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Cardiomiopatia Takotsubo: evidenze dagli studi osservazionali

e basi fisiopatologicheFrancesco Santoro1, Natale Daniele Brunetti1, Nicola Tarantino1, Riccardo Ieva1, Matteo Di Biase1,

Luigi Di Biase1,2,3,4

1Dipartimento di Cardiologia, Università degli Studi, Foggia2Albert Einstein College of Medicine, Montefiore Hospital, Bronx, NY, USA

3Texas Cardiac Arrhythmia Institute, St. David’s Medical Center, Austin, TX, USA4Department of Biomedical Engineering, University of Texas, Austin, TX, USA

Takotsubo cardiomyopathy is an acute reversible form of cardiac failure, firstly described in 1991, with a prog-nosis not favorable as previously thought. Although high levels of catecholamines have been suggested as theleading mechanism for the onset, the pathophysiology remains unclear. However, several pathophysiologicalexplanations have been proposed, all not mutually exclusive. A complex chain of events is present, includingthe activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, the surge in circulating catecholamines and subse-quent cardiovascular responses.

This review addresses the diagnostic classification, short and mid-term prognosis, precipitating factors, clas-sification into primary and secondary forms, and possible drug therapies for stress cardiomyopathy. Clinicaland experimental studies are needed to further improve diagnosis and targeted therapies.

Key words. Apical ballooning; Broken heart syndrome; Epidemiology; Pathophysiology; Takotsubo car-diomyopathy.

G Ital Cardiol 2016;17(10):806-815

INTRODUZIONE

La cardiomiopatia Takotsubo (CT) è stata descritta per la primavolta nel 1991 ed è caratterizzata da una disfunzione ventrico-lare sinistra transitoria che colpisce più di un territorio corona-rico, spesso con distribuzione circonferenziale dei segmenti api-cali, medi o basali.

La cardiomiopatia deve il suo nome alla forma del vasogiapponese usato nella pesca del polpo, simile all’aspetto delventricolo sinistro in telesistole durante ventricolografia o al-l’aspetto ecocardiografico durante la fase acuta di questa pa-tologia (Figura 1)1. L’American Heart Association la definiscecome una cardiomiopatia primitiva e acquisita2, mentre la So-cietà Europea di Cardiologia la ritiene una forma non familiaree non classificabile tra le altre cardiomiopatie classiche3. Persi-no la nomenclatura di tale cardiomiopatia non è univoca; le de-finizioni vanno da “cardiomiopatia Takotsubo” a “cardiomio-patia da stress”, da “apical ballooning syndrome” a “sindromedel cuore infranto”.

Scopo di questa revisione è discutere l’epidemiologia dellaCT ed i principali concetti fisiopatologici attualmente noti.

EPIDEMIOLOGIA

DiagnosiAttualmente non esistono linee guida ufficiali rilasciate dalleprincipali Società Scientifiche cardiologiche internazionali né undocumento di consenso per la diagnosi di CT. I criteri diagno-stici usati comunemente sono quelli stilati dalla Mayo Clinic equelli del Network Italiano sulla CT (Tabella 1)4,5.

I dati della più vasta coorte analizzata provengono dal re-gistro statunitense del Nationwide Inpatient Sample (NIS)6. Nel2008 il NIS ha analizzato 6837 pazienti con CT, confermando idati fornitici da popolazioni più limitate; la malattia colpisce piùfrequentemente donne in post-menopausa. Circa il 90% deipazienti nella coorte NIS era di età ≥50 anni, il 90% di sessofemminile e il 70% di razza caucasica.

La CT in realtà non è così rara se consideriamo che il 2% cir-ca di tutti i pazienti che si presentano in ospedale con sospet-ta sindrome coronarica acuta (SCA) sono affetti da questa car-diomiopatia7, mentre, se si considerano solo i casi di sesso fem-minile con sospetta SCA, la percentuale di diagnosi sale al10%6.

Uno stress emotivo e/o fisico, non sempre presenti tuttavia,precedono spesso l’esordio clinico della malattia. Un elenco deifattori scatenanti descritti in letteratura è riportato nella Tabel-la 2. Nella pratica clinica si è soliti associare questa cardiomio-patia a stress emotivi, ma in realtà svariate patologie acute ex-tracardiache possono determinare l’insorgenza della malattia.Fra queste vanno menzionate le patologie polmonari8 (riacu-tizzazione di asma, broncopneumopatie croniche ostruttive), le

© 2016 Il Pensiero Scientifico EditoreRicevuto 18.06.2015; nuova stesura 08.01.2016; accettato 11.01.2016.Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.Per la corrispondenza:Prof. Natale Daniele Brunetti Dipartimento di Cardiologia,Università degli Studi, Viale Pinto 1, 71100 Foggiae-mail: natale.brunetti@unifg.it

RASSEGNA

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CARDIOMIOPATIA TAKOTSUBO

festazione clinica. Tale possibile distinzione potrebbe essered’aiuto per eventuali pianificazioni cliniche di trattamento piùappropriato.

