Raccomandazioni per la diagnosi e la terapia del ... · patologica e di laboratorio 17 ... Cut-off...

CARMINE PINTOOncologia Medica

Policlinico S.Orsola-MalpighiBologna

Raccomandazioni per la diagnosi e la terapia del mesotelioma maligno

della pleura

La diagnosi di MMP

2

Case Records of the Massachusetts General Hospital - Case 33111N Engl J Med 1947; 236: 407-412

• Commento del Patologo: “……Numerose pubblicazioni affermano che il

mesotelioma della pleura non esiste, che le cellule di rivestimento della pleura nonformano tumori e che i tumori insorgono da piccoli foci di cellule polmonari. Noisiamo stati per lungo tempo di questo parere: questo è forse il primo caso in cui noipensiamo che questo tumore realmente esiste. Certamente esso rientra nellatipologia dei casi di mesotelioma della pleura che sono stati riportati fino ad oggi “

• Commento del Clinico: “…… Io non considero onesto darmi un caso con una

diagnosi contro la quale voi patologi vi siete espressi per 20 anni. Non riuscirò mai aconvincere il Dottor Mallory ad accettare una diagnosi di mesotelioma della pleura “

Sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia

3

Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001)

Sopravvivenza

Mediana 9,8 mesi(95% CI, 9.4-10.1)

3 anni <10%

5 anni 5%

Montanaro et al, Int J Cancer, 2009

Fattori associati con la sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia

4Montanaro et al, Int J Cancer, 2009

Fattori associati con più lunga sopravvivenza

Sesso femminile

Età più giovanile

Diagnosi definita

Istotipo epiteliale

Anno di diagnosi dopo il 1998

Diagnosi in ospedali con unità di chirurgia toracica

Residenza in alcune regioni

5Pinto et al, Am J Clin Oncol 2011

6Pinto et al, Cancer Treatment Reviews 2013

Cancer Treatment Reviews, 2012 accepted7

Epidemiology and Public Health Panel: Pier Alberto Bertazzi (Milan), Claudio Bianchi (Monfalcone-Gorizia), Elisabetta Chellini, (Florence),Bice Fubini (Turin), Valerio Gennaro (Genoa), Marcello Imbriani (Pavia), Corrado Magnani (Novara), Angelo Mancini (Casale Monferrato),Alessandro Marinaccio (Rome), Massimo Menegozzo (Naples), Enzo Merler (Padua), Franco Merletti (Turin), Dario Mirabelli (Turin), MarinaMusti (Bari), Enrico Pira (Turin), Antonio Romanelli (Reggio Emilia), Benedetto Terracini (Turin), Amerigo Zona (Rome)Pathology Panel: Valeria Ascoli (Rome), Massimo Barberis (Milan), Pier Giacomo Betta (Alessandria), Gerardo Botti (Naples), Camilla Comin(Florence), Alfonso Cristaudo (Pisa), Gabriella Fontanini (Pisa), Franco Walter Grigioni (Bologna), Bruno Murer (Mestre-Venice), Oscar Nappi(Naples), Mauro Giulio Papotti (Turin), Giulio Rossi (Modena), Andrea Tironi (Brescia), Fabrizio Zanconati (Trieste)Radiology, Nuclear Medicine and Pneumology Panel: Giuseppe Battaglia (Brescia), Mauro Benvenuti (Brescia), Alberta Cappelli (Bologna),Luciano Cardinale (Turin), Gian Angelo Casalini (Parma), Mauro Caterino (Rome), Arturo Chiti (Milan), Stefano Fanti (Bologna), Cesare Fava(Turin), Giampaolo Gavelli (Meldola), Domenico Ghio (Milan), Alessandro Giordano (Rome), Raffaele Giubbini (Brescia), Carlo Gurioli (Forli),Ezio Piccolini (Casale Monferrato), Riccardo Pierantoni (Naples), Nicola Sverzellati (Parma), Gianfranco Tassi (Brescia), Maurizio Zompatori(Bologna)Chemotherapy Panel: Andrea Ardizzoni (Parma), Fabrizio Artioli (Carpi), Fausto Barbieri (Modena), Mario Botta (Casale Monferrato), BrunoCastagneto (Novi Ligure), Giovanni Luca Ceresoli (Bergamo), Rita Chiari (Perugia), Anna Ciribelli (Rome),Vincenzo De Pangher Manzini(Monfalcone), Adolfo Favaretto (Padua), Domenico Galetta (Bari), Vittorio Gebbia (Palermo), Giovenzio Genestreti (Meldola), Vanesa Gregorc(Milan), Francesco Grossi (Genoa), Federica Grosso (Alessandria), Michele Maio (Siena), Paola Mazzanti (Ancona), Barbara Melotti (Bologna),Manlio Mencoboni (Genoa), Rita Migliorino (Rome), Silvia Novello (Turin), Carmine Pinto (Bologna), Antonio Rossi (Avellino), Giovanni Rosti(Treviso), Giorgio Scagliotti (Turin), Marcello Tiseo (Parma), Paolo Zucali (Milan)Surgery Panel: Marco Alloisio (Milan), Francesco Ardissone (Turin), Maurizio Boaron (Bologna), Pietro Bovolato (Brescia), Caterina Casadio(Novara), Giorgio Cavallesco (Ferrara), Maurizio Cortale (Trieste), Paolo Fontana (Venice), Nicola Lacava (Bologna), Giuseppe Marulli (Padua),Alberto Oliaro (Turin), Ugo Pastorino (Milan), Francesco Puma (Perugia), Giovanni Ratto (Genoa), Gaetano Rocco (Naples), Franco Stella(Bologna)Radiotherapy Panel: Enza Barbieri (Bologna), Paolo Bastiani (Florence), Giampiero Frezza (Bologna), Pietro Gabriele (Turin), Cinzia Iotti(Reggio Emilia), Renzo Mazzarotto (Bologna), Alessandra Mirri (Rome), Roberto Orecchia (Milan), Rolando Polico (Meldola), Pietro Ponticelli(Arezzo), Umberto Ricardi (Turin), Elvio Russi (Cuneo), Marta Scorsetti (Milan), Sandro Tonoli (Brescia), Lucio Trodella (Rome)

