113

Quaderni acp 2014; 21(3): 113-117

La procreazione medicalmente assistita(PMA) è un atto medico, nel quale ven-gono impiegate tecnologie, procedure,conoscenze e professionalità. Come perogni atto medico è necessario conoscer-ne vantaggi e rischi. In questo articolo ci occuperemo deirischi, cioè dei possibili esiti sfavorevoliassociati alla PMA in generale e, in par-ticolare, alle tecniche di riproduzioneassistita (Artificial Repro duc tive Techni -ques, ART), che comprendono essenzial-mente la fecondazione in vitro (IVF) e lainiezione intracitoplasmatica di sperma-tozoo (ICSI).I rischi della procreazione assistita,soprattutto per i feti e i bambini, sonostati oggetto di attenzione crescente daquando, nel 1978, nacque nel RegnoUnito la prima neonata concepita conIVF. L’interesse è motivato: a) dal fattoche con le ART i gameti sono manipola-ti al di fuori dell’apparato riproduttivomaterno; b) dalla diffusione di semprenuove tecniche di prelievo e di conserva-zione degli stessi gameti, di modalità difecondazione, conservazione e trasferi-mento degli embrioni.In questo articolo viene illustrato lo statoattuale delle conoscenze su tali aspetti,ricorrendo ai risultati delle revisionisistematiche e dei grandi studi di coortepiù recenti pubblicati nella letteratura inlingua inglese. In via preliminare vengo-no fatte alcune brevi considerazionimetodologiche, allo scopo di rendere piùchiari i termini del problema e di facilita-re l’interpretazione dei risultati dellericerche.

Considerazioni metodologicheQuando studi diversi confermano la pre-senza di un’associazione tra un fattore dirischio e un esito, occorre sempre esclu-dere la possibilità che si tratti di un’asso-ciazione spuria derivante da confondi-mento o bias. Nel nostro caso l’età dellacoppia, il suo stato socio-economico, ladurata del periodo di infertilità e i motividell’infertilità (confondimento da indica-zione) sono variabili confondenti; è fon-damentale pertanto includerle nel pianodi rilevazione per poterle poi prendere inconsiderazione nell’analisi dei dati. Ibias provocano distorsioni nella stimadella direzione e della forza delle asso-ciazioni, cioè dei Rischi Relativi (RR) edegli Odds Ratios (OR). Alcuni esempisono i bias da ricordo (recall bias) esoprattutto, per quel che riguarda laPMA, i bias da accesso ai servizi sanita-ri e quelli da sorveglianza o da attenzio-ne medica. Poiché le persone che si rivol-gono alla fecondazione assistita tendonoa utilizzare i servizi sanitari di più emeglio del resto della popolazione, que-sto può influire positivamente sugli esitiperinatali, riducendo la differenza dirischio tra i due gruppi. Al contrario, lasorveglianza e l’accertamento degli esitipossono essere migliori in caso di PMA,con aumento della frequenza dei proble-mi diagnosticati e, di conseguenza, deldifferenziale di rischio rispetto a chi haavuto una gravidanza naturale. Se i varibias non vengono previsti in fase di pro-gettazione dello studio e non se ne tieneconto nella raccolta dati, i risultati dellericerche possono essere più o meno

viziati, e sarà impossibile conoscere l’en-tità della distorsione ed effettuare corre-zioni in fase di analisi.È necessario, inoltre, chiedersi che cosadella PMA contribuisce all’aumento dirischio: i farmaci impiegati, le proceduredi laboratorio, la manipolazione degliembrioni, la fisiologia materna, le caratte-ristiche materne e paterne? Alcune di que-ste variabili sono veri e propri confonden-ti, altre sono variabili intermedie nellacatena causale che va dal motivo che indu-ce a richiedere la fecondazione assistita(infertilità o altro) agli esiti in gravidanzae per i bambini. Non tenerne conto non èd’aiuto per la ricerca che mira ad aumen-tare le possibilità di successo della PMAriducendo i rischi, anche attraverso modi-fiche delle tecniche impiegate [1]. Quandonon esistono sistemi di sorveglianza e fol-low-up specificamente disegnati per stu-diare in modo approfondito questi aspetti,spesso vengono utilizzati registri e basi didati creati per altri scopi [2]. In Italia, ilRegistro Nazionale della ProcreazioneMedicalmente Assistita raccoglie i dati deiCentri di PMA in forma aggregata, conl’obiettivo di valutare le percentuali disuccesso, e solo poche informazioni sullecaratteristiche dei neonati al momento delparto, in particolare sulla prematurità [3].In mancanza di record-linkage individualitra i dati del registro e quelli di morbosità,mortalità e follow-up, nessuna indagineapprofondita è, pertanto, possibile.Gli studi della letteratura sono prevalen-temente retrospettivi, spesso usano diffe-renti definizioni per l’esposizione e pergli esiti, possono avere popolazioni di

Coppie infertili, procreazione medicalmenteassistita e salute infantilePierpaolo Mastroiacovo, Carlo CorchiaICBD, Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects and Prematurity, Roma

