Qualità e Sicurezza nel settore Nutraceutico Una ... · nella popolazione per rilevare eventuali...

Qualità e Sicurezza nel settore NutraceuticoUna prospettiva di Farmacovigilanza

Dott. Alfredo Vannacci, MD, PhDMedico Farmacologo e Tossicologo

[email protected]

Dipartimento NeuroFarBa, Università degli Studi di Firenze

Unità di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia

Fitoterapia e fitovigilanza

La Fitoterapia classica si basa sulla applicazione di piante o

parti di piante e la loro preparazione sotto forma di infusione,

decotto, tintura, olio, supposte, polvere, allo scopo di curare le

più diverse malattie e disturbi.

È una delle più vecchie forme terapeutiche, applicate in tutti

sistemi medicinali.

In Europa vengono abitualmente usate come rimedi circa 300

piante.


I principi attivi contenuti nelle piante sono riconosciuti e

sfruttati anche dalla medicina convenzionale.

Le piante sono le principali fonti di sostanze

farmacologicamente attive, avendo sviluppato per proteggersi

innumerevoli sostanze repellenti o tossiche, che servono a loro

stesse come fungicidi, battericidi, antivirali, pesticidi etc…

Altre sostanze modificano la fisiologia dell'apparato digerente

del predatore (es lassativi) oppure hanno effetti ormonali o

neuroattivi (es alcaloidi).


POSSIBILI PRODOTTI ALIMENTARI E MEDICINALI OTTENIBILI DALLE PIANTE


Farmacovigilanza

Insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modocontinuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza deifarmaci, permettendo così l’adozione delle misure opportune e in talmodo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino,nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio/rischiofavorevole per la popolazione.

Definizioni

“Post-marketing Surveillance”

D.L.gs 95|2003 - 219|2006.

Il caso della Talidomide

La Talidomide è stata ampiamente usata tra la fine degli anni ‘50e i primissimi anni ’60 del secolo scorso per il trattamento dellanausea nelle donne in gravidanza.

In pochi anni, grazie ad unaintensa e capillare campagnapubblicitaria che presentava ilfarmaco come un efficacesonnifero, sprovvisto di effetticollaterali, la Talidomidediventò un prodotto da bancolargamente utilizzato innumerosi paesi.

Il caso della Talidomide

Le donne trattate con Talidomidedavano alla luce neonati con gravialterazioni congenite dello sviluppodegli arti (focomelia, amelia etc.).

Lancet, 16 Dicembre 1961

La prima segnalazione spontanea (case report) pubblicata suuna rivista scientifica di larga diffusione (Lancet, 16 Dicembre1961) venne redatta dal Dott. W.G. McBride, un ginecologoaustraliano.

Poco tempo dopo,la Talidomide venne ritirata

dal mercato.

SISTEMA DI SORVEGLIANZA

Il grande numero di persone che fanno uso dei prodotti diderivazione naturale e la diffusa pubblicità, non contrapposta auna corretta comunicazione sui potenziali rischi, pongonol’esigenza di un attento monitoraggio del loro livello di attivitànella popolazione per rilevare eventuali effetti inattesi oreazioni avverse.

Dal 2002 è attivo un sistema di sorveglianza delle reazioni avverse ai prodotti naturali, che fa capo

all’Istituto Superiore di Sanità

Segnalazione Spontanea

Segnalazione Spontanea

Flusso dei Dati

Flusso dei Dati

Analisi dei Dati

Analisi dei Dati

http://www.epicentro.iss.it/

www.epicentro.iss.itwww.epicentro.iss.it

Il sistema diFito-sorveglianza

• Segnalazioni spontanee

• Flusso di dati

• Analisi dei dati

Comitato scientifico

• ISS• AOUC FI• Università La Sapienza• Università di Firenze

Ministero della Salute / AIFA

Form ISS

• Farmacovigilanza

Fitovigilanza SISTEMA DI SORVEGLIANZA

• Integratori alimentari

• Prodotti erboristici

• Prodotti omeopatici (in base al Decreto legislativo 219/2006)

• Prodotti di origine esotica, come ad esempio quelli della medicina tradizionale

cinese e ayurvedica

• Probiotici

• Altri prodotti, come per esempio gli aminoacidi.

QUALI PRODOTTI POSSO SEGNALARE?

http://www.epicentro.iss.it/



Principali problematiche nell’utilizzo di fitoterapici

•Soggetti fragili (bambini, anziani, gravidanza etc etc)

•Piante tossiche

•Reazioni idiosincrasiche e/o geneticamente determinate

•Principi attivi a marcata azione farmacologica

•Interazioni

•Componenti naturali non dichiarati

•Adulteranti di sintesi

•Controllo di qualità

Fitoterapici in gravidanza

Lapi et al EJCP, 2008

Lapi et al EJCP, 2008

Fitoterapici in gravidanza

Lucenteforte et al, eCAM 2012

Valeriana Valeriana officinalis L.