II Consensus Conference Italiana

RaccomandazioniPercorso Diagnostico del MMP

Finalità del Percorso Diagnostico

9

• Definire un iter convalidato dei processi diagnostici– Indicazioni e sequenze di esami

– Accuratezza diagnostica

– Tempo alla diagnosi

• Definire un’adeguata tipizzazione istopatologica

– Riconoscimento esposizione /individuazione aree “a rischio”

– Valutazione prognostica

• Definire un’adeguata stadiazione– Valutazione prognostica

– Scelta della strategia terapeutica palliativa o “curativa” nell’ambito diun trattamento multimodale

Fattori prognostici EORTC Score e CALGB Score

10

CALGB score

• Poor prognostic factorsPleural involvement

LDH > 500 IU/L

Poor performance status

Chest pain

Significance weight loss

Platelet >400.000/mmc

WBC count ≥ 8.700/mm3

Hemoglobin <14,6/dl

Non-epithelioid histology

Age >75 anni

EORTC score

• Poor prognostic factorPoor performance status

Probable/possible hist.

diagnosis

Male gender

Sarcomatous subtype

WBC count > 8.300/mm3

Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998

Fattori prognosticiEORTC Score e CALGB Score

11Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998

0

2

4

6

8

10

12

14

EORTC CALGB

5,5

1,4

10,8

13,9

Mo

nth

s

Survival

Poor group Good group

Sopravvivenza per istotipo dei pazienti con MMP in Italia

12

Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001)

Montanaro et al, Int J Cancer, 2009

Fattori prognostici FDG-PET

13Novak et al, Clin Cancer Res 2010

All pts by EORTC score: p=0.048 All pts by histology: p=0.0005

All pts by total glycolytic volume score: p=0.0005

Pts with nonsarcomatoid histology by total glycolytic volume score: p=0.0008

Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia

14

Regione N.

Piemonte 1.778

Liguria 1.217

Lombardia 940

Emilia Romagna 898

Veneto 777

Sicilia 493

Puglia 449

Friuli VG 377

Marche 207

Lazio 157Registro Nazionale Mesoteliomi, III Rapporto, 2010

Distribuzione per regione(1993-2004; Casi N. 8.485)

Percorsi per il MMP in Italia

15

Differente incidenzaper aree geografiche

Impattoorganizzativo

nell’attività clinicae relativi volumi

I livello: Fase diaccertamento/

diagnostica

II Livello: Fase diintervento clinico

Equipemultidisciplinare per

la strategia ditrattamento

Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia

16

Dati clinici

• Versamenti pleurici in particolare recidivanti nonimputabili ad altre cause benigne o neoplastiche

• Ispessimenti /nodulazioni pleuriche evidenziate in corso diesami di imaging non imputabili a cause specifiche(benigne o neoplastiche)

Dati anamnestici (esposizione ad amianto)