Per corrispondenza:Pierpaolo Mastroiacovoe-mail: icbd@icbd.org

La procreazione medicalmente assistita (PMA) è un atto medico ed è quindi necessario conoscerne i vantaggi e soprattutto i rischi,secondo il dettato “primum non nocere”. Il contributo pubblicato in questo numero di Quaderni è, per l’appunto, focalizzato suirischi della PMA per la salute infantile e integra da una prospettiva diversa i precedenti due interventi, che si muovevano nellasfera del sentire comune e del diritto. Gli Autori sono Pierpaolo Mastroiacovo e il sottoscritto. Nel frattempo, l’8 aprile scorso c’èstato un altro pronunciamento della Corte Costituzionale, che ha dichiarato l’incostituzionalità della legge 40 per la parte cheriguarda la fecondazione eterologa. Questo è il comunicato stampa della Corte: “La Corte Costituzionale, nell’odierna Camera diConsiglio, ha dichiarato l’illegittimità costituzionale degli articoli 4, comma 3, 9, commi 1 e 3 e 12, comma 1, della Legge 19 feb-braio 2004, n. 40, relativi al divieto di fecondazione eterologa medicalmente assistita”. Il Forum sulla PMA sta per terminare. Ivostri commenti possono essere inviati collegandosi al sito di Quaderni (www.quaderniacp.it) e cliccando su “invia un articolo oscrivi alla redazione”, oppure direttamente al mio indirizzo di posta elettronica (corchiacarlo@virgilio.it). Carlo Corchia

forum

114

TABELLA 2: INCREMENTO DI RISCHIO DI DIFETTI CONGENITI ASSOCIATI A TECNICHE DIFECONDAZIONE ASSISTITA (ART)

Autori Esiti Incremento % di rischio

Wen J, et al. 2012 [14] Tutti i difetti + 037Sistema nervoso + 101Sistema genitourinario + 069Apparato digerente + 066Sistema circolatorio + 064Sistema muscoloscheletrico + 048Occhio, orecchio, faccia e collo + 043

Reefhuis J, et al. 2009 [15] Difetti cardiaci settali + 110(gravidanze singole) Labioschisi + 140

Atresia esofagea + 350Atresia ano-rettale + 270

Halliday JL, et al. 2010 [16] Difetti della blastogenesi, IVF/ICSI + 180(gravidanze singole) IVF + 224

ICSI + 133Tecniche a fresco + 265Congelamento + 060*

* Non statisticamente significativo

controllo inappropriate, frequentementesono di dimensioni ridotte e solo recente-mente hanno iniziato a presentare dati difollow-up a distanza [4]. Tutto ciò nonagevola l’analisi e l’interpretazione deiloro risultati.

Gravidanze plurimeLe gravidanze plurime rappresentano la“complicanza” più frequente della PMA;la loro quota è in relazione col numero diembrioni trasferiti. In Italia i parti pluri-mi dopo PMA costituiscono circa il 18%del totale*. La maggior parte dei nati plu-rimi dopo fecondazione assistita è dizi-gote e origina dal trasferimento multiplodi embrioni. Vi è comunque anche unaquota di monozigoti, compresa tra l’1% eil 5% dei casi di ART; tale frequenza èpiù elevata di quanto si riscontra nellapopolazione generale (0,4%) e appareessere in relazione con alcune particolaritecniche di coltura in vitro e di trasferi-mento di blastocisti [2].Il problema dei parti plurimi è sostan-zialmente quello della prematurità e deirischi a essa associati [5]. In Europa iltasso di prematurità nei nati da gravidan-za plurima varia dal 42% al 78%, e laproporzione di tutti i nati pretermineattribuibile alla pluralità è compresa tra il17% e il 27% [6]. In Italia la quota dipretermine fra i gemelli e i nati da gravi-danze plurime dopo ART è rispettiva-mente del 46% e dell’84%, mentre, comeè noto, la frequenza di prematurità nellapopolazione generale è intorno al 7% [3].La gravidanza gemellare dopo IVF oIVF/ICSI comporta, rispetto alla gravi-danza gemellare naturale, un aumentodel 23% del rischio di prematurità; l’in-cremento di rischio è ancora più elevato(+63%) per la nascita a età gestazionali(EG) <32-33 sett. [7]. Per quanto a paritàdi EG i nati pretermine da gravidanzaplurima dopo PMA non siano maggior-mente affetti da problemi neonatali diquelli concepiti naturalmente, i nati pre-termine sono comunque ad alto rischio diesiti sfavorevoli [8]. L’azione più effica-ce per ridurre la probabilità di questi esitiè prevenire la nascita pretermine e quin-di, nel caso della PMA, evitare che unagravidanza gemellare o plurima abbiainizio, in particolare mediante norme eprocedure che consentano il trasferimen-to in utero di non più di uno-due embrio-ni per volta [2].

forum Quaderni acp 2014; 21(3)

CHE NE PENSI?