Incidenza stagionale La CT mostra un’incidenza stagionale prevalente nei mesi esti-vi, con una tendenza opposta a quella delle principali patologiecardiovascolari e cerebrovascolari acute, per le quali invece si re-gistra un picco durante i mesi invernali12,13. Probabilmente ciòè anche dovuto alla maggior presenza di possibili fattori preci-pitanti lo sviluppo della patologia come gli stati di disidratazio-ne, soprattutto nei pazienti anziani.

Diagnosi differenziale con la sindrome coronarica acuta La diagnosi differenziale viene effettuata mediante l’angiogra-fia coronarica, dimostrando l’assenza di stenosi coronariche cul-prit. L’accesso urgente al laboratorio di emodinamica è quasiobbligatorio nella maggior parte dei casi per i pazienti che sipresentano con dolore toracico acuto e sopraslivellamento del

patologie neurologiche9 (emorragia subaracnoidea, ictus, epi-lessia, patologie neurodegenerative), le reazioni allergiche dafarmaco10 e le neoplasie maligne11.

È possibile pertanto definire tali casi come secondari, di-versamente dai primari in cui l’evento cardiaco è l’unica mani-

CHIAVE DI LETTURA

Ragionevoli certezze. Circa il 2% di tutti ipazienti che si presentano in ospedale consospetta sindrome coronarica acuta sono poidimessi con diagnosi di cardiomiopatiaTakotsubo. Il fattore precipitante più frequente èuno stimolo fisico (36%), seguito da uno stimoloemotivo (27%). Il 28.5% dei pazienti vienedimesso senza una chiara identificazione dellostressor scatenante. Durante il decorsointraospedaliero, la mortalità si attesta attorno al4.2% ed è dovuta nella maggior parte dei casi allecomorbilità non cardiovascolari dei pazienti. Alfollow-up a lungo termine, la percentuale annualedi eventi avversi cardio- e cerebrovascolari è del9.9%, mentre quella della mortalità è del 5.6%.L’incidenza cumulativa di recidiva è dell’1.2% a 6mesi e raggiunge circa il 5% a 6 anni. Elevatilivelli sierici catecolaminergici possono causareeffetti vascolari inclusi il vasospasmo vascolareperiferico, quello coronarico acuto e crisiipertensive seguite da vasodilatazione periferica eipotensione.Aspetti controversi. Sia la mortalità in acuto chea lungo termine sono più elevate di quantoprecedentemente riportato in letteratura. Non vi èalcuna prova definitiva a sostegno di untrattamento specifico per prevenire le recidive.Prospettive. La nascita di registri multicentricipuò fornire informazioni più solide sulla realeprognosi di questa patologia. Trial prospetticirandomizzati basati sull’uso di differenti classi difarmaci (antipertensivi?) potranno probabilmentegarantire una migliore conoscenza della gestioneclinica di questi pazienti dopo l’episodio acuto.

Figura 1. Ventricolografia in diastole (a) e con evidenza di apical ballooning in sistole (b).

Tabella 1. I criteri proposti per la diagnosi di cardiomiopatia Takotsu-bo4,5.

Criteri della Mayo Clinic (USA)4

1. Transitoria ipocinesia, acinesia o discinesia dei segmenti medi del ventricolo sinistro con coinvolgimento o meno dei segmentiapicali. Le anomalie distrettuali si estendono oltre la distribuzionedi una singola lesione coronarica epicardica. Un triggerstressogeno è spesso ma non sempre presente.

2. Assenza di malattia coronarica epicardica ostruttiva o evidenzaangiografica di rottura di placca in acuto.

3. Nuove alterazioni elettrocardiografiche (sia sopraslivellamento del tratto ST che inversione dell’onda T) o modesta elevazione dei livelli sierici della troponina cardiaca.

4. Assenza di feocromocitoma o miocardite.

Criteri del Network Italiano5

1. Disfunzione ventricolare con anomalie della cinetica distrettualiche si estendono al di là di una singola lesione coronaricaepicardica e completo recupero funzionale entro 6 settimane.

2. Assenza di stenosi coronariche potenzialmente colpevoli, oassenza all’angiografia di rottura acuta di placca, dissezione,trombosi o spasmi coronarici.

3. Nuove anomalie elettrocardiografiche del tratto ST o inversionedell’onda T o nuova insorgenza di blocco di branca sinistratransitorio o permanente.

4. Lieve aumento degli enzimi di citonecrosi miocardica. 5. Esclusione clinica e/o strumentale di miocardite.6. Donna in fase post-menopausale (opzionale).7. Antecedente evento stressante (opzionale).