Potenziamento dell’effetto sedativo degli anestetici

Sindrome d’astinenza acuta benzodiazepino-simile

Necessità di aumentare la dose dell’anestetico peruso prolungato

Affinità per i recettori centrali e periferici delle benzodiazepine e dei

barbiturici

Affinità per i recettori centrali e periferici delle benzodiazepine e dei

barbiturici

PROLUNGAMENTO DEI TEMPI DI RISVEGLIOPROLUNGAMENTO DEI TEMPI DI RISVEGLIO

Kava kava Piper Methysticum

Potenziamento dell’effetto sedativo deglianestetici

Dipendenza, tolleranza, astinenza

Potenziamento della neurotrasmissione inibitoria dell’Acido gamma

amminobutirrico

Potenziamento della neurotrasmissione inibitoria dell’Acido gamma

amminobutirrico

Aglio Allium Sativum L.

Può aumentare il rischio di emorragie, specialmente quando associato a farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica

Possibile interferenza con la biosintesi delle PGtramite inibizione della COX1 ed interazionediretta con i recettori del fibrinogeno.

Possibile interferenza con la biosintesi delle PGtramite inibizione della COX1 ed interazionediretta con i recettori del fibrinogeno.

DISTURBI DELLA COAGULAZIONEDISTURBI DELLA COAGULAZIONE

Ginkgo Ginkgo Biloba L.

Può aumentare il rischio di emorragie, soprattuttoquando associato ad altri farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica

Inibizione del PAF o fattore attivante le piastrine con effetto antiaggreganteInibizione del PAF o fattore attivante le piastrine con effetto antiaggregante




•Piante tossiche



•Interazioni




Some herbs are well known for their direct hepatotoxicity (Teucrium chamaedrys, Senecio vulgaris, Morinda citrifolia, Ephedra sinica, Mentha pulegium, plants containing antraquinones, etc.) or for drug interferences (Panax ginseng, Citrus paradisi, Piper nigrum, Silybum marianum, Camellia sinensis, Monascus ruber, etc.).

For many herbs a sufficient knowledge of their pharmacodynamic and pharmacokinetic is lacking, this is particularly true when herbal products are used in combinations (as it often happens in Oriental traditional medicines), making it difficult to perform a causality assessment for the single herbs involved.

Known herbal extracts with direct hepatotoxicity are very few, nevertheless an unexpected idiosyncratic reaction is always possible, but physicians who are not true experts in herbal medicine actually seem to overlook this important toxicological topic.

Teucrium chamaedrys L. is a herbaceous plant common inEuropean woods that has been used for many purposes forcenturies. Recently, T. chamaedrys L. has become popular asa slimming decoction without any scientific proof ofefficacy notwithstanding its well-known hepatotoxicity.Hydroalcoholic extracts are currently used as flavourings in thepreparation of wines, bitters and liqueurs. Teucrin A andteuchamaedryn A are the major toxic components of thediterpenoid fraction of T. chamaedrys L.




•Piante tossiche



•Interazioni




Gan CaoLiquirizia

Nome farmaceutico: Glycyrrhiza glabraProprietà: dolce, neutraBersagli: tutti i canaliAzioni: tonifica il Qì

umidifica i PolmoniPurifica il caloreArmonizza le caratteristiche delle altre erbe

Hong QuRiso rosso fermentato

Nome farmaceutico: Monascus purpureusProprietà: dolce, acido, tiepidoBersagli: Milza, Fegato, Intestino CrassoAzioni: tonifica la Milza e lo Stomaco

muove il Sangue e ne risolve la stasi

Monacolin K = Lovastatina

MAL 29

Schmitz G. Vascular Pharmacology 2006;44:75-89

Biosintesi del colesterolo

Red yeast rice

Schmitz G. Vascular Pharmacology 2006;44:75-89

Epatotossicità da statine

Kubota T. Biochemical Pharmacology 2004;67:2175-2186

Miopatia da statine

Vaughan C. Circulation 2004;110:886-892

?

Miopatie da fitoterapici

Lapi et al BJCP, 2008

Vannacci et al. Ann Int Med, in press

Am J Cardiol 2010;105:198 –204

The incidence of withdrawal from medication owing to myalgia was 5% (1 of 21) in the red yeast rice group and 9% (2 of 22) in the pravastatin group (p=0.99).

