene che l’evoluzione verso l’ESsia il risultato dell’interazione di alcuni processi fondamentalicome l’esaurimento energetico dei cardiomiociti ipertrofici,l’ischemia microvascolare e la fibrosi1,2,6,7,13,16.

Disfunzione microvascolareUna marcata riduzione della riserva coronarica può essere rile-vata nella maggior parte dei pazienti con CMI, sia nei segmen-ti ipertrofici che in quelli che presentano normali spessori7. Ta-le fenomeno è dovuto principalmente a rimodellamento e iper-

Figura 1. Alterazioni fisiopatologiche del cardiomiocita nella cardio-miopatia ipertrofica (CMI). Rappresentazione schematica di un car-diomiocita ventricolare sano (A) e di un cardiomiocita ventricolareCMI (B). Il sarcomero è l’unità fondamentale dell’apparato contratti-le della cellula cardiaca (A). Nella CMI, uno dei geni codificanti per leproteine del sarcomero è mutato e porta all’espressione di una pro-teina anomala (B, freccia nera), che causa un consumo energeticopiù alto durante la contrazione. Questo fa sì che l’ATP utilizzato in ec-cesso dall’apparato contrattile venga a mancare per altre funzionicellulari, innescando una serie di alterazioni secondarie (B, frecce trat-teggiate) tra cui a) anomalie del recupero e rilascio di calcio da par-te del reticolo sarcoplasmatico (RS), b) alterazioni dell’espressione edella funzione dei canali della membrana cellulare esterna, c) altera-zioni della matrice extracellulare (aumento del collagene, alterazionedella funzione dei fibroblasti). Questo comporta un allungamentodel potenziale d’azione (che predispone alla genesi di aritmie) e unprolungamento della contrazione con alterazioni del rilasciamento(che contribuisce alla disfunzione diastolica). In fase di progressionepiù avanzata, come nell’end-stage, alle alterazioni specifiche dellaCMI si sommano fenomeni secondari aspecifici, comuni alle altre for-me di rimodellamento patologico del miocardio.

plasia delle tonache intima e media delle piccole arterie coro-narie intramurali, con marcata riduzione del lume dei piccolivasi. Di conseguenza, condizioni di aumentata richiesta di os-sigeno, quali l’esercizio fisico o le aritmie sostenute, possonoprecipitare l’ischemia a livello microvascolare per l’incapacitàdel circolo di adeguare la portata alle esigenze del miocardio7.L’ischemia microvascolare rappresenta uno dei principali re-sponsabili della progressione di malattia verso l’ES7,13,24. In unostudio basato sulla misurazione del flusso mediante tomogra-fia ad emissione di positroni e su un follow-up clinico di oltre 8anni, una ridotta risposta vasodilatatoria al dipiridamolo è ri-sultata predittiva per evoluzione ES vari anni prima che la pro-gressione di malattia si rendesse evidente sul piano clinico13.

Tale osservazione suggerisce la possibilità di un’identifica-zione precoce dei pazienti a maggior rischio sulla base della va-lutazione funzionale del microcircolo7.

Sviluppo di fibrosiUna fibrosi diffusa a livello miocardico è considerata una carat-teristica istopatologica tipica della CMI, e, quando marcata e lo-calizzata, con aspetto riparativo, viene spesso interpretata comeuna risposta secondaria all’ischemia microvascolare7. In realtà