In questo articolo abbiamo scelto di presentare i valori di incremento o diminuzionedi rischio come percentuale e senza intervallo di confidenza al 95%, essendo tutti sta-tisticamente significativi, cioè con intervallo di confidenza che non include l’unità. Peresempio abbiamo espresso un OR o RR di 1,47 (IC 95%: 1,23-1,61) come “incre-mento del rischio del 47%” oppure (+47%). Questa scelta tende a una maggioreimmediatezza e semplicità del messaggio. Non ne siamo convinti del tutto. Voi che nepensate? Scrivete al Direttore della Rivista o al curatore della rubrica.

TABELLA 1: INCREMENTO DI RISCHIO DI ESITI OSTETRICI E PERINATALI ASSOCIATI AFECONDAZIONE ASSISTITA IN GRAVIDANZE SINGOLE

Autori Esiti Incremento % di rischio

Pandey S, et al. 2012 [9] Emorragia ante-partum + 149Ipertensione in gravidanza + 049Diabete gestazionale + 048Limitazione di crescita in utero + 039PROM + 016Parto pretermine + 054Anomalie congenite + 067Travaglio indotto + 018Taglio cesareo + 056Mortalità perinatale + 086

McDonald S, et al. 2009 [10] Nascita a 32-36 sett. EG + 052Nascita < 32-33 sett. EG + 127

Schieve LA, et al. 2007 [11] Incompetenza cervicale + 500Placenta previa + 280Distacco di placenta + 280

Henriksson P, et al. 2013 [12] Tromboembolia venosa + 077Embolia polmonare (1º trimestre) + 597

115

Gravidanze singole ed esiti ostetrici e perinataliUn aumento di rischio di esiti ostetrici eperinatali associati a PMA è stato riscon-trato soprattutto nelle gravidanze singole(tabella 1).In una metanalisi di 30 studi di coorte, lafecondazione con IVF/ICSI è risultataassociata a incrementi di rischio da unminimo del 16% per la rottura prematuradelle membrane (PROM) a un massimodel 149% per l’emorragia ante-partum.L’aumento di probabilità di nascita pre-termine è risultato del 50% circa [9].Stime simili, tratte da altre tre revisionisistematiche, erano state presentate inuno studio precedente [5].In un’altra revisione sistematica, che hapreso in esame l’effetto dell’IVF sullaprematurità nelle gravidanze singole,l’incremento di rischio è risultato tantopiù alto quanto più bassa era l’EG [10].In uno studio di popolazione su gravi-danze singole nel Massachusetts, unaumento di rischio è stato osservatoanche per incompetenza cervicale, pla-centa previa e distacco di placenta [11].In uno studio svedese in cui le donneerano state accoppiate per età e anno diosservazione è stato riscontrato unaumento di rischio per problemi trom-boembolici venosi associato a IVFdurante tutto l’arco della gravidanza masoprattutto nel primo trimestre. Nellostesso studio è risultato notevolmenteaumentato anche il rischio di un esitoraro come l’embolia polmonare, ma solonel primo trimestre di gravidanza [12].Le cause dell’aumento di frequenza diesiti ostetrici e perinatali in caso di IVFnelle gravidanze singole non sono ancorachiare. In uno studio che ha utilizzato idati di un registro nazionale di IVF, la pri-miparità, il fumo, il BMI elevato e la pre-senza di un “gemello evanescente” eranoassociati a rischio aumentato di nascitaprima di 32 sett.; l’età materna, la primi-parità, il fumo, il BMI elevato e gli anni diinfertilità erano associati a limitazione dicrescita in utero; il rischio di placenta pre-via era aumentato in presenza di etàmaterna avanzata e di trasferimento diblastocisti, e diminuito in caso di primi-parità; il distacco di placenta, infine, eraassociato al fumo in gravidanza [13].

Difetti congenitiUn rischio aumentato di avere bambinicon difetti congeniti dopo IVF o ICSI è