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tratto ST all’ECG. L’esecuzione dell’angiografia coronarica ècruciale poiché molti dei segni clinici e strumentali sono appa-rentemente simili alla SCA (dolore toracico, sopraslivellamentodel tratto ST all’ECG, anomalie distrettuali della cinetica del ven-tricolo sinistro e all’ecocardiogramma).

Dopo l’esame angiografico, è determinante la monitoriz-zazione seriata e combinata degli enzimi di citonecrosi, del-l’ECG e dell’esame ecocardiografico. È presente in genere unlieve aumento dei livelli sierici di troponina I o T, solitamente in-feriori a quelli rilevati durante infarto miocardico acuto. Tutta-via il dosaggio combinato del frammento N-terminale del pro-peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP), che risulta più ele-vato in questi pazienti rispetto a quelli con SCA, può guidareverso una corretta diagnosi14.

Anomalie elettrocardiografiche sono generalmente presen-ti nei soggetti con CT: sopraslivellamento acuto del tratto ST ela successiva diffusa e profonda inversione delle onde T (Figu-ra 2). Tali modificazioni evolvono in base alla distanza tempo-rale tra la comparsa della causa precipitante, e quindi dei sin-tomi, e il primo contatto medico con registrazione elettrocar-diografica. Cambiamenti evolutivi nell’ECG spesso si verificano2-3 giorni dopo i sintomi iniziali, con una risoluzione del so-praslivellamento del tratto ST seguita dalla diffusa e profondainversione dell’onda T e dall’allungamento dell’intervallo QT.Inversione dell’onda T e prolungamento dell’intervallo QT pos-sono tuttavia persistere per 3-4 mesi15.

Secondo alcuni autori, la diagnosi differenziale con l’infar-to miocardico acuto con tratto ST sopraslivellato anteriore inbase al reperto elettrocardiografico è possibile16,17. Kosuge etal.18 hanno riportato differenze in termini di distribuzione delsopraslivellamento del tratto ST tra le derivazioni elettrocardio-grafiche: la maggior parte dei pazienti con infarto miocardicoacuto anteriore avrebbe un sopraslivellamento del tratto ST nel-le derivazioni V2-V4, mentre nei soggetti con CT, l’elevazionedel tratto ST sarebbe più frequente nelle derivazioni inferiori elaterali (DII, DIII, aVF, aVR e V5-V6), che “osservano” le regioniapicali ed infero-laterali. La combinazione fra assenza di eleva-zione del tratto ST in V1 e presenza di sottoslivellamento deltratto ST in aVR consentirebbe una diagnosi di CT con una sen-sibilità del 91% e una specificità del 96%18.

In un recente studio su 200 pazienti con CT è stato osser-vato che nel 91.5% degli ECG sono presenti dei voltaggi elet-trocardiografici ridotti (≤5 mm nelle derivazioni periferiche e/o≤10 mm nelle precordiali)19, probabilmente in presenza di ede-ma miocardico che si sviluppa nella fase acuta della CT20; anchetale aspetto elettrocardiografico può rivelarsi utile nella diagnosidifferenziale tra CT e SCA. Inoltre la comparsa di un’onda J (giàsegnalata nell’infarto miocardico acuto) può rappresentare unsegno precoce elettrocardiografico, che precede il sopraslivel-lamento del tratto ST e l’inversione delle onde T nei pazienticon CT21. L’esistenza dell’onda J nella fase acuta di questa car-diomiopatia è un potenziale marker di rischio più elevato per ta-chiaritmia ventricolare e morte cardiaca improvvisa22.

Inoltre, l’esecuzione seriata dell’esame ecocardiografico du-rante la fase acuta (24-48-72h) può consentire di valutarel’eventuale coinvolgimento del ventricolo destro e alcune com-plicanze come l’ostruzione del tratto di efflusso con transitoriainsufficienza mitralica o la formazione di trombi nel ventricolosinistro. Questi parametri rivestono un ruolo cruciale nella stra-tificazione prognostica durante l’ospedalizzazione e possonoindividuare quei pazienti ad alto rischio di sviluppare shock car-diogeno23.

Il ruolo dell’imaging cardiaco durante la fase acuta della cardiomiopatia TakotsuboSe la presentazione dei sintomi è ritardata, ad esempio oltre le48h, ed in condizioni di compenso emodinamico, secondo al-cuni autori, l’angio-tomografia coronarica può costituire un’al-ternativa alla coronarografia, volta ad escludere le stenosi co-ronariche nei pazienti clinicamente stabili con sospetta CT24.