studi più recenti mostrano l’attivazione precoce di geni pro-fi-brotici in pazienti con CMI, suggerendo che una quota impor-tante della fibrosi non sia secondaria ad ischemia ma rappresentiuna conseguenza primaria dei processi innescati dalle mutazio-ni sarcomeriche2. Gli esami istopatologico autoptico o post-espianto dei cuori con CMI ES hanno costantemente evidenzia-to un grado estremo e diffuso di fibrosi, che in molti casi arrivaa costituire la componente prevalente del VS, con grave ridu-zione del tessuto miocardico e un’estrema rigidità della pare-te10,12. Recentemente, lo studio dell’impregnazione tardiva congadolinio, mediante risonanza magnetica nucleare, ha reso pos-sibile lo studio in vivo della componente collagenica miocardicanei pazienti con CMI ed ha confermato una costante e marcatapresenza di sostituzione fibrosa del VS nei quadri di evoluzioneES10,18. In un sottogruppo pari a circa il 15% dei pazienti diun’ampia casistica studiata con risonanza magnetica, si è vistoche gradi meno evidenti, ma comunque significativi di fibrosimiocardica si associano ad una iniziale riduzione della funzionesistolica anche in pazienti oligo-asintomatici8 (Figura 2); pertan-to, è verosimile che studi seriati con gadolinio consentano di in-dividuare le fasi precoci dell’evoluzione di malattia, e di monito-rarne il decorso e, potenzialmente, la risposta alla terapia.

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Frazione di eiezione<50% 50-65% 66-75% >75%

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Frazione di eiezione

ASVS

ADVD

ASVS

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BA

DC

Figura 2. Correlazione tra frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FE) e fibrosi intramiocardica(espressa come impregnazione tardiva con gadolinio, IT) alla risonanza magnetica nucleare, in 310pazienti con cardiomiopatia ipertrofica. I pannelli A e B mostrano rispettivamente un progressivoaumento della prevalenza e dell’estensione della IT con il ridursi della FE (modificata da Olivotto etal.8). È interessante notare come già nei pazienti con una FE tra 50% e 65% (freccia) sia presenteuna sostanziale prevalenza ed estensione della IT, che suggerisce un attivo rimodellamento del ven-tricolo sinistro, sebbene inferiore a quello dei pazienti con end-stage (FE <50%). I pannelli C e Dmostrano un esempio di rimodellamento precoce in un paziente di 47 anni con recente insorgen-za di fibrillazione atriale parossistica, attualmente asintomatico; la funzione sistolica è conservata(FE 60%). In C, la risonanza magnetica in sezione 4 camere evidenzia il quadro di ipertrofia asim-metrica del setto interventricolare e una spiccata dilatazione biatriale. In D, l’immagine dopo inie-zione di gadolinio mostra ampie zone di impregnazione tardiva a livello del setto apicale e del-l’apice (asterisco). AD, atrio destro; AS, atrio sinistro; VD, ventricolo destro; VS, ventricolo sinistro.

QUADRI MORFO-FUNZIONALI

Nella maggioranza dei pazienti con CMI, lo sviluppo del feno-tipo si realizza nell’adolescenza o nella giovane età adulta, seb-bene siano stati descritti casi con esordio anche nella sesta osettima decade di vita1,2. In seguito alla completa espressionefenotipica della malattia, la maggioranza dei cuori con CMI ri-mane stabile sia sul piano morfologico che funzionale per an-ni, garantendo un compenso clinico generalmente buono2,5.Con il tempo, si verifica un lento e spesso impercettibile rimo-dellamento cardiaco caratterizzato da riduzione dello spessoreparietale del VS con aumento della fibrosi intramurale, mode-sto peggioramento della funzione diastolica e dilatazione atria-le (Figura 3); questi cambiamenti si sovrappongono a quelli delfisiologico invecchiamento e possono risultare sostanzialmenteprivi di impatto clinico per decadi, consentendo un’aspettativadi vita normale ai pazienti con CMI1-5,25.

Nel sottogruppo con evoluzione sfavorevole, tuttavia, si as-siste ad un rimodellamento ventricolare sinistro marcato chepuò portare al quadro di ES a qualunque età, compresa la fa-scia pediatrica e adolescenziale10-12,18. Nei pazienti che avevanooriginariamente un’ostruzione dinamica all’efflusso del VS, que-st’ultima viene progressivamente perduta per il ridotto effettodi spinta sui lembi mitralici e la conseguente incapacità a ge-nerare il movimento sistolico anteriore. Una dilatazione atrialesinistra o, più spesso, biatriale è una caratteristica costante del-l’ES: il rimodellamento atriale riflette le elevate pressioni di riem-pimento del VS ma anche, verosimilmente, un processo mio-patico progressivo del tessuto atriale come espressione prima-ria della malattia2. Negli stadi più avanzati si può manifestare uninteressamento del ventricolo destro, con disfunzione sistolicaprogressiva, che condiziona pesantemente il compenso clinicoe la prognosi10.