stato confermato in una metanalisi di 46studi, con un incremento medio del 37%[14]. La relazione era presente per tuttele categorie di difetti, con aumento mas-simo del 101% per i difetti del sistemanervoso e minimo del 43% per quelli diocchio, orecchie, faccia e collo. Nellostesso studio nessuna differenza è emer-sa tra IVF e ICSI (tabella 2). Il rischio sembra aumentare in particolareper alcuni difetti. Da una analisi dei datidelle gravidanze singole del Na tio nalBirth Defects Prevention Study statuni-tense è stata osservata un’associazione traART e i difetti cardiaci settali, la la -bioschisi con o senza palatoschisi, l’atre-sia esofagea e l’atresia ano-rettale [15].Dai dati di un registro australiano dipopolazione l’impiego di ART (IVF eICSI) è risultato soprattutto associato a unaumento di rischio dei cosiddetti difettidella blastogenesi [16]. Si tratta di difettigravi che originano nelle prime 4 settima-ne dal concepimento e che comprendono,tra quelli più noti, i difetti della pareteaddominale, i difetti di segmentazionevertebrale, la fistola tracheo-esofagea, idifetti del diaframma, i difetti del tuboneurale, l’atresia ano-rettale, l’agenesiarenale, la sindrome di regressione caudalee il teratoma sacro-coccigeo. Nelle gravi-danze singole l’incremento di rischio èrisultato di +180% per tutte le ART insie-me, di +224% per l’IVF e di +133% perl’ICSI. Sempre nello stesso studio e sem-pre per i difetti della blastogenesi l’au-mento di rischio era collegato soprattuttoall’impiego di tecniche a fresco (+265%),mentre era inferiore e statisticamente nonsignificativo in caso di trasferimento diembrioni congelati (+60%).Da segnalare, infine, l’aumento di ri -schio, a seguito di ART, di fenotipi daimprinting, come le sindromi di Silver-Russell, di Beckwitt-Wiedemann e diAngelman, anche se la frequenza com-plessiva di questi difetti, a seguito diART, rimane comunque bassa, inferiorea 1:5000 [17]. I motivi che provocanol’incremento di rischio non sono ancorachiari, ma è probabile che possano esse-re collegati a modifiche epigenetichedurante le primissime fasi di sviluppodell’embrione, momento in cui l’epige-noma è altamente vulnerabile [18].

Tecniche di riproduzione assistitao infertilità?La domanda più rilevante è se l’aumentodei rischi ostetrici, perinatali e per difetti

congeniti, sia dovuto alle tecniche diriproduzione assistita o a fattori parenta-li collegati all’infertilità. Usualmente siparla di infertilità in assenza di concepi-mento dopo un anno o più di rapportisessuali non protetti, ma le definizionisono eterogenee, anche per gli studiinclusi nelle metanalisi.In uno studio di coorte in Sud Australial’aumento di rischio di difetti congenitiin gravidanze singole derivanti da PMAa confronto con gravidanze naturali indonne senza storia di infertilità è risulta-to pari al 28%; un aumento di rischio èstato rilevato per l’ICSI in caso di uso ditecniche a fresco, non per l’impiego diembrioni congelati, mentre per l’IVF nonè stata rilevata alcuna differenza [19].Un’associazione con un rischio aumenta-to di difetti congeniti è stata anche osser-vata per tutti gli altri metodi di feconda-zione assistita, in particolare per l’usoisolato del clomifene (+219%). Nel casodi gravidanze spontanee in donne cheavevano avuto un precedente figlio conconcepimento assistito e in donne condocumentata storia di infertilità ma chenon avevano fatto ricorso a PMA ilrischio era aumentato rispettivamente del26% e del 37%. Questi risultati confer-mano quelli di un precedente studiodanese e dimostrano che i fattori collega-ti all’infertilità hanno un ruolo indipen-dente, rispetto alle tecniche di PMA, nel-l’aumento di rischio di difetti congeniti,anche se, come sottolineano gli stessiAutori, non si può escludere la presenzadi confondimento residuo per variabilinon rilevate dai registri, come per esem-pio l’uso di clomifene [20].Il congelamento potrebbe svolgere il suo“effetto protettivo” sullo sviluppo didifetti congeniti attraverso la selezionedegli embrioni “migliori” e più vitali;alternativamente o in aggiunta, le tecni-che a fresco potrebbero comprometterela recettività endometriale, e quindil’ambiente endouterino, in conseguenzadell’esposizione alle alte dosi di ormoniutilizzate prima del prelievo degli ovoci-ti, i quali, una volta fecondati, vengonoimmediatamente trasferiti in utero [16].Il trasferimento di embrioni conservaticon tecniche di congelamento, piuttostoche l’impiego di tecniche a fresco, com-porterebbe anche un rischio inferiore dialtri esiti perinatali, quali prematurità ecrescita fetale limitata, come sembranoindicare i risultati di uno studio di popo-

forum Quaderni acp 2014; 21(3)

116

lazione retrospettivo effettuato in Da ni -marca, Norvegia e Svezia [21]. L’asso -cia zione tra ART e prematurità, bassopeso, limitazione di crescita in utero emortalità perinatale è stata riscontrataanche in uno studio di coorte norvegesein gravidanze singole indipendentementedall’impiego di tecniche a fresco [22]. Inuna metanalisi di 14 studi, inoltre, il ri -schio combinato e aggiustato di partopretermine in caso di lungo intervallotemporale, non meglio definito dagliAutori, prima dell’inizio naturale di unagravidanza desiderata è risultato aumen-tato del 38%. [23]. Gli Autori concludo-no che i rischi delle tecniche di PMA nonpotranno essere adeguatamente valutatifino a quando non saranno chiariti glieffetti dell’infertilità e di tutti i fattori aessa connessi.In un’altra metanalisi di 65 studi in gravi-danze singole, se il periodo di infertilitàera stato >1 anno, il rischio di parto pre-termine associato a IVF/ICSI a confrontodi gravidanze iniziate spontaneamente èrisultato aumentato del 55%; se il periododi infertilità era stato <1 anno, l’incre-mento (+45%) di prematurità era presentequando il concepimento era avvenutodopo l’uso di induttori dell’ovulazionee/o inseminazione intrauterina [24]. Ilrischio è risultato aumentato (+27%) incaso di impiego di IVF/ICSI in madri cheavevano avuto anche un’altra gravidanzainsorta spontaneamente. Una riduzionedel rischio si è osservata per l’ICSI a con-fronto con l’IVF (-20%) e quando eranostati impiegati embrioni congelati inveceche ottenuti con tecniche a fresco (-15%). Pertanto, nonostante l’infertilità sia unfattore di rischio indipendente di na scitapretermine, l’incremento di rischio deri-vante dall’uso della PMA sembra esserereale ed è probabilmente in relazioneanche con le tecniche impiegate, in parti-colare con l’uso di induttori dell’ovula-zione e di tecniche a fresco con lunghiperiodi di coltura.