La risonanza magnetica cardiaca, svolta durante la fase acu-ta della CT dopo stabilizzazione emodinamica, è in grado dievidenziare il pattern di disfunzione ventricolare sinistra e/o de-stra, la presenza di edema miocardico e l’assenza di necrosi/fi-brosi; tali alterazioni sono transitorie e regrediscono completa-mente dopo circa 3 mesi25. La risonanza magnetica consentenon solo valutazioni anatomiche ma anche funzionali26. L’ana-lisi mediante risonanza magnetica miocardica dell’evoluzioneclinica della patologia ha consentito di mettere in relazione l’in-versione dell’onda T e l’allungamento del QT con la presenza diedema tissutale27, così come con l’aspetto elettrocardiograficodi Wellens28. Il quadro elettrocardiografico sembra infatti cor-relare con il reperto alla risonanza magnetica29. Nei cuori conCT le immagini T2 STIR mostrano iperintensità di segnale dif-fusa ed omogenea, sovrapponibile alle zone di disfunzione con-trattile e di edema30.

La risonanza, in casi selezionati, dopo la stabilizzazione delquadro emodinamico del paziente, può consentire di esclude-

Tabella 2. Descrizione dei fattori scatenanti la cardiomiopatia.

Cardiomiopatia Takotsubo primaria(da stress emotivo)• Morte di un familiare, un amico, un animale domestico• Ricezione di una cattiva notizia: la diagnosi di una grave malattia,

un divorzio, la partenza di un coniuge per la guerra • Rabbia• Incidente stradale• Terremoto• Grave perdita finanziaria (es. gioco d’azzardo)• Furto in casa/rapina• Crisi di panico• Parlare in pubblico• Affogamento

Cardiomiopatia Takotsubo secondaria(da stress fisico)• Disidratazione• Neoplasie maligne• Riacutizzazione di insufficienza renale cronica• Sepsia

• Reazioni allergiche da farmacob

• Anemia da sanguinamento gastrointestinale• Chirurgia non cardiaca: colecistectomia, isterectomia,• Induzione o recupero da anestesia generale• Patologie polmonari: riacutizzazione asma, riacutizzazione BPCO,

pneumotorace, embolia polmonare• Patologie neurologiche: emorragia subaracnoidea, ictus,

encefalite, epilessia, patologie neurodegenerative • Fratture ossee nell’anziano fragile• Tireotossicosi• Ecocardiogramma con stress test farmacologico • Bradi-aritmie: blocco AV completo• Bradicardia sinusale (es. da intossicazione digitalica)

AV, atrioventricolare; BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva.adifficile da distinguerla dalla cardiotossicità associata a sepsi.bdiagnosi differenziale più probabile con miocardite eosinofila, anche inassenza di eosinofilia periferica: può rispondere bene alla terapia ste-roidea.

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CARDIOMIOPATIA TAKOTSUBO

re la presenza di miocardite che rappresenta un criterio di esclu-sione nella diagnosi della CT31. Inoltre può risultare anche estre-mamente utile nella diagnosi differenziale con la SCA, propriograzie alla sua capacità di distinguere le aree di necrosi tipichedell’infarto da quelle, vitali, di edema, prevalenti nei quadri diCT32. Nei pazienti con SCA a coronarie indenni, infatti, tramitela risonanza è possibile individuare zone ben definite di delayedenhancement transmurale in quei segmenti del miocardio cor-rispondenti alla coronaria che presenta la lesione culprit33.

Anche le metodiche di medicina nucleare possono essereutilizzate nella diagnosi e nella stratificazione prognostica deisoggetti affetti da CT34. L’analisi con tomografia computerizza-ta ad emissione di fotone singolo (SPECT) e con tomografia ademissione di positroni (PET) può documentare in caso di CT lapresenza di miocardio vitale suscettibile di recupero funziona-le35. Studi PET hanno dimostrato nei soggetti con CT una com-promissione reversibile della riserva coronarica36. L’apice disfun-zionante dei soggetti con CT tipica mostra tuttavia una riduzio-ne della captazione di F-18 fluorodesossiglucosio (FDG) alla PETmolto più estesa e severa rispetto a quella perfusionale37. Lascintigrafia consente anche la contemporanea valutazione del-l’attività simpatica cardiaca in aggiunta a quella di perfusione edell’attività metabolica38. Le metodiche possono essere ancheutilizzate in maniera combinata per aumentare i dati ottenibili39.

Allo stato attuale, appare evidente come nella fase acutadella CT si realizzi un danno ischemico con stunning miocardi-co reversibile, dimostrato sia dall’aumento degli enzimi di cito-

mionecrosi, sia dalle modificazioni elettrocardiografiche (pre-senza iniziale di sopraslivellamento del tratto ST) che dagli stu-di di perfusione miocardica. Tuttavia tali modificazioni si risol-vono in un periodo molto variabile da una settimana a circa 3mesi. Ulteriori studi sono necessari per valutare il significatoprognostico del danno ischemico e del recupero funzionale dal-lo stunning miocardico.