In fase conclamata, la CMI ES è caratterizzata da uno spet-tro di manifestazioni non facilmente classificabili. Cionono-stante, è possibile individuare due principali varianti che pre-sentano un diverso significato soprattutto per quanto riguardala diagnosi differenziale: una forma ipocinetico-dilatativa eduna ipocinetico-restrittiva (Figura 4).

Nei pazienti con evoluzione ipocinetico-dilatativa è presen-te aumento di volume e un rimodellamento sferico del VS; neicasi estremi può risultare difficile distinguere tra questa varian-te e una cardiomiopatia dilatativa primitiva. Tuttavia tale eve-nienza non è comune, perché la dilatazione del VS non rag-giunge quasi mai i livelli osservati nelle forme dilatative primi-tive, e l’ipertrofia focale residua è spesso individuabile nono-stante l’assottigliamento e la trasformazione fibrotica della pa-rete2,10,18. In queste forme si può osservare dilatazione del-l’anulus mitralico e tethering dei lembi, con comparsa di insuf-ficienza mitralica funzionale anche di grado severo1.

Nei pazienti con evoluzione ipocinetico-restrittiva, il quadroè invece dominato dai gradi estremi di disfunzione diastolica,con un VS che ha dimensioni normali o ridotte ed una geome-tria conservata; sono presenti un evidente rimaneggiamento fi-broso delle pareti ventricolari, un pattern restrittivo di riempi-mento del VS e una marcata dilatazione biatriale, quasi sempreassociata a fibrillazione atriale permanente2,10,18,26,27 (Figura 4).Tale quadro può assomigliare molto ad una cardiomiopatia re-strittiva primitiva, sia dal punto di vista morfologico che fisio-patologico; anche qui però si riesce spesso ad identificareun’ipertrofia asimmetrica che permette di porre la corretta dia-gnosi. In genere, si tratta comunque di pazienti con una pre-cedente diagnosi nota di CMI, in cui il rimodellamento del VSè ben documentato nel tempo18. Nei casi che restano di dub-bia attribuzione, come indicato più avanti, possono essere diri-menti l’analisi genetica e lo screening familiare20.

EVOLUZIONE CLINICA E PROGNOSI

La comparsa delle alterazioni morfo-funzionali descritte può ini-ziare molto tempo prima della comparsa di sintomi congestizi,soprattutto nei pazienti giovani, e non è infrequente che reper-ti compatibili con una ES iniziale vengano riscontrati in pazien-ti oligo-asintomatici7,8,13,27. In alcuni casi, la riferita assenza disintomi riflette un progressivo adattamento dello stile di vita al-le limitazioni imposte dalla cardiopatia fin dall’adolescenza,mentre in altri è veramente espressione di una capacità di sfor-

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PROGRESSIONE DI MALATTIA NELLA CMI

Decorso Stabile

End-Stage

Sviluppo del Feno�po

Piena Espressione Feno�pica

MUTAZIONE GENETICA

Progressione di Mala�a

~ 15%

~5%

� Disfunzione microvascolare � Fibrosi miocardica � FE 50-65%� Disfunzione diastolica moderata� Dilatazione AS / FA

Figura 3. Evoluzione clinico-morfologica della cardiomiopatia ipertrofica. Il de-corso della malattia in seguito a sviluppo del fenotipo è in genere stabile sia sul pia-no clinico che morfo-funzionale. In circa il 15% dei pazienti, sono evidenti feno-meni di rimodellamento e progressione di malattia, spesso in assenza di sintomigravi. Da questo sottogruppo evolveranno i futuri casi di end-stage conclamato. AS, atrio sinistro; FA, fibrillazione atriale; FE, frazione di eiezione.

zo preservata. In genere, tuttavia, un approfondimento diagno-stico con test cardiorespiratorio e dosaggio dei peptidi natriure-tici è in grado di evidenziare i segni di uno scompenso latente1.