Effetti a distanzaI risultati delle indagini sugli esiti adistanza nei nati da PMA vanno analiz-zati e interpretati con cautela. Alcuni pic-coli studi di follow-up suggeriscono unpossibile aumento della frequenza diipertensione, iperglicemia a digiuno,aumento del grasso corporeo, età osseaavanzata e disordini subclinici dellatiroide nei bambini e adolescenti nati conIVF [25]. È probabile comunque che la

relazione non sia di tipo causale madovuta all’associazione con altre variabi-li confondenti legate alla PMA, comequelle cui abbiamo già accennato nelleconsiderazioni metodologiche.Da oltre un decennio diversi studi hannoriscontrato un aumento di rischio di para-lisi cerebrale (PC) nei nati da feconda-zione assistita. In uno dei più recenti,effettuato in Australia e nel quale sonostati esclusi i casi di malattia originatisiin periodo post-natale, è stato riscontratoun aumento di PC nei nati da gravidanzasingola pari al 120% [19]. È stato ipotiz-zato che tale incremento possa esseredovuto alla più alta frequenza di prema-turità, di gravidanze plurime e di casi di“gemelli evanescenti” nei nati con fecon-dazione assistita, oltre che a fattori lega-ti all’infertilità. In effetti, nell’indagineaustraliana appena citata, il risultato nonera stato aggiustato per EG. In uno studiodanese che ha utilizzato i dati di unacoorte nazionale di nati e quelli del regi-stro nazionale delle PC, nessun incre-mento di rischio di PC è stato riscontratoin relazione alla durata del periodo pre-cedente l’inizio naturale della gravidan-za; in caso di IVF/ICSI, invece, l’incre-mento di rischio, aggiustato per EG egemellarità, è risultato pari al 130% [26].Non è possibile pertanto escludere che leART comportino, indipendentemente daaltri fattori, un aumento della probabilitàdi sviluppare PC nei bambini concepitiper mezzo di queste tecniche.Una revisione sistematica di 80 studi hapreso in esame gli esiti cognitivi e com-portamentali, lo sviluppo emotivo e psi-comotorio e la presenza di malattie men-tali [27]. Al momento e nonostante ilimiti di molti studi inclusi nella revisio-ne, si può ritenere che lo sviluppo neu-roevolutivo dopo concepimento conART sia nel complesso sovrapponibile aquello che si osserva in caso di concepi-mento naturale. In un altro studio, glistessi Autori di questa revisione, utiliz-zando i dati del registro danese e tenendoin considerazione anche variabili in rela-zione con le condizioni sociali, nonhanno riscontrato alcuna relazione traproblemi mentali e IVF o ICSI; hannoinvece osservato un aumento di rischioassociato all’uso di induttori dell’ovula-zione, con o senza successiva insemina-zione, per quel che riguarda problemimentali nel complesso (+20%), disordinidello spettro autistico (+20%), disturbiipercinetici (+23%), disturbi della con-

dotta, emotivi e sociali (+21%) e presen-za di tic (+51%) [28]. Secondo osserva-zioni per ora limitate, e che pertanto ri -chie dono conferme da studi metodologi-camente ben condotti, è stato ancheriscontrato un aumento della frequenza didepressione e di tendenza ad abuso dialcol in giovani adulti nati dopo IVF [29]. In base ai risultati di una metanalisi di 25studi, i bambini nati dopo trattamenti perl’infertilità hanno un rischio aumentato dicancro in generale (+33%), di tumorilinfoemopoietici (+59%), di tumori delsistema nervoso (+88%) e di altri tumorisolidi (+119%). Per quel che riguarda par-ticolari tipi di tumori, il rischio è più ele-vato per leucemie (+65%), neuroblastoma(+304%) e retinoblastoma (+62%) [30].Anche in questo caso, tuttavia, le conclu-sioni degli Autori sono che i risultati nonescludono la possibilità che all’aumentodi rischio contribuiscano, in parte o total-mente, fattori legati all’infertilità. Dall’a -nalisi dei dati del registro svedese dellenascite è stata riscontrata un’associazionepersino tra asma in età pediatrica e IVF;tale associazione, tuttavia, scompare senell’analisi si tiene conto della durata delperiodo di infertilità [31].