Vasudevan A. Curr. Athero. Rep. 2006;8:76-84

Prevenzione della miopatia da statine

?




•Piante tossiche



•Interazioni




Gallo, Maggini et al., Phytomedicine, 2013

Is green tea a potential trigger for autoimmune hepatitis?

1*Gallo Eugenia, MS, 1*Maggini Valentina, PhD, 2Berardi Margherita, 1Pugi Alessandra, PharmD, 2Notaro Rosario, MD, 2Talini Giulia, 3Vannozzi Giancarlo, MD, 3Bagnoli Siro, MD, 3Forte Paolo, MD, 1,4Mugelli Alessandro, MD, 3Annese Vito, MD, 1,4Firenzuoli Fabio, MD,1,4Vannacci Alfredo, MD

1 University of Florence, Department of Neuroscience, Psychology, Drug Research and Child Health (NeuroFarBa), Center of Molecular Medicine (CIMMBA), Florence

A case of autoimmune liver hepatitis is reported: the onset wastriggered by consumption of green tea infusion in a patient taking oralcontraceptives and irbesartan.We hypothesize that our patient, carrying genetic variant of hepaticmetabolism making her particularly susceptible to oxidative stress,developed an abnormal response to a mild toxic insult, afforded by acombination of agents (oral contraceptives + irbesartan + green tea) thatnormally would not be able to cause damage. Her particular hepaticmetabolism further increased the drugs’ concentration, favoring thehaptenization of liver proteins, eventually leading to the development of anautoimmune hepatitis.

Gallo, Maggini et al., Phytomedicine, 2013




•Piante tossiche



•Interazioni




• Alterazioni dell’assorbimento

• Alterazioni del legame proteico

• Alterazioni nel metabolismo

• Alterazioni nell’escrezione

• Alterazioni dell’assorbimento

• Alterazioni del legame proteico

• Alterazioni nel metabolismo

• Alterazioni nell’escrezione

Interazione tra farmaci, alimenti e prodotti naturali

Interazione tra farmaci, alimenti e prodotti naturali

Zhang et al The AAPS Journal, Vol. 11, No. 2, June 2009

Rischio di interazioni per le nuove entità molecolari (NME) autorizzate dalla FDA 2003-2008

Paoletti et al, eCAM 2011

A 66-year-old woman visited the outpatient-based service of Natural Medicine of

our Center asking for a complementary medicine treatment after a strange

consult with another physician.

Firenzuoli et al, IEM 2011

She was suffering with hypertension, carotid and aortic atheromas, bronchial

asthma, mood disturbances, hypokalemia, and paroxysmal atrial fibrillation

after an episode of myocarditis.

She had been recently admitted to a university hospital for a new episode of

hypokalemia and atrial fibrillation. In hospital hypoaldosteronism was not found,

and the patient was diagnosed with idiopathic hypokalemia.

She was discharged home with the recommendation to follow a hyposodium diet

and one that was potassium-rich; and prescribed: flecainide, coumadin,

spironolactone, simvastatin, anxiolytics and gastric protectors.

She was recommended to have follow-up routine measurements of potassium, INR,

CPK and transaminases.


After the hospital discharge, she consulted a physician expert in

“natural therapy” who prescribed a huge quantity of herbal

remedies and dietetic advice: a diet rich in vegetables, fruits and

cereals both for lunch and dinner.

The physician also recommended special vegetable soups, rice creams,

currant and grapefruit juices, but also daily enemas and two daily water

decoctions containing mauve, nettle, celandine, boldus, horsetail before

lunch as well as cascara, liquorice, fennel, seine, gentian and rhubarb

before dinner, one fruit and vegetable syrup, and one containing aloe

juice.

The patient was very perplexed, because of the huge number of

dietetic substances, enemas, syrups, added to the pharmacological

therapy prescribed in hospital, and decided to undergo a consultation at

our public service, because she was rightly afraid of possible

pharmacological interferences Firenzuoli et al, IEM 2011




•Piante tossiche



•Interazioni




Gallo et al, BJCP 2012

Fitoterapia per l’ipertensione ?

Due casi di ipotensione e bradicardia documentati, più altri aneddotici

Integratore alimentare a base di Olivo, Biancospino, Fumaria e Borsa del Pastore


200

250

300

350

400

450

500

550

600

650

700

m/z

05

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

Rela

tive

Abun

danc

e

448.44397.

41

577.53436.

39195.12

365.38

609.56

236.25

592.54

174.15

224.26

348.39

404.41

560.53

242.31

322.34

288.35

542.49

476.50

510.45

633.42

682.46

100

Rela

tive

Abun

danc

e

200

250

300

350

400

450

500

550

600

650

700

m/z

05

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

448.42397.