• Popolazione a rischio espositivo professionale

• Popolazione a rischio espositivo ambientale/familiare

• Identificazione di “nuove” aree/settori di rischio

Raccomandazioni per la valutazione patologica e di laboratorio

17

Diagnosi citologica

• Diagnosi affidabile per citopatologi esperti

• Preferibilmente con caratterizzazione immunocitochimica

• La conferma istologica è sempre consigliabile

Diagnosi istopatologica

• La toracoscopia rappresenta la migliore tecnica per biopsia

• Un minimo di 5 biopsie sono raccomandate, quando possibili,per campioni quali/quantitavamente adeguati

• Panel di anticorpi devono essere considerati inimmunoistochimica separatamente per il sottoistotipo dimesotelioma epitelioideo/misto e sarcomatoide

Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio

18

• Mesotelioma epitelioideo/misto: due marker positivi permesotelioma, comprendono sempre la calretinina e duemarcatori per il fenotipo carcinoma, uno dei quali è il CEA

• Mesotelioma sarcomatoide: l'utilizzo di una citocheratina adampio spettro è raccomandato come anticorpo di primalinea, rappresentando calretinina, WT1 e D2-40 la sceltaottimale nella seconda linea

• Diagnosi differenziale: con malattie pleuriche benigne daasbesto e con metastasi pleuriche di adenocarcinoma (piùfrequentemente del polmone o della mammella)


19Ordonez et al, Hum Path 2012


20

Mesotelina Metanalisi 16 studi diagnostici compredenti 4.491 individui, di cui 1.026 pazienti con MMP

• Alta specificità e bassa sensitività

• Un test positivo in pazienti con sospetto mesotelioma indirizza ad ulterioristeps diagnostici

• Limitato il valore nella diagnosi precoceHollevoet et al, J Clin Oncol 2012


21

Osteopontina (valutazione in plasma e versamento)

• Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma

• Non differerenzia il mesotelioma da metastasi pleuriche di altri tumorimaligni e da lesioni pleuriche benigne da esposizione ad amianto

Grigoriu et al, Clin Cancer Res 2007

Lesions No.

Metastasis (Mets) 43

Benign pleural lesions associatedwith asbestos exposure (BPLAE)

33

Malignant pleural mesothelioma(MPM)

96

Aesbests exposure (AE) 112


22

Fibulina-3 (valutazione in plasma e versamento)

• Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma

• Differerenzia pazienti con versamenti da mesotelioma da pazienti con altri versamenti benigni o maligni

Pass et al, N Engl J Med 2012

Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive

23

• Rx del torace rimane l’indagine primaria per i pazienti consospetto MMP

• Rx del torace che evidenzia delle placche pleuriche nonrichiede ulteriori indagini

• TC multi-slide permette un’adeguata diagnostica nellamaggioranza dei casi

• TC multi-slide stadia correttamene il parametro T fino al 60%dei casi, con una sottostadiazione rispetto alla RM più difrequente nella valutazione dell ’ estensione locale dellamalattia

• RM migliora la diagnosi differenziale tra patologia malignabenigna della pleura e la valutazione del coinvolgimento dellaparete toracica e del diaframma


24Zhou et al, Eur J Rad 2012

• Valutazione da parte di 3 radiologi in due tempi , prima e dopo training conlinee guida TC, dei radiogrammi di 22 casi di (20 mesotelioma e 2 placchepleuriche)


27

Iter diagnostico sulla base della valutazione TC

• Ispessimenti pleurici limitati irregolari (con o senzaversamento) possono essere valutati con TC-PET

• Versamenti pleurici senza alcuna anomalia visibile alla TCrichiedono direttamente una toracoscopia

• Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (senzaversamento) richiedono biopsia US o TC guidata

• Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (con versamento)richiedono biopsia US o TC guidata o in corso ditoracoscopia


28

La FDG-PET è utile

• nel differenziare lesioni benigne da quelle maligne

• nella stadiazione, ed in particolare nella stadiazione dell’N(per il suo elevato valore predittivo negativo) enell’identificazione di metastasi a distanza

• nella valutazione della risposta alla terapia

L’ecografia è utile

• nel rilevare versamenti pleurici

• nel rilevare ispessimenti e nodulazioni pleuriche


29Yildrim et al, J Thor Oncol d 2009

Patologia FDG-PET

Mesotelioma pleurico (MP) Diagnosi corretta 15/17 (88,2%)Sensitività 88,2%Specificità 92,9%Accuratezza 90,3%

Malattia pleurica benigna (MPB) Diagnosi corretta 13/14 (92,9%)

SUV medio MP vs MPB 6,5±3,4 vs 0,8±0,6 (p<0,001)

Cut-off SUV 2,2 MP vs MPB Sensitività 94,1%Specificità 100%Valore predittivo positivo 100%Valore predittivo negativo 93,3%

• 31 pazienti consecutivi valutati con FDG-PET


30Ambrosini et al, J Nucl Med Rev Cent Est Eur 2005; Kruger et al, Nuklearmedizin 2007

Autore Pazienti N.