Infine, cosa si può dire?Nonostante i limiti metodologici deglistudi e pur tenendo conto dell’infertilità edei molti fattori ancora sconosciuti a essacollegati, l’associazione tra la PMA e ilrischio di esiti perinatali e in età pediatri-ca sembra essere reale. Vanno ricordati, inparticolare, alcune complicanze della gra-vidanza, la gemellarità, la prematurità,certi difetti congeniti, la mortalità perina-tale. Al momento non si può del tuttoescludere che vi sia un aumento di rischioanche per problemi e patologie dell’etàpediatrica, fra cui problemi neurologici eneuroevolutivi e malattie tumorali.Peraltro, parlare in generale dei rischidella PMA è poco informativo e di scar-sa utilità. L’uso di induttori dell’ovula-zione da soli o associati a inseminazioneintrauterina, il trasferimento di embrionia fresco e le colture embrionali prolunga-te appaiono le tecniche che più di altrecomportano un rischio maggiore di esitisfavorevoli. Che cosa poi sia responsabi-le a livello biologico e molecolare del-l’incremento di rischio è ancora oggettodi studio e di ipotesi [32]; come abbiamovisto per alcune patologie, è possibile vicontribuiscano anche fattori epigenetici e

forum Quaderni acp 2014; 21(3)

117

legati all’imprinting genomico [1]. Èfuor di dubbio che la più efficace misurapreventiva per ridurre la probabilità diesiti negativi legati alla PMA è quella dievitare, per quanto possibile, le gravi-danze plurime [33].In questo intervento nel Forum sulla PMAsi è solo parlato di associazioni e di incre-mento di rischio, per cercare di forniredelucidazioni in merito alle eventualirelazioni causali tra i metodi impiegati egli esiti. Altri due aspetti sono tuttaviafondamentali. I risultati delle ricerchedevono prima di tutto essere utilizzati perinformare le persone che si rivolgono allafecondazione assistita. A questo scopo ènecessario tener conto non solo dei rischirelativi, ma conoscere anche la frequenzadi base dell’esito in questione; solo così,infatti, è possibile fornire una stima del-l’incremento assoluto di rischio. In secon-do luogo, gli stessi risultati possono esse-re utilizzati per conoscere l’impatto dellaPMA sulla popolazione nel suo comples-so; per questo, tuttavia, è necessario nonsolo conoscere la frequenza di base degliesiti e stimare il rischio relativo legatoall’esposizione, ma anche sapere la quota,sul totale, della popolazione esposta.Tutto ciò si può ottenere solo disponendodi registri con informazioni quanto piùcomplete possibili sulle donne che sirivolgono alla PMA, sulle tecniche impie-gate e sugli esiti perinatali e a lungo ter-mine dei bambini nati con questi metodi,con possibilità di analizzare i dati indivi-duali, ancorché resi anonimi, e non solo informa aggregata. In Italia, purtroppo, datele regole e la legislazione vigente sull’usodei dati sanitari, è molto difficile farericerca in questo campo. u

BibliografiaLa bibliografia è disponibile nella versione online.

* Ministero della Salute. Relazione del Ministrodella Salute al Parlamento sullo stato di attuazionedella Legge contenente norme in materia di pro-creazione medicalmente assistita. Roma 2013.

forum

QUALI SONO GLI ASPETTI SALIENTI DI CUIABBIAMO PARLATO?

La PMA, indipendentemente dai fatto-ri legati all’infertilità di coppia, siassocia a un rischio aumentato dialcuni esiti perinatali, in particolareprematurità e difetti congeniti e, forse,anche di patologie in età pediatrica. Ilfattore di rischio più rilevante è rap-presentato dalle gravidanze gemellarie plurime. Fra le tecniche, quelle mag-giormente associate a esiti sembranoessere l’uso di induttori dell’ovulazio-ne e le tecniche a fresco. Molti sonoancora i fattori non completamentenoti responsabili dei rischi associatialla PMA, tra cui fenomeni epigeneti-ci e di imprinting genomico.

Pubblichiamo i nomi e i curricula dei candidati al Consiglio direttivo ACP pervenuti intempo utile per le scadenze della rivista. Si ricorda ai soci che può essere votato qualsiasisocio ACP, anche non ufficialmente candidato, purché iscritto da almeno un anno.

LAURA DELL’EDERA Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1979, Specializzazione inPuericultura nel 1982, perfezionata in Neonatologia nel 1985, presso l’Università degliStudi di Bari. Pediatra di famiglia presso la ASL BA nel Comune di Rutigliano (BA).Animatore di formazione. Iscritta all’ACP dal 1996, vicepresidente dell’ACP Puglia eBasilicata dal 2007 al 2009, ha collaborato alla organizzazione di numerosi corsi peril Gruppo ed è stata fino al 2010 webmaster del sito dell’ACP Puglia e Basilicata.Attualmente impegnata in veste di pediatra nell’ambito degli incontri del PercorsoNascita presso il Consultorio di Rutigliano. Tutor incaricato nella Scuola di Spe cia liz za -zio ne di Pediatria dell’Università di Bari. Interessi: sostegno e promozione del l’al lat -tamento al seno, approfondimenti in tema di maltrattamento e abuso sui minori.