Nel tempo, il deterioramento funzionale si riflette sul pianoclinico con la comparsa di astenia, dispnea ingravescente, fi-brillazione atriale, aritmie ventricolari e complicanze cardioem-boliche, fino allo scompenso congestizio2,10-12,18,28. La progres-sione di malattia può essere estremamente lenta e graduale,ma esistono pazienti in cui il decorso è molto rapido, e il com-penso clinico può deteriorarsi acutamente a causa di fattori pre-cipitanti quali l’esordio di fibrillazione atriale, infarti miocardicia coronarie indenni o la comparsa di comorbilità, quali una co-ronaropatia aterosclerotica2,28-30. Dalla prima comparsa di scom-penso congestizio, la progressione di malattia può essere suffi-cientemente rapida da ridurre a pochi mesi la finestra tempo-rale di un possibile ricorso al trapianto cardiaco14,28.

Una volta comparsa l’ES conclamata, pur con le ambiguitàlegate a tale definizione, la prognosi dei pazienti con CMI èfrancamente sfavorevole. La mortalità riportata è del 10% al-l’anno e può raggiungere il 50% nei casi avanzati con dilata-zione ventricolare e valori particolarmente bassi di frazione dieiezione1,10-12. Le cause di morte più frequenti sono rappresen-tate dallo scompenso cardiaco e dalle sue complicanze (primafra tutte l’ictus cardioembolico)31. Tuttavia, è importante ricor-dare che nei pazienti con ES, anche quando il compenso clini-co appare buono e il decorso è relativamente stabile, è presenteun rischio di morte improvvisa aritmica molto elevato10,32.

L’ecocardiografia rappresenta uno strumento essenziale percogliere eventuali cambiamenti morfo-funzionali durante il fol-

low-up e identificare precocemente un’evoluzione ES, soprat-tutto nei pazienti oligo-asintomatici. I principali parametri davalutare in modo seriato, oltre la funzione sistolica, sono le di-mensioni atriali, il pattern diastolico e le pressioni polmonari33.Un volume atriale sinistro aumentato, oltre ad essere un para-metro indiretto dell’aumento delle pressioni di riempimento delVS, è un predittore prognostico indipendente per scompenso33.Per una corretta valutazione della funzione diastolica nei pa-zienti con CMI è necessario integrare lo studio della velocità delflusso mitralico, delle vene polmonari e del Doppler tissutalepoiché questi fattori presi singolarmente sono a volte inganne-voli in questa patologia33-35. Da notare tuttavia che un recentestudio ha ridimensionato anche la validità del rapporto E/e’ nelvalutare le pressioni di riempimento del VS35.

La distribuzione dell’ipertrofia e della fibrosi nei pazienti conCMI è classicamente regionale e asimmetrica. Tale disomoge-neità strutturale si riflette anche sul piano funzionale, durantetutto il ciclo cardiaco36,37. I recenti progressi delle metodiche diDoppler tissutale, con l’introduzione di nuove metodologiequali lo strain/strain rate e lo speckle tracking, consentono og-gi di valutare il grado di rimodellamento e di disfunzione re-gionale del VS nei pazienti con CMI e potrebbero aiutare adidentificare precocemente i pazienti a maggior rischio di pro-gressione di malattia33,37.