Metastasi rilevata alla PETDiscordanze N. (%)

Modifica trattmento N (%)

Ambrosini, 2005 15 Linfonodi mediastinici 6 (40%)Metastasi a distanza 3 (20%)

5 (33,3%)

Kruger, 2007 17 Discordanze 8 (47%)PET downstaging 5 (29%)

PET upstaging 3 (18%)

4 (23,3%)

• TC-FDG-PET vs TC nella stadiazione del mesotelioma pleurico


31

Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non invasive

32

Valutazione della risposta terapeutica

• I criteri RECIST modificati tengono conto della morfologiairregolare del tumore (misurando i diametri del tumoreperpendicolarmente alla parete toracica o mediastino in duesiti a tre livelli diversi della TC)

• L'uso di diagnosi assistita con software (CAD) dedicato puòfornire misurazioni volumetriche semi-automatici del tumore

• Tecniche avanzate di medicina nucleare basate sull'uso di unnuovo parametro - il volume glicolitico totale (TGV) - è moltopromettente in quanto prende in considerazione sia il volumeche l'attività glicolitica

• La DCE-MRI potrebbe fornire informazioni biologichecomplementari ed indicazioni sulle variazioni volumetriche

Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non invasive

33

• 2 clinical studies trials with CDDP/GEM - 72 patients (236 CT examinations)

Original studyevaluation

RECIST modified

CR PR SD PD

CR 0 0 0 0 0

PR 81 0 72 5 4

SD 105 0 11 93 1

PD 50 0 1 2 47

Total 236 0 84 100 52

Byrne and Nowak, Ann Oncol, 2004

Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive

34

• Biopsia pleurica “a cielo coperto” con ago di Abram o di Copenon trova più indicazioni per la diagnosi quando altre tecnichesono disponibili

• Biopsia pleurica US o TC guidata indicata quando le lesionisono visibili con US o TC, ed in particolare in assenza diversamento pleurico. Permette un campionamento mirato diaree di ispessimento o di nodularità con alta resa diagnostica(70-80%)

• Non esistono studi comparativi tra US e TC i vantaggi della USè l’assenza di esposizione a radiazioni e la valutazione intempo reale, mentre quelli della TC sono la possibilità dieseguire biopsie in sedi di difficile accesso per la US quali learee retro-costali o para-vertebrali


35

• La toracoscopia è la tecnica di elezione in presenza diversamento pleurico con una resa diagnostica superiore al90%. Permette di

• eseguire biopsie multiple e mirate per la diagnosi

• definire l'estensione intra-pleurica; la valutazione delcoinvolgimento della pleura viscerale permette dideterminare l'estensione della malattia e di formulare unacorretta stadiazione (TNM)

• interventi di pleurodesi


36

• La mediastinoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienticandidati per pleuro-pneumonectomia extra-pleurica (EPP)quando le tecniche di imaging (PET, in particolare)suggeriscono l'estensione ai linfonodi mediastinici. Il consensosu questo punto non è stato unanime

• La laparoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienticandidati per EPP se l’estensione trans-diaframmatica dellaneoplasia al peritoneo (T4) non può essere esclusa dopoattenta valutazione delle tecniche di imaging (TC o RM). Ilconsenso su questo punto non è stato unanime


37

• L‘ecografia endobronchiale (EBUS) rappresenta una tecnicapromettente per la stadiazione linfonodale con alcuni vantaggirispetto alla mediastinoscopia (minori traumi ai tessuti peri-tracheali, minori complicazioni, possibilità di raggiungere ilinfonodi ilari solitamente non accessibili con lamediastinoscopia)

• L’eco-endoscopia esofagea (EUS) trova la sua indicazione neicasi in cui linfonodi sospetti sono identificati con studi diimaging in sedi non valutabili con l’EBUS


Raccomandazioniper la Terapia Medica

Chemotherapy in MPM

• First-line chemotherapy

• Palliative treatment

• Neoadjuvant treatment

• Second-line treatment

• Therapy in elderly patients

• Symptom control

Chemotherapy before 2003

EORTC

• 5 Phase II studies

• N. of patients: 204

CALGB

• 7 Phase II studies

• N. of patients: 337

Curran et al., JCO 1998, 16: 142-52; Herndon et al. Chest 1998; 113: 723-31

First-line chemotherapy before pemetexed regimens

Authors Phase PtsNo.