DANIELE DE BRASI Nato a Napoli il 30-1-1965. Laureato in Medicina e Chirurgiapresso l’Università di Napoli “Federico II” nel 1989. Dal 1989 al 1993 ha svolto ilCorso di specializzazione in Genetica medica presso l’Università “La Sapienza” diRoma e ha frequentato la Struttura di Genetica medica dell’Università Cattolica delSacro Cuore di Roma. Nel 1992 ha esercitato attività di ricerca presso il laboratoriodell’Institute of Cancer Research - Columbia University, a New York. Successivamenteha frequentato il Corso di formazione in Biotecnologie avanzate presso il CEINGE(Centro di Ingegneria genetica) di Napoli fino al 1993. Ha quindi conseguito laSpecializzazione in Pediatria presso l’Università “Federico II” di Napoli e successiva-mente il Dottorato di ricerca in Scienze pediatriche XIV ciclo presso il Dipartimento diPediatria della stessa Università. Attività ospedaliera pediatrica in qualità di dirigen-te medico a tempo indeterminato nel 2001. Attualmente svolge attività di repartopres so l’Unità complessa di Pediatria sistematica dell’Ospedale pediatrico “Santo -bono” di Napoli. Svolge, inoltre, attività di consulenza di Genetica clinica presso ireparti dell’AO Santobono-Pausilipon ed è responsabile dell’ambulatorio e del DayHospital aziendale dedicato ai bambini con malattie genetiche. È docente di Geneticadel Corso di Laurea in Infermieristica pediatrica dell’Università di Napoli “FedericoII”. È autore, in tali ambiti, di numerose pubblicazioni su riviste nazionali e interna-zionali, e ha partecipato in qualità di relatore/moderatore a numerosi congressi econvegni locali e nazionali. È attualmente responsabile della segreteria ospedalieradell’ACP, membro del Direttivo ACP Campania e socio ACP. È inoltre socio dellaSocietà Italiana di Pediatria (SIP), della Società Italiana di Malattie genetiche pedia-triche e Disabilità congenite (SIMGePeD) e della Società italiana di Genetica Umana(SIGU).

FRANCO MAZZINI Pediatra di libera scelta e di comunità a Cesena dal 1992. Dasubito iscritto ad ACP, presidente del gruppo ACP Romagna e coordinatore del grup-po regionale dell’Emilia-Romagna dal febbraio 2009. Diploma in Adolescentologiaclinica e preventiva conseguito presso l’Università Ambrosiana di Milano nel 1999.Master in Disturbi del Comportamento Alimentare (DCA) organizzato dalla RegioneEmilia-Romagna nel 2007. Dal 2000 impegnato in un ambulatorio di Medicina del-l’adolescente, inserito stabilmente tra i servizi del Consultorio giovani dell’ASL diCesena. Membro del gruppo aziendale che segue il percorso diagnostico-terapeuti-co dei DCA, con la gestione di uno spazio settimanale dedicato. Pubblicazione dialcuni lavori in tema di adolescenza e interventi a seminari, corsi ECM o congressi suquesta tematica. Coautore del testo Curarsi dell’adolescente (SEE, 2003) e collabo-razione alla realizzazione del libro Una pediatria per la società che cambia, curan-done la parte dedicata alla Pediatria di Comunità (Editore ‘Tecniche Nuove’, 2007).Referente dell’Unità Pediatrica di Cure Primarie dell’ASL di Cesena dal 2009 e coor-dinatore della Segreteria Adolescenti ACP dal gennaio 2013. “Mi piace lavorareassieme a colleghi e amici per sviluppare idee, iniziative e crescere nella mia profes-sione. Ho avuto la fortuna di conoscere persone importanti che mi hanno insegnatoad apprezzare e valorizzare il mio ruolo di pediatra al fianco di bambini, adolescentie famiglie, e cerco di promuovere queste cose che ho imparato, alle persone e ai col-leghi che incontro quotidianamente”.

CANDIDATURE PER IL CONSIGLIO DIRETTIVOda votare al prossimo Congresso ACP - 2014

Coppie infertili, procreazione medicalmente assistita e salute infantile

Pierpaolo Mastroiacovo, Carlo Corchia

Bibliografia

1. Barnhart KT. Assisted reproductive technologies and perinatal morbidity: interrogating the

association. Fertil Steril 2013;99:299-302.

2. Williams C, Sutcliffe A. Infant outcomes of assisted reproduction. Early Hum Dev

2009;85:673-677.

3. Scaravelli G. La procreazione medicalmente assistita in Italia. Quaderni acp 2013;20:113-

116.