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Ad oggi non esiste un approccio terapeutico basato sulle evi-denze nei pazienti con CMI ES, per la quasi totale assenza di stu-

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G POGGESI ET AL

ES ipocine�co-dilata�va

ES ipocine�co-restri�va

Feno�po “classico”

Figura 4. Espressioni morfo-funzionali dell’end-stage (ES). Dal fenotipo classico della cardiomio-patia ipertrofica, l’evoluzione ES può comportare il rimodellamento verso un intero spettro di ma-nifestazioni morfo-funzionali, ai cui estremi si ritrovano le varianti che possono essere definiteipocinetico-dilatativa (pannelli superiori; donna di 56 anni, follow-up 26 anni, classe NYHA III), ca-ratterizzata da aumento di volume e rimodellamento sferico del ventricolo sinistro, a volte con di-latazione dell’anulus mitralico e insufficienza mitralica funzionale; e ipocinetico-restrittiva (pannelliinferiori; donna di 48 anni, follow-up 19 anni, sottoposta a trapianto per scompenso refrattario),dominata da gradi estremi di disfunzione diastolica, con un ventricolo sinistro che ha dimensioninormali o ridotte e una marcata dilatazione biatriale, quasi sempre associata a fibrillazione atria-le permanente.

di sistematici sull’argomento. Il trattamento si basa in generesulle linee guida per lo scompenso, adattate in chiave larga-mente empirica alle esigenze specifiche dei pazienti con CMI,sulla base di esperienze personali, casi clinici o piccoli studi dicoorte1. Tale situazione non può essere considerata soddisfa-cente, anche perché le caratteristiche dello scompenso sistoliconella CMI sono molto diverse da quelle che caratterizzano le for-me dilatative primitive o post-ischemiche1. Nei pazienti con CMI,una frazione di eiezione <50% rappresenta già una disfunzionesistolica avanzata, ed anche valori tra il 50% e il 65% devono es-sere guardati con sospetto, soprattutto se associati a un patterndiastolico pseudo-normalizzato o restrittivo, evidenza di fibrosiintramurale alla risonanza magnetica, marcata dilatazione atria-le sinistra e storia di fibrillazione atriale8. Per questo, il timing discelte terapeutiche, quali l’inizio del trattamento farmacologico“classico” dello scompenso o della resincronizzazione ventrico-lare, non può basarsi sui criteri standard sviluppati per altre pa-tologie più diffuse. Tale approccio porta sistematicamente allasottovalutazione del grado di compromissione del VS nella CMIe ad un ritardo nell’istituzione di terapie potenzialmente utili perbloccare o ritardare la progressione di malattia38-41.

La terapia farmacologica della CMI ES non differisce da quel-la canonica dello scompenso sistolico da altra causa1. In parti-colare, la possibilità che inibitori dell’enzima di conversione del-l’angiotensina o sartani possano precipitare o peggiorareun’ostruzione dinamica subaortica in questi pazienti è molto ri-dotta e non costituisce in genere un problema come per la CMIa funzione sistolica preservata. Nel futuro, tuttavia, è auspicabi-le che si possa ricorrere a terapie preventive in grado di modifi-care il substrato fisiopatologico stesso dell’ES6. Ad esempio, siail nebivololo che il perindopril si sono dimostrati capaci di influi-re positivamente sulla funzione microvascolare, rispettivamentenella cardiomiopatia dilatativa idiopatica38 e nell’ipertrofia lega-ta a ipertensione39. Inoltre, studi preclinici hanno mostrato co-me lo spironolattone abbia un potenziale ruolo nell’attenuare ilmeccanismo di sviluppo di fibrosi intramiocardica nei modellianimali di CMI40,41. Infine, farmaci metabolici come la ranolazi-na42 e la perexilina43 sono potenzialmente in grado di migliora-re il profilo energetico del miocardio e di svolgere un ruolo im-portante nel trattamento a lungo termine dei pazienti con CMI.