RR (%)

OS (months)

Cisplatin + Gemcitabine

Byrne, 1999 II 20 47.6 10.3

Van Haarst , 2002 II 32 16.0 9.4

Nowak, 2002 II 53 32.7 11.2

Castagneto, 2005 II 35 26,0 13.0

Carboplatin + Gemcitabine

Aversa, 1998 II 20 16 8.6

Favaretto, 2003 II 50 26 16.5

Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed

CDDP

(No. 222)

CDDP/PEM

(No. 226)

RR

(%)

16.7 41.3 P < 0.001

PFS

(months)

3.9 5.7 HR 0.68

P < 0.001

OS (months)

9.3 12.1 HR 0.77

P 0.020

1 years S

(%)

50.3 38.0 p 0.012

Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003

Phase III Study CDDP vs CDDP/Raltitrexed

CDDP

(No. 103)

CDDP/RTX

(No. 110)

RR

(%)

13.6 23.6 p 0.056

PFS

(months)

4.0 5.3 P 0.058

OS (months)

8.8 11.4 p 0.0487

1 years S

(%)

39.6 46.2 p 0.048

Van Meerbeeck et al, J Clin Oncol 2005

+ 2.6 months+ 2.8 months

Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed and CDDP/Raltitrexed

SURVIVAL

Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed

SURVIVAL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

JCO 2003 +SVC Females Females + SVC

9,3 10

7,5 7,4

12,113,3

15,7

18,9

Mo

nth

s

CDDP

CDDP/PEM

Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003; Hazarika et al, Clin Cancer Res 2005

Cisplatin/carboplatin + pemetrexed in first-line therapy

Authors Phase Pts. No.

RR (%)

TTP (months)

OS (months)

1 years S (%)

Cisplatin + Pemetrexed

Vogelzang, 2004 III 226 41.3 5.7 12.1 50.3

Obasaju, 2007 EAP 709 20.8 NR 10.9 45.9

Santoro, 2008 EAP 843 26.3 7.0 NE 63.1

Carboplatin + Pemetrexed

Ceresoli, 2006 II 102 18.6 6.5 12.7 51.6

Santoro, 2008 EAP 861 21.7 6.9 NE 64.0

Chemotherapy in elderly patients

Ceresoli et al, Br J Cancer 2011

<70 years

No. 130

≥70 years

No. 48

p

Male

Female

98 (755)32 (25%)

33 (69%)15 (31%)

0.37

PS ECOG 0-1

PS ECOG 2

121 (93%)9 (7%)

44 (92%)4(8%)

0..43

Epithelial

Non-Epithelial

101 (78%)29 (22%)

36 (75%)12 (25%)

0.70

Stage I-II

Stage III-Iv

15 (12%)115( 88%)

9 (19%)39 (81%)

0.34

<70 y

No. 130

≥70 y

No. 48

p

RR (%) 23.8 14.6 0.15

DCR (%) 66.9 60.4 0.47

TTP (months) 7.5 7.2 0.42

OS (months) 13.9 10.7 0.12

Toxicity G3-4 (%)

Neutropenia

Anemia

Thrombocytopenia

13.8

6.9

14.6

25.0

20.8

8.5

0.11

0.01

0.26

• Pooled analysis of two phase II study withCBDCA/Pemetrexed in first line

• Patients No. 178 Patients ≥70 yearsNo.48 (27%)

Second-line (post-study) chemotherapy (PSC) in phase III trial CDDP vs CDDP/Pemetrexed

Manegold et al, Ann Oncol 16: 923-927, 2005

PSC Non-PSC

Survival (Months)

CDDP/Pem

CDDP

15.3

12.2

9.8

6.8

PSC vs

Non-PSC

HR 0.56 95% CI, 0.44-0.72

Phase III study pemetrexed plus BSC versus BSC in pretreated patients

Jassem et al, J Clin Oncol 2008

Pem + BSC BSC p

PR (%) 18.7 1.7 <0.0001

DCR (%) 59.3 19.2 <0.0001

PFS

(months)

3.6 1.5 0.0148

OS

(months)

8.4 9.7 0.7434

Pem + BSC

BSC p

Postdiscont. CHT

28.5% 51.7% 0.0002

Pemetrexed 4.3 % 15.7 % <0.0001

Re-challenge in pemetrexed-pretreated patients

Author Patients No.