4. Karla SK, Molinaro TA. The association of in vitro fertilization and perinatal morbidity.

Semin Reprod Med 2008;26:423-435.

5. Halliday J. Outcomes of IVF conceptions: are they different? Best Pract Res Clin Obstet

Gynaecol 2007;21:67-81.

6. Zeitlin J, Szamotulska K, Drewniak N, et al. Preterm birth time trends in Europe: a study of 19 countries. BJOG 2013;120:1356-1365.

7. McDonald S, Han Z, Mulla S,et al. Preterm birth and low birth weight among in vitro fertilization twins: a systematic review and meta-analyses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;148:105-113.

8. Corchia C, Da Frè M, Di Lallo D, et al. No difference in mortality and major morbidities in very preterm infants born from assisted conception or naturally conceived. Results of the area-based ACTION study. BMC Pregnancy Childbirth 2014;14:307.

9. Pandey S, Shetty A, Hamilton M, et al. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012;18:485-503.

10. McDonald S, Han Z, Mulla S, et al. Preterm birth and low birth weight among in vitro fertilization singletons: a systhematic review and meta-analyses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;146:138-148.

11. Schieve LA, Cohen B, Nannini A, et al. A population-based study of maternal and perinatal outcomes associated with assisted reproductive technology in Massachusetts. Matern Child Health J 2007;11:517-525.

12. Henriksson P, Westerlund E, Wallén H, et al. Incidence of pulmonary and venous thromboembilism in pregnancies after in vitro fertilsation: cross sectional study. BMJ 2013;13:346.

13. Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, et al. Factors affecting obstetric outcome of singletons born after IVF. Hum Reprod 2011;26:2878-2886.

14. Wen J, Jiang J, Ding C, et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertil Steril 2012;97:1331-1337.

15. Reefhuis J, Honein MA, Schieve LA, et al. Assisted reproductive technology and major structural birth defects in the United States. Hum Reprod 2009;24:360-366.

16. Halliday JL, Ukoumunne OC, Gordon Baker HW, et al. Increased risk of blastogenesis birth defects, arising in the first 4 weeks of pregnancy, after assisted reproductive technologies. Hum Reprod 2010;25:59-65.

17. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, Okun N, Sierra S. Pregnancy outcome after assisted human reproduction. J Obstet Gynaecol Can 2014;36:64-83.

18. Hiura H, Okae H, Miyauchi N, et al. Characterization of DNA methylation errors in patients with imprinting disorders conceived by assisted reproduction technologies. Hum Reprod 2012;27:2541-2548.

19. Davies MJ, Moore VM, Wilson KJ, et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012;366:1803-1813.

20. Zhu JL, Basso O, Obel C, et al. Infertility, infertility treatment, and congenital malformations: Danish national birth cohort. BMJ 2006;333:679.

21. Wennerholm UB, Henningsen AK, Romundstad LB, et al. Perinatal outcomes of children born after frozen-thawed embryo transfer: a Nordic cohort study from the CoNARTaS group. Hum Reprod 2013;28:2545-2553.

22. Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, et al. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet 2008;372:737-743.

23. Messerlian C, Maclagan L, Basso O. Infertility and the risk of adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2013;28:125-127.

24. Pinborg A, Wennerholm UB, Romundstad LB, et al. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2013;19:87-104.

25. Hart R, Norman RJ. The longer-term health outcomes for children born as a result of IVF treatment. Part I-General health outcomes. Hum Reprod Update 2013;19:232-243.

26. Zhu JL, Hvidtjørn D, Basso O, et al. Parental infertility and cerebral palsy in children. Hum Reprod 2010;25:3142-3145.

27. Bay B, Mortensen EL, Kesmodel US. Assisted reproduction and child neurodevelopmental outcomes: a systematic review. Fertil Steril 2013;100:844-853.

28. Bay B, Mortensen EL, Hvidtiørn D, et al. Fertility treatment and risk of childhood and adolescent mental disorders: a register based cohort study. BMJ 2013; 347:f3978.

29. Hart R, Norman RJ. The longer-term health outcomes for children born as a result of IVF treatment. Part II-Mental health and development outcomes. Hum Reprod Update 2013;19:244-250.

30. Hargreave M, Jensen A, Toender A, et al. Fertility treatment and childhood cancer risk: a systematic meta-analysis. Fertil Steril 2013; 100:150-161.

31. Källén B, Finnström O, Nigren KG, et al. Asthma in Swedish children conceived by in vitro fetilisation. Arch Dis Child 2013;98:92-96.

32. Kalra SK, Barnhart KT. In vitro fertilization and childhood outcomes: what we know, where we are going, and how we will get there? A glimpse into what lies behind and beckons ahead. Fertil Steril 2011;95:1887-1889.

33. Pandian Z, Marjoribanks J, Ozturk O, et al. Number of embryos for transfer following in vitro fertilization or intra-cytoplasmic sperm injection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013;7:CD003416.