PrognosiLa prognosi è stata inizialmente ritenuta favorevole rispetto al-la SCA con sopraslivellamento di ST40; tuttavia, studi successivihanno dimostrato che sia la mortalità intraospedaliera che quel-la a lungo termine sono maggiori rispetto a quanto preceden-temente riportato. Stiermaier et al.41, confrontando 177 pa-zienti con CT rispetto allo stesso numero di pazienti con SCAcon sopraslivellamento del tratto ST, simili per età e sesso, han-no individuato una mortalità simile a 28 giorni (7.1 vs 5.7%) emaggiore ad un follow-up di un anno (14.3 vs 8.6%). Secon-do una recente metanalisi che ha incluso tutti i registri finorapubblicati, la mortalità intraospedaliera è del 4.5%, ed è per-ciò simile a quella della SCA con sopraslivellamento del trattoST42. In tale metanalisi emerge come solo il 38% della mortali-tà complessiva (intra- ed extraospedaliera) risulti correlato allecomplicanze della CT mentre il restante 62% è dovuto alle pa-tologie non cardiache concomitanti.

Templin et al.43, valutando un registro multicentrico di 1750pazienti affetti da CT al follow-up a lungo termine, hanno do-

Figura 2. Pattern elettrocardiografici tipici di presentazione di cardiomiopatiaTakotsubo: sopraslivellamento diffuso del tratto ST (A), allungamento del trattoQT associato a onde T negative (B).

A

B

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cumentato come la percentuale di eventi avversi cardiovascolariannuali sia del 9.9% mentre la mortalità annuale è del 5.6%43.

Nonostante il generale recupero della funzione ventricola-re sinistra e l’assenza di malattia coronarica gravemente steno-sante, la mortalità dopo la dimissione ospedaliera è maggiorerispetto alla popolazione sana di pari età. In questi pazienti laprognosi è fortemente influenzata dalle concomitanti malattienon cardiache44, riflettendo i molti casi di CT secondaria, in cuila condizione medica scatenante può incidere negativamentesulla prognosi45,46. Citro et al.47, nel più ampio registro italianosulla CT, hanno riportato che i pazienti con età ≥75 anni han-no un maggior numero di complicanze intraospedaliere e pre-sentano una mortalità del 6.8% durante il ricovero. Ricercato-ri giapponesi hanno calcolato che, attualmente, la mortalità èsignificativamente diversa tra i pazienti con CT primaria e se-condaria: quest’ultima è gravata da una più alta mortalità in-traospedaliera a causa di tumori maligni, malattie croniche omalattie infettive sottostanti48. Complicanze cardiovascolarimaggiori (shock cardiogeno, arresto cardiaco e mortalità) sonopiù evidenti negli uomini che nelle donne49.

RecidivaLa percentuale di recidiva annua è pari circa all’1.5% e raggiun-ge quasi il 5% a 6 anni50. Anche per questa complicanza, esisteuna maggiore prevalenza femminile. Attualmente nessun trat-tamento farmacologico si è dimostrato in grado di prevenire lerecidive. Una recente metanalisi ha dimostrato come nemmenoi β-bloccanti siano in grado di prevenire tale evenienza51.

Eventi avversi extracardiaci Alcuni autori hanno ipotizzato che la CT possa costituire un even-to paraneoplastico. Burgdorf et al.52, valutando una coorte di 50pazienti consecutivi con CT, hanno documentato che il 18% ave-va in anamnesi una neoplasia maligna. Inoltre, ad un follow-updi 3 anni, 7 pazienti hanno sviluppato una neoplasia52.

La terapia durante la fase acuta e al follow-upNon esiste attualmente un algoritmo terapeutico ben definito.A causa della rarità della patologia, non sono stati effettuatitrial randomizzati e prospettici in grado di chiarire quale sia lastrategia terapeutica più efficace.

Tuttavia soprattutto durante la fase acuta, occorre effet-tuare una stratificazione del rischio53. Sono pazienti ad alto ri-schio di eventi avversi tutti quelli che presentano più di uno deiseguenti parametri: 1) età >75 anni; 2) pressione arteriosa <110mgHg; 3) riscontro clinico di edema polmonare; 4) sincope nonspiegata; 5) frazione di eiezione <35%; 6) ostruzione del trat-to di efflusso con gradiente >40 mmHg; 7) insufficienza mitra-lica di nuova insorgenza di grado moderato o severo; 8) com-parsa di trombo apicale a carico del ventricolo sinistro. In talepopolazione di pazienti, una terapia di supporto con diuretici èil primo approccio da prendere in considerazione. L’uso dei β-bloccanti è generalmente controindicato, fatta eccezione per ifarmaci β1-selettivi a breve emivita se è presente ostruzione deltratto di efflusso del ventricolo sinistro54.

In caso di severa instabilità emodinamica, possono essereconsiderate terapie meccaniche di supporto come l’ossigena-zione extracorporea di membrana (ECMO), mentre l’utilizzo diinotropi (dobutamina, noradrenalina o epinefrina) è controin-dicato, perché potrebbe indurre un’ulteriore attivazione dei re-cettori adrenergici e peggiorare il quadro clinico55. In assenza diterapie meccaniche di supporto, può essere utilizzato il levosi-

mendan o gli inotropi, in caso di shock cardiogeno e dannomultiorgano56.