Come abbiamo visto, la diagnosi di ES rappresenta una po-tenziale indicazione al defibrillatore cardiaco impiantabile1,10.Tale indicazione si basa sulla prognosi sfavorevole di questo sot-togruppo di pazienti, che in una percentuale sostanziale di ca-si è imputabile ad aritmie ventricolari in pazienti con decorso re-lativamente stabile, e non a scompenso refrattario. A questoproposito, va aggiunto che esistono esperienze aneddotichema promettenti sull’impiego di stimolazione biventricolare inpazienti con CMI ES44, che prospettano l’ipotesi di una più am-pia indicazione a tale trattamento in questo sottogruppo, po-tenziando il beneficio atteso dal semplice defibrillatore impian-tabile. Non esistono tuttavia criteri affidabili per l’identificazio-ne dei responder. È bene ricordare che, nei pazienti ES in cui sirenda necessario il pacing per problemi bradiaritmici, una sti-

molazione biventricolare può prevenire il deterioramento delladiastole legato a stimolazione DDD, che è spesso marcato inquesti pazienti45.

Il trapianto cardiaco viene impiegato in meno dell’1% deipazienti con CMI ES, con buoni risultati a medio termine14. Co-me per altre condizioni associate a scompenso cardiaco refrat-tario, l’impiego di un’assistenza meccanica ventricolare puòrappresentare in questi pazienti sia un ponte al trapianto cheuna “destination therapy”46. Tuttavia, l’impianto di questi di-spositivi può essere tecnicamente difficile, a causa delle ridottedimensioni del VS, e l’esperienza clinica è ancora molto limita-ta. Infine, come per altre cardiomiopatie, esiste la teorica indi-cazione al “bridge-to-recovery”46, che resta tuttavia da dimo-strare nei pazienti con CMI ES.

CONCLUSIONI

Nel variegato spettro di malattia della CMI, il sottogruppo conprogressione verso l’ES rappresenta probabilmente quello piùimpegnativo sul piano del trattamento, che resta troppo spes-so palliativo ed empirico. La progressione di malattia è spessoidentificabile in stadi precoci e permette interventi preventivi alungo termine, ma questa resta a tutt’oggi un’opportunità per-duta. Se è vero che studi clinici specifici per questa patologia so-no molto impegnativi sul piano logistico, le ipotetiche difficol-tà organizzative non possono più rappresentare un valido pre-testo nel 2011: una collaborazione tra i grandi centri interna-zionali è oggi potenzialmente in grado di arruolare centinaia dipazienti in trial clinici e di fornire risposte adeguate ai pazienticon CMI in un futuro non lontano.

RIASSUNTO

Una delle complicanze più temibili della cardiomiopatia ipertrofica(CMI) è rappresentata dallo scompenso cardiaco progressivo, asso-ciato a marcato rimodellamento ventricolare sinistro e a disfun-zione sisto-diastolica. Tale evoluzione, in mancanza di un termine mi-gliore, viene generalmente definita “end-stage” (ES). Nell’ultimodecennio abbiamo cominciato a comprendere meglio i meccanismiche guidano l’evoluzione da un ventricolo sinistro iperdinamico aiquadri drammatici dell’ES nei pazienti con CMI. D’altra parte, moltirestano ancora gli aspetti oscuri di tale evoluzione clinica, a comin-ciare dalle possibili strategie di prevenzione e trattamento. Alla lucedei lavori più recenti, è particolarmente attuale porre l’accento suquesto aspetto, che può risultare di difficile inquadramento soprat-tutto negli stadi precoci, in cui la funzione sistolica è relativamenteconservata e gli elementi di sospetto sono sfumati. Tuttavia, è pro-prio in questa fase che il trattamento è in grado di interferire conl’evoluzione della malattia verso l’ES e lo scompenso. La possibilitàdi un’identificazione precoce del paziente con progressione di ma-lattia apre la strada a strategie di prevenzione che potrebbero cam-biare in modo rilevante la storia naturale della malattia in questo im-pegnativo sottogruppo di pazienti con CMI.

Parole chiave. Cardiomiopatia ipertrofica; Disfunzione sistolica;Microcircolo; Prognosi; Risonanza magnetica; Scompenso cardiaco.

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