I line II line RR (%) DCR (%) PFS (months)

OS

(months)

Serke2007

17 CDDP/PEM

CBDCA/PEM

CDDP/PEM

CBDCA/PEM

NR 65 NR NR

Razak2008

4 CDDP/PEM CDDP/PEM

CBDCA/PEM

25 100 NR NR

Hayashi2010

4 CDDP/PEM CDDP/PEM 50 50 3.2 NR

Steer2010

18 CDDP/PEM

CBDCA/PEM

CDDP/PEM

CBDCA/PEM

NR 43 6.5 NR

Ceresoli2011

31 CDDP/PEM

CBDCA/PEM

CDDP

CDDP/PEM

CBDCA/PEM

CDDP

19 48 3.8 10.5

Chemotherapy in symptom control

Study Regimen Pts No. Results Authors

Phase II MVP 39 ↑ Symptoms

62%, in all pts , 100% in PR

Middleton et

al, 1998

Phase II MVP

vs BSC → CHT

43 Symptoms progression time

25 vs 11 weeks

O’ Brien et al,

2006

Phase II CDDP/GEM 21 ↑Symptoms

90% in PR , 33% in SD

Byrne et al,

1999

Phase II MMM 22 ↑ Dyspnea 64%, pain33% Pinto et al,

2001

Phase II CDDP/GEM → MMM 54 ↑ Dyspnea 53%, pain 48% Pinto et al,

2006

Phase II Oxaliplatin/ Raltitrexed 70 ↑ Dyspnea 36%, pain 30% Fizazi et al,

2003

Phase III CDDP vs CDDP/MTA 456 ↑ Respiratory tests in

responder pts

Paoletti et al,

2003

Phase III CDDP vs CDDP/Raltitrexed 250 ↑ Dyspnea in both arms ,

especially in

CDDP/Raltitrexed

Bottomley et

al, 2006

Phase III ASC + MVP vs

ASC + N vs ASC

409 = Dyspnea, QoL

↑ Pain

Muers et al,

2008

Phase II study CDDP/GEM vs CDDP/GEM + bevacizumab

Primary end-point: PFS

R

CDDP 75 mg/m2 d1GEM 1250 mg/m2 d1,8

every 21 daysNo. 53

CDDP 75 mg/m2 d1 GEM 1250 mg/m2 d1, 8

Bevacizumab 15 mg/Kg d1 every 21 days

No. 55

• Unresectable disease

• No previous chemotherapy

• Histological diagnosis of MPM

• ECOG PS 0-1

Kindler et al, J Clin Oncol 2012

Phase II study CDDP/GEM ± bevacizumab

Kindler et al, J Clin Oncol 2012

CDDP/GEM

(No. 53)

CDDP/GEM + BEVA

(No. 55)

p

PR (%)

21.8 24.5 0.74

PFS (months)

6.0 6,9 0.88

SM (months)

14.7 15.6 0.91

Higher pretreatment plasma VEGF associated with shorter PFS (p 0.02) and OS (p 0.0066)

independent of treatment

Phase III study with maintenance thalidomide vs observation(NVALT5/MATES)

Thalidomide Obervation

No. 111 111

PFS

(weeks)

16 15 p 0.83

HR 1.0 (95%CI 0.8-

1.4)

OS

(months)

11 13 p 0.09

HR 0.78(95%CI 0.57-

1.1)

Baas et al, ASCO 2011, Abstract 7006

CDDP/CBDCA +

Pemetrexed

4 cycles

No-PD

R

Thalidomide

200 mg/day os

Observation

Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure

(VANTAGE 014 )

Primary end-point: OS

R

VORINOSTAT 300 mg orally, twice per day

3 of day in a 3-week cycle

No. 329

PLACEBO orally, twice per day

3 of dayin a 3-week cycle

No. 332

STRATIFICATION

• KPS (<80 vs ≤80)

• Histology (epitheliod vs other)

• Prior chemotherapy regimen (1 vs 2)

Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA

Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure

(VANTAGE 014)

Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA

Raccomandazioni per la Terapia medica

58

• Nella chemioterapia di prima linea la combinazionecon antifolati di terza generazione e platino (cisplatinoo carboplatino) è indicata per i pazienti con malattia instadio avanzato e buon performance status

• Nei pazienti anziani, con PS=0 o 1, senza significativecomorbilità (non controllate), senza segni e sintomi (olimitati) correlati alla malattia, un trattamentochemioterapico può essere considerato

• La chemioterapia dovrebbe essere iniziata appenapossibile dopo la diagnosi e somministrata per unmassimo di 4-6 cicli, senza trattamento dimantenimento

Raccomandazioni per Terapia medica

59

•In seconda linea per I pazienti con buon performacestatus, in assenza di comorbilità e non anziani, lachemioterapia può essere considerata

•Per i pazienti con una PFS ≥ 6 mesi un “re-challenge”con pemetrexed può essere considerato


Raccomandazioniper la Chirurgia e la Radioterapia

Multimodality treatment in MPM

• Surgical tecniques definitions

• Pleurectomy/Decortication (P/D)

• Extrapleural pneumonectomy (EPP)

• EPP followed by adiuvant CT and RT

• Induction CT

• 39 Medical centers

• 14 Countries

• 62 Surgeons

Reccommendations

Pleurectomy/decortication (P/D) in MPM

Authors PtsNo.