La terapia alla dimissione va prevalentemente ritagliata sul-le comorbilità del paziente. Come riportato da Templin et al.43

nel registro con il maggior numero di pazienti con CT pubbli-cato, gli unici farmaci associati a un miglioramento della so-pravvivenza ad un anno sono gli inibitori dell’enzima di con-versione dell’angiotensina o i sartani, mentre i β-bloccanti nonsono associati ad un miglioramento della sopravvivenza. I β-bloccanti non hanno inoltre alcun effetto sulla riduzione dellerecidive e sulla presentazione clinica della CT57.

FISIOPATOLOGIA

Rilievi istologiciNumerosi studi clinici confermano l’ipotesi di un eccesso di ca-tecolamine come chiave d’innesco della CT58. La consequen-zialità temporale tra un evento psicologico stressante o la som-ministrazione esterna di catecolamine e la rapida insorgenzadei sintomi clinici tipici della CT ha costituito da sempre unadelle prove a supporto del legame significativo tra queste mo-lecole e tale cardiomiopatia.

Teoria adrenorecettorialeLa fisiopatologia della CT è complessa e riflette le risposte car-diovascolari conseguenti all’improvviso aumento delle cateco-lamine, endogene o esogene, spesso in un contesto di stressacuto di grado severo. Molti studi clinici osservazionali, e alcu-ni modelli animali, hanno fornito le basi per molte delle attua-li ipotesi fisiopatologiche. Le catecolamine sicuramente esple-tano molteplici effetti diretti ed indiretti sul sistema nervosocentrale, sul circolo periferico e coronarico e sullo stesso mio-cardio.

La fisiopatologia può essere distinta in due fasi (Figura 3). Laprima inizia con l’iperattivazione dei centri cognitivi del cervel-lo e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con una risposta pro-porzionale ai livelli di catecolamine rilasciate in risposta ad undeterminato stress, il cosiddetto “gain”, e all’aumento di fun-zione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. I livelli di catecolami-ne nei pazienti con CT in fase iniziale sono particolarmente ele-vati in confronto ai livelli basali dei pazienti con scompenso car-diaco acuto dovuto ad infarto miocardico39. Questo è più si-gnificativo per i soggetti con CT primaria, dovuta cioè a stressemotivo. Le soglie di tolleranza per lo stress e del “gain” ipo-talamo-surrenalico sono tuttora in parte non identificabili, maè probabile che possano essere importanti nell’insorgenza dialcuni casi.

È ben stabilito che vi siano livelli più alti di catecolamine ne-gli individui con disturbo di panico, livelli che forse sono allabase del loro disturbo principale; è anche plausibile che questiindividui siano predisposti ad aumenti di catecolamine mag-giori rispetto a soggetti sani per uno stesso determinatostress59. Uno studio recente sul profilo dei microRNA circolantinei pazienti con CT ha mostrato una netta differenza rispettoal gruppo di controllo con infarto miocardico con tratto ST so-praslivellato60. In particolare, sono stati riscontrati livelli più altidi miR16 e miR26a che sono stati associati a disturbi neuropsi-chiatrici. In breve, in alcuni individui con CT potrebbe esserciun fenotipo preesistente da disturbo d’ansia, e la sua identifi-cazione potrebbe condurre ad appropriate strategie di tratta-mento e prevenzione di futuri episodi di stress.

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CARDIOMIOPATIA TAKOTSUBO

La seconda fase è la risposta cardiovascolare all’improvvisaattivazione del sistema simpatico con aumento delle catecola-mine. Numerose ipotesi sono state proposte per spiegare que-sta cardiomiopatia e la risposta cardiaca allo stress. Le tre pre-dominanti sono esplicitate più avanti nel testo.

La combinazione di spasmo multivasale, aumento del po-stcarico con ipertensione e impatto diretto delle catecolaminesul miocardio può contribuire ad individuare una via finale co-mune per la disfunzione apicale acuta. È plausibile che il vaso-spasmo multivasale e lo stordimento miocardico catecolami-nergico possano coesistere, con quest’ultimo che modifica larisposta ischemica tramite l’attivazione di vie cardioprotettive.Nel contempo, l’impatto della vasocostrizione arteriosa siste-mica, con ipertensione arteriosa e aumento del postcarico, se-guiti da vasodilatazione, ipotensione e riduzione del postcarico,possono essere rilevanti per determinare la suscettibilità a variecomplicanze, come l’ostruzione del tratto di efflusso del ven-tricolo sinistro, che può ulteriormente esacerbare lo scompen-so cardiaco durante CT61.