42

577.53436.

39195.12

609.53

365.38

236.25

592.53

174.14

224.22

348.41

404.40

560.52

242.28

322.35

288.34

527.56

476.54

648.39

699.47

Fitoterapia per l’ipertensione ?Integratore alimentare a base di Olivo, Biancospino, Fumaria e Borsa del Pastore


shégēn mù





•Piante tossiche



•Interazioni




The product XXXXX, containing a combination of three herbs, was marketed by the Italiancompany XXXX with the indication “For headache, painful joints and painful menstrualcycle”; the label on the drug’s box also stated “Natural innovative products”.Declared components of each tablet were: Tanacetum parthenium 0,5% in parthenolides120 mg (total parthenolides per tablet 0,06 mg), Vitex Agnus castus 0,5% inagnucastosides 80 mg (total agnucastosides per tablet 0,04 mg), Harpagophytumprocumbens 20 mg (no reference to harpagosides). The product also containedmagnesium, vitamin E and vitamin B6.

Vannacci et al BJCP, 2008

2 .5 5 .0 7 .5 1 0 .0 1 2 .5m in u te s

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

M C o u n ts N im e _ C H 2 C l2 .XM S T IC F i l te re d

1 A1 B

•La concentrazione di nimesulide per

compressa era circa di 20.5mg.

•Il produttore consigliava l’assunzione di 1-2

compresse al giorno, pertanto la dose

giornaliera di nimesulide era di 20-41mg/die.

Vannacci et al BJCP, 2008




•Piante tossiche



•Interazioni




Benemei et al, BJCP 2013

Caso n.1

Vitamina D sierica (D2+D3): 3035 ng/ml

PTH: 7 pg/ml (12-65)

Calcio: 13 mg/dl (8-10)

Urea: 89 mg/dl (10-50)

Creatinina: 3,1 mg/dl (0,6 - 1,1)

30/03/09

Ingresso

Caso n.1

0

2

4

6

8

10

12

14

8/3 28/3 17/4 7/5 27/5 16/6 6/7

Calcio

Creatininemia

mg/

dl

Data (2009)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

8/3 28/3 17/4 7/5 27/5 16/6 6/7

Vitamina D

ng/d

l

Data (2009)

Selezionato per l'alta concentrazione di vitamina A e D. Per aumentare laresistenza alle infezioni, antianemico, nella carie dentale, nella fase di crescita enell'osteoporosi perché favorisce l'assorbimento del calcio, efficace nell'artrite, neidisturbi della pelle (pelle secca, eczemi).

Composizione dichiarata in etichetta:

•olio di fegato di merluzzo,•ascorbilpalmitato,•acido lipoico,•vitamina E•olii essenziali (anice, aneto, camomilla, cannella, cardamomo, finocchio, angelica,menta, timo)

Cinque capsule da 800 mg ciascuna (dose consigliata/die ) contengono:

•vitamina D3 7.5 μg (150% RDA) = 300 IU•vitamina A 1.2 mg (150% RDA)•vitamina E 10 mg (100% RDA)•vitamina K 70 μg (100% RDA)•vitamina F 18 mg•acido lipoico 27 mg•acidi grassi della serie omega-3 naturalmente contenuti: DHA 324 mg, EPA 301 mg.

Analisi HPLC-MS del campione relativo al caso n.1

Il contenuto di Vitamina D3 per 5 capsule di prodotto risulta essere di 6,6 mg, cioè

880 volte superiore a quanto dichiarato

264.000 IU /die

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0Time

(min)

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100 6.

37

6.77

9.14

8.75

8.53

6.94

6.00

7.48

1.95

2.12

2.80

5.81

4.40

3.44

3.62

4.75

5.34

6.35

5.89 6.7

86.98

8.74

7.39

8.39

7.99

2.26

5.59

4.03

2.69

4.31

3.24

4.85

3.76

Punto 3 curva di calibrazione

Cromatogramma dello ione m/z

385.5

Punto 3 curva di calibrazione


388.5


385.5


388.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0Time

(min)

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100 6.

19

5.73 6.

678.87

6.87

8.68

7.88

7.59

1.90

5.32

2.37

4.86

3.10

2.60

3.82

4.27

6.19

5.64 9.

018.81

8.38

6.70

7.95

7.77

7.18

5.30

4.78

3.77

2.25

4.30

2.50

2.84

3.61

Conclusions ?

Qualità e Sicurezza nel settore Nutraceutico Una ... · nella popolazione per rilevare eventuali...

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