Treatment Survival(months)

Mortality(%)

Hilaris et al, 1983

41 PD + RT + B 21 0

Rusch et al, 1994

23 PD + IPC/CT 18 3.7

Lee et al, 1995 15 PD + IPC 12 0

Colleoni et al, 1996

20 PD + IPC/CT 12 0

Huncharek et al, 1996

21 PD + CT 24 NA

Ceresoli et al, 2001

16 PD + RT 14 NA

Richards et al, 2006

44 PD + IPC 13 11

IPC: intrapleural chemotherapy; B. brachitherapy

Multimodality treatmentEPP followed by CT and RT

Authors Pts

No.

Age

(years)

F

(%)

Epithelioid(%)

Treatment Mortality(%)

Survival(months)

Sugarbaker, et al, 1999

183 57 23 56 EPP + CT + RT

3.8 19

Maggi, et al, 2001

32 53 33 100 EPP + CT + RT

6.2 NR

Rusch, 2001 62 62 17 68 EPP + RT 7.9 17

Aziz et al, 2002

51 < 60 - 54 EPP + CT 9.1 35

Lee et al, 2002

26 69 19 73 EPP + CT + RT

6.9 18

Ahamad, et al, 2003

28 59 7 78 EPP + RT NA 24

Stewart etal, 2004

53 57 - 87 EPP + RT 7.5 17

Site of first recurrence after extrapleural pmeumonectomy (EPP) vs pleurectomy/decortication (P/D)

EPP No. 219

P/D No. 133

Local recurrences 73 (33%) 86 (65%)

Ipsilateral chest 68 (31%) 84 (63%)

Pericardium 5 (2%) 2 (2%)

Distant recurrences 146 (66%) 47 (35%)

Controlateral lung/pleura 49 (22%) 14 (11%)

Peritoneum 57 (26%) 24 (18%)

Peritoneum + chest 17 (8%) 1

Abdominal viscera 12 (5%) 4 (3%)

Others 4 (2%) 4 (4%)

Flores et al, General Thoracic Surgery 135: 619-625, 2008

EPP vs no-EPPMesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study

R50 pts

• 112 pts registered• 83 (74%) pts 3 cycles CT • 670 pts are needed in study

with OS as the primaryendpoint

• Feasibility study with theobjective of randomising 50pts within 1 years

• Five surgical centers (2initially and 3 added later)

• October 2005 - november2008 112 pts registered and50 randomized

Treasure et al, Lancet Oncol 2011

EPPNo. 24

No-EPPNo. 26

EPP completedNo. 16

• 5 not started, 3 abandoned• 2 (12.5%) perioperative deaths

EPP vs no-EPPMesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study

EPP no-EPP

OS (months)

14.4 19.5 NS

HR for OS EPP vs no-EPP1.90 (95%CI 0.93-3.93; p 0.082)

HR for OS adjusted EPP vs no-EPP2.75 (95%CI 1.21-6.26; p 0.016)

Treasure et al, Lancet Oncol 2011

Multimodality treatment induction CT - EPP followed by CT and RT

SAKK

Weder 2007

Italy

Rea 2007

USA

Krug 2009

EORTC

Van Schill 2010

Centers 6 1 9 11

Patients No. 61 21 77 59

Stage T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0

InductionCT/Compliance

CDDP/GEM

3 cycles

95%

CBDCA/GEM

3-4 cycles

95%

CDDP/PEM

4 cycles

83%

CDDP/PEM

3 cycles

93%EPP 45 (74%) 17 (81%) 54 (70%) 42 (74%)

Operativemortality

2.2% 0 7% 6.5%

pCR rate 2.2% 0 5.0% 4.8%

Compliance RT 36 (59%) 15 (88%) 40 (52%) 37 (65%)

OS (months)

ITT/PP

19.8/23.0 25.5/27.5 16.8/21.9 18.4/21.5

Prognostic factors after EPP

Institution Study No. Survival (mths)

MSKCC, NY, USA 2003

2006

54

62

21,9

17Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA 1987-2008 E 450

NE 252

M 15, F 26

M 9, F 9

Glenfield Hospital, Leicester, UK 1999-2006 105 14.5

MD Anderson, Houston, USA 1999-2006 100 10.2

Toronto General Hospital, Toronto, Canada 2001-2007 45 14

University Hospital, Zurich, Switzerland 2000-2003 45 23

Swedish Cancer Institute, Seattle, USA 1997-2008 46 25

Warren Magnusen clinical Center, Bethesda, USA 1993-1996 25 11

Policlinico Tor Vergata University, Rome, Italy 1985-2004 41 13

Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia 1994-2008 70 20

Hairmyres Hospital, Rast Kilbride, Scotland 1989-1999 13/51 13/35

Sainte Marguerite’s Hospital, Marseille, France 1989-2007 83 14.5

Medical University of Viena, Vienna, Austria 1994-2005 49 12.4

Cao et al, Ann Surg Oncol 18: 2973-9, 2011

Nonepithelial histotype and nodal involvement negative prognostic factors after EPP