Vasospasmo coronarico acuto Molti casi descritti inizialmente in Giappone riportavano unospasmo multivasale coronarico alla coronarografia ed è pensa-bile che un numero di individui possa essere suscettibile allospasmo coronarico diffuso stress-indotto. In letteratura l’inci-denza del vasospasmo durante CT è variabile. Il vasospasmospontaneo è stato osservato nel 5-10% dei casi, mentre quel-lo indotto durante la fase acuta varia dal 10% al 43%62,63.

Tuttavia sono stati riportati alcuni casi clinici di CT scate-nata da infusione di dobutamina, un vasodilatatore con mi-nimi effetti vasospastici, o da epinefrina che ha anche un ruo-lo dominante nella vasodilatazione coronarica: tali dati nonsupporterebbero pertanto la teoria del vasospasmo come trig-ger primario64. Allo stesso modo alte dosi di β-agonisti comel’isoproterenerolo possono scatenare disfunzione apicale acu-ta65, suggerendo quindi un ruolo marginale per la teoria delvasospasmo.

Disfunzione endoteliale e del microcircoloDiversi studi hanno valutato l’eventuale ruolo patogenetico del-l’endotelio sia a livello periferico che coronarico. Durante la fa-se acuta della CT, a livello coronarico si è evidenziata una mar-cata ridotta reattività endoteliale sia mediante infusione intra-coronarica di acetilcolina, nitroglicerina e adenosina66 che coninfusione di adenosina e valutazione con ecocardiografia mio-cardica di contrasto67. Tale riduzione è risultata transitoria conun completo recupero funzionale dopo circa un mese. Uchidaet al.68 hanno confermato tali risultati ed hanno osservato, me-diante biopsia tissutale, come, in fase acuta, sia presente unamarcata apoptosi cellulare a carico dell’endotelio del microcir-colo. Gli autori hanno concluso che tale evento può rappre-sentare uno dei meccanismi fisiopatologici alla base della CT68.Tuttavia, a livello endoteliale dei vasi periferici, nei pazienti conCT dopo completo recupero funzionale si è evidenziata, me-diante valutazione con tonometria arteriosa periferica, una ri-dotta iperemia reattiva69. Inoltre, un recente studio ha eviden-ziato una maggiore prevalenza del fenomeno di Raynaud neipazienti con CT70.

Alcuni autori hanno proposto anche un ruolo patogeneti-co del microcircolo coronarico nell’insorgenza della CT. Kumeet al.71, valutando su entrambe le arterie coronarie il sottostantemicrocircolo, hanno documentato l’esistenza di un danno ini-ziale diffuso durante la fase acuta della CT, che si risolve com-pletamente dopo circa 3 settimane. La risoluzione di tale dan-no sembra precedere il recupero funzionale del miocardio72.

Stordimento miocardico causato dalle catecolamineDiversi gruppi hanno suggerito come l’aumento in circolo dicatecolamine possa avere un effetto diretto sul miocardio ven-tricolare tale da indurre l’apical ballooning. Per meglio com-prendere tale ipotesi, è fondamentale conoscere la distribuzio-ne delle terminazioni nervose e dei recettori β-adrenergici a li-vello del ventricolo sinistro. Rilievi istologici hanno dimostratouna maggiore innervazione simpatica a livello basale rispettoalle porzioni apicali73. Al contrario, il miocardio apicale del ven-

Figura 3. Modello fisiopatologico della cardiomiopatia Takotsubo.

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tricolo sinistro ha la concentrazione più elevata di recettori β2-adrenergici ed è perciò più sensibile alle catecolamine. La spe-cularità del gradiente apico-basale fra terminazioni simpatichee recettori β-adrenergici garantisce un equilibrio nella rispostamiocardica all’attivazione simpatica in condizioni fisiologiche,per esempio durante esercizio o lievi stress.

Tuttavia, bisogna considerare come l’epinefrina abbiaun’azione inotropa positiva solo in caso di concentrazioni me-dio-basse. Molti studi dimostrano che la curva dose-rispostadell’epinefrina è a forma di campana e a dosi altissime l’epine-frina si comporta come un inotropo negativo via recettori β2-adrenergici74. Questa è una proprietà farmacologica dei β-re-cettori nota come stimulus trafficking, per cui elevate concen-trazioni di epinefrina comportano uno switch delle proteine Gsa Gi cardio-inibitorie all’interno dei cardiomiociti. La via Gi car-dio-inibitoria è protettiva grazie all’attivazione di numerose vieantiapoptotiche75 e ciò può minimizzare gli effetti dannosi del-l’ischemia da vasospasmo, da sovraccarico pressorio e da iper-stimolazione catecolaminergica.