Mediastinal node involvement in trimodality treatment of MPM

Retrospective study• One istitution (2001-2007): 60 pts• Induction CT (CDDP based, 3 cycles)• EPP 45 (75%) pts; RT 30 (67%) pts

Completation of the trimodality therapy inthe absence of mediastinal node involvementwas associated with OS of 59 months vs 14months in the remaining patients (p =0.00003)

De Perrot et al, J Clin Oncol 2009

Induction chemotherapy before EPP

N. of pts underwent EPP 74

N. of pts treated withinduction CHT

15 (20%)

Deaths within 30 days 5 (6.8%)

Correlation between operation time and operation

number (median 3.75 hours, range 1.5-3)

Stewart et al, Eur J Cardio-Thor Surg, 2004

Risk factors for peri-operative morbidity (χ2 or Fisher exact test)

Variable Morbidity p

Induction chemoterapy • Acute lung injury

• Symptomatic mediastinal shift

0.005

0.014

Right-sided procedures • Pneumonia

• Admission in ITU

0.018

0.025

Prolonged procedures (>median time) • Technical complications

• Gastro-intestinal complications

0.018

0.023

30-day deaths • Atrial fibrillation 0.038

Induction chemotherapy before EPP

N. of pts 63

Deaths within 30 days 2 (3.2%)

Post-operative complications 39 (26.2%)

Opitz et al, Eur J Cardio Thor Surg, 2006

Prognostic factors for the incidence of post-operative complications

Variable Odds Ratio p

Gender (males vs females) 0.1 0.08

Age at diagnosis 0.9 NS

Site of opersation (left vs right) 0.4 NS

Weight loss (yes vs no) 0.7 NS

Smoking (yes vs no) 1.1 NS

Chemotherapy (CDDP/MTA vs CDDP/GEM) 0.4 NS

Duration of operation 1 0.07

EORTC prognostic score 4.5 0.03

Raccomandazioni per la Chirurgia

73

•Chirurghi, oncologi medici, pneumologi, radioterapisti eradiologi dovrebbero valutare in incontri multidiciplinarila migliore strategia terapeutica

•La P/D dovrebbe essere effettuata nei pazienti in stadio Ie II, praticando una resezione pleurica con risparmio delpolmone ad intento “radicale”, senza residuomacroscopico di malattia

•L’EPP dovrebbe essere effettuata in pazienticlinicamente e funzionalmente selezionati in stadio I e II,preferibilmente in studi clinici

Raccomandazioni per la Radioterapia

74

• L’irradiazione adiuvante sistematica del tragittotoracico per l’ingresso di ottiche non è indicata diroutine, fino a quando non ne verrà dimostrato ilbeneficio in studi clinici

• Nei pazienti con malattia resecabile, sottoposti ad EPP,la radioterapia con intento adiuvante può essereraccomandata nei casi con buon performace status, alfine di migliorare il controllo locale

Percorso diagnostico e strategia terapeutica

75

Sospetto MMP

Versamento presente

Citologia versamento

Biopsia TC-US guidata

TC torace -addome

TC-PET

Toracoscopia con biopsia

DiagnosiMMP

Stadiazione

Diagnosi di MMP

StadiazioneVersamento

assente

Biopsia TC-US guidata

TC torace -addome

TC-PET

Percorso diagnostico e strategia terapeutica

76

Stadiazione

Stadio I-II

T1-2 N0M0

Pleurectomia/decorticazione +/- chemioterapia

EPP nell’ambito di un trattamento multimodale

(CT-EPP-CT-RT)

Sospetto MMP

Stadio III-IV

T3-T4 e/o N1-2 e/o M1

PS ECOG 0-1

Polichemioterapia I linea

(CDDP/CBDCA + antifolati)

PS ECOG 2

Monoterapia (antifolati) I linea

Pleurodesi

BSC

Diagnosi di MMP

Nelle scelta della terapia del paziente con mesotelioma maligno della pleura migliora i risultati

evitare …………… le missioni “Odissea all’alba”

Strategia di trattamento per i pazienti con mesotelioma maligno della pleura

Team multidisciplinare “dedicato” e strutturato

Percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale

DRG di percorso

Inquadramento nella rete oncologica regionale

Definizione di centro chirurgico ad “alto volume”

Definizione di standard di qualità

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