Questa ipotesi è stata testata nei ratti in cui, somministran-do alte dosi di adrenalina, si è indotta acinesia apicale reversi-bile. Questo modello potrebbe essere sfruttato per testare l’ef-ficacia preventiva degli inibitori della proteina Gi, come la tos-sina della pertosse76. Questa osservazione è stata ribadita in unaltro studio preclinico dove la tossina della pertosse è stata usa-ta come “antidoto” alla disfunzione apicale acuta indotta dainiezioni di isoprotenerolo ad alte dosi77. Uno studio su ratti ese-guito mediante un modello computazionale ha valutato l’im-patto del gradiente di densità dei β-recettori nel ventricolo si-nistro in diverse situazioni emodinamiche, rivelando una mag-giore disfunzione apicale acuta laddove vi è maggiore concen-trazione dei β-recettori78.

Sovraccarico pressorio ventricolare e varianti di TakotsuboLe risposte del circolo periferico ad un aumento repentino del-le catecolamine sono svariate e sono state riportate sia da stu-di clinici che sperimentali. Nel ratto, nel giro di pochi secondidall’iniezione dell’adrenalina, si assiste ad una marcata vasoco-strizione che porta ad un aumento sisto-diastolico della pres-sione42. Il picco iniziale pressorio sistolico descritto nei modellianimali è stato di 250 mmHg, con una pressione diastolica>100 mmHg, attivando un riflesso vagale conseguente e bra-dicardia sinusale42. L’aumento improvviso di pressione dura so-lo pochi minuti, durante i quali, in fase iperacuta, il cuore è inuno stato ipercontrattile. Lo stato fisiologico evolve in una fa-se secondaria con sviluppo di acinesia apicale, normotensioneo ipotensione, e vasocostrizione persistente o vasodilatazioneparadossa da alterata funzione cardiaca79.

Considerare queste fasi temporali è importante per inter-pretare le osservazioni cliniche e precliniche e il ruolo del-l’emodinamica e della relazione ventricolo-arterie80. Lo stress diparete dovuto all’aumento della pressione intracavitaria puòpromuovere una disfunzione regionale. Il ruolo potenziale diquesto aumento di pressione come causa della disfunzione

miocardica è stato sperimentato usando una serie di catecola-mine con alcuni risultati interessanti81.

È plausibile che il miocardio che ha subito un sovraccaricopressorio acuto, in aggiunta all’ischemia da spasmo coronariconell’immediatezza dell’increzione delle catecolamine endogene,manifesti una riduzione nella risposta contrattile dovuta alle viedi segnale β2-Gi cardioprotettive, e che tutto ciò occorra di con-certo manifestandosi nel pattern della disfunzione apicale os-servata. Alcuni individui possono essere più suscettibili ad unmeccanismo fisiopatologico che può risultare dominante.

A conferma di ciò, in uno studio è stato riportato che gli in-dividui con CT sono portatori di un polimorfismo L41Q dellaproteina G che conferisce un guadagno di funzione per l’enzi-ma GRK582. La chinasi GRK5 fosforila il recettore β2-adrenergi-co e attiva lo “smistamento da stimolo”. Pertanto, individui por-tatori di questo polimorfismo possono sviluppare una rispostainotropa negativa all’epinefrina a basse concentrazioni e mani-festare una risposta vasodilatatoria più imponente83. Questecondizioni, in combinazione, possono indurre disfunzione api-cale nel contesto di uno stress acuto. Tuttavia, altri studi hannofallito nel replicare questo risultato84, facendo pertanto ipotiz-zare più una predisposizione genetica che un reale meccanismofisiopatologico. Sono necessari pertanto altri studi per chiarireulteriormente il ruolo effettivo di ciascuna delle ipotesi discusse.

CONCLUSIONI

La CT è una forma di scompenso cardiaco acuto reversibile, lacui fisiopatologia non è ancora ben definita, con numerosi mec-canismi ipotizzati non mutualmente esclusivi. Ulteriori studi so-no indispensabili per meglio definire il percorso diagnostico te-rapeutico di questi pazienti.

RIASSUNTO

La cardiomiopatia Takotsubo costituisce una forma acuta e rever-sibile di insufficienza cardiaca, descritta per la prima volta nel 1991,con una prognosi non così favorevole come inizialmente conside-rato. Sebbene elevati livelli di catecolamine in circolo siano stati im-plicati come uno dei principali meccanismi alla base della malattia,l’esatta cascata fisiopatologica non è ancora stata definita con pre-cisione. Diversi possibili meccanismi, non mutualmente esclusivi,sono stati proposti. La catena di eventi alla base della patologiasembra articolarsi in primo luogo mediante l’attivazione dell’asseipotalamo-ipofisi-surrene, quindi con l’aumento delle catecolami-ne circolanti e infine con le conseguenti risposte cardiovascolari.

Questa rassegna si propone di descrivere la classificazione diagno-stica, la prognosi a breve e medio termine, i fattori precipitanti, laclassificazione in forme primarie e secondarie, le possibili terapiefarmacologiche della cardiomiopatia da stress. Ulteriori studi clini-ci sperimentali sono comunque necessari per meglio definire le me-todiche diagnostiche ed individuare una terapia mirata.

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