Varianti dello sviluppo puberale e

pubertà anticipata

PERCORSI PEDIATRICI DEL VAL DI NOTO, VITTORIA 11 MARZO 2017

VALERIA PANEBIANCO

DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA POLICLINICO CT

Pubertà

Definizione

Periodo della vita caratterizzato dalla comparsa e

dalla progressione dei caratteri sessuali secondari

fino al raggiungimento della completa maturità sessuale e capacità riproduttiva.

Si manifesta fisiologicamente tra gli 8 e i 13 anni nelle

femmine e tra i 9 e 14 anni nel maschio

Pubertà

Non è un evento „ de novo‟ ma una fase del processo di “sviluppo della funzione gonadica” che va dall‟ontogenesi del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi del feto, attraverso la pubertà, sino al raggiungimento della completa maturazione

sessuale

Pubertà

QUADRO CLINICO:

• Comparsa e maturazione dei caratteri sessuali

• Brusco aumento della velocità di crescita

• Accelerazione della maturazione ossea

• Modificazioni psicologiche e comportamentali

prepubereEtà 11.5

8.9-13.2

Età 12.5

9.9-14.3

Età 13.1

10.8-15.3Età 15.3

11.8-18.8

Stadiazione caratteri sessuali

Stadiazione caratteri sessuali

VARIANTI NORMALI DELLO SVILUPPO PUBERALE

Pubarca / Adrenarca precoce isolato

Telarca precoce isolato

Menarca precoce isolato

Pubertà anticipata

Pubarca/Adrenarca Prematuro

Comparsa di peluria pubica (con il carattere del

pelo terminale) prima degli 8 anni nelle femmine o

dei 9 anni nei maschi

Incidenza : 3% circa

Possono essere presenti: peluria ascellare, odore apocrino, acne → adrenarca

La crescita e la maturazione ossea sono di solito

lievemente accelerate con una buona correlazione tra età staturale ed età ossea

Eziologia del Pubarca Prematuro

isolato

Non è completamente chiarita; si ritiene che sia dovutaad una maturazione anticipata della zona reticolare delsurrene con conseguente produzione di livelli diandrogeni pari a quelli di inizio pubertà e conseguentecomparsa della peluria

Tuttavia in metà dei soggetti con pubarca prematuro ilivelli di androgeni sono nel range prepuberale, per cui siè ipotizzata una maggiore sensibilità dei follicoli piliferi

Alterata metilazione del gene del recettore degli androgeni

Vottero et al. «J.Clin. Endocrinol. Metab. 2006»

Diagnosi del Pubarca Prematuro

E‟ una diagnosi di esclusione

Escludere:Pubertà precoce, Sindrome Adrenogenitale

Non Classica (SAGNC)

Molto raramente potrebbe essere il segno di esordio di

un tumore androgeno-secernente

Indizi clinici sospetti: altri segni di sviluppo puberale,

segni di virilizzazione, insorgenza brusca e progressione

veloce di segni di virilizzazione

Diagnosi del Pubarca Prematuro

Indagini per la diagnosi differenziale:

DHEA; DHEAS; Androstenedione → livelli prepuberali o pari a stadio II di Tanner

17OHProgesterone → < 2 ng/ml

Test di stimolo con ACTH → livelli normali di 17OHP dopo stimolo

FSH;LH basali e dopo stimolo con GNRH → livelli prepuberali

Rx mano e polso di Sin→ età ossea corrispondente all‟età staturale

Follow-up del Pubarca Prematuro

L‟outcome del PP nelle ragazze non è semprefavorevole

Il 40% presentano un iperandrogenismo funzionaledurante l‟adolescenza

Nelle adolescenti con iperandrogenismofunzionale e storia di pubarca prematuro è spessopresente iperinsulinismo

Un sottogruppo di pazienti con pubarca prematuroè rappresentato da nate SGA

«Insulin sensitization early after menarche prevents progression

from Premature Pubarche To polycystic ovary syndrome»

Ibanez et al. J.Pediatr. 2004

PUBARCA PREMATURO

Con altri caratteri sessuali

GnRH Test

Pubertà precoce

isolato

Con segni di virilizzazione Senza segni di virilizzazione

TAC, RMN

Tumore androgeno secernente

DHEAS ↑, A ↑, T ↑, 17OHP↑

Test di soppressione al desametazone

Non soppressionePubarca

PrematuroACTH Test

17OHP > 10 ng/ml

Iperinsulinismo

17OHP< 2 ng/mlEO = ES, VC = nl

17OHP >ng/mlEO e VC 2 DS >

CA

OGTT SAG late-onset

NTG BMI < 95° centileATG, BMI> 95° centile

Calo Ponderale Follow-up MODIFICATA DA GHIZZONI L., HORM RES , 2010

TELARCA PRECOCE ISOLATO

Comparsa di tessuto ghiandolare mammario monoo bilaterale in un soggetto di sesso femminile di etàinferiore ad 8 anni

Crescita lineare ed età ossea nella norma per l‟età

In assenza di altri segni di sviluppo puberale

E‟ dovuto a stimolazione estrogenica

Telarca precoce isolato

DATI DI LABORATORIO E STRUMENTALI:

Livelli di estrogeni lievemente aumentati per il

range prepuberale

Livelli di FSH aumentati di base e dopo stimolo con

GnRH/GnRHa; presenza di pulsatilità notturna

Livelli di LH di base e dopo stimolo con

GnRH/GnRHa nel range prepuberale

Possibile presenza di follicoli ovarici di dimensioni

elevate; dimensioni dell‟utero di tipo prepuberale

“Evidence for increased ovarian follicular activity in

girls with premature thelarche”

Crofton PM, et al. Clin Endocrinol, 2005

Telarca precoce isolato

Il telarca precoce isolato è quindi l‟effetto di un

aumento dei livelli di estrogeni, risultato della risposta

ovarica ad un transitorio aumento della secrezione

dell‟FSH e probabilmente della sensibilità ovarica

all‟FSH

L‟andamento del telarca prematuro isolato è

fluttuante, può regredire in pochi mesi, persistere a

lungo o sino al momento dell‟inizio della pubertà

Telarca precoce isolato

Evolutività:

se compare prima dei 2 anni, dopo una possibilefluttuazione,si osserva in genere una regressionecompleta

se compare dopo i 2 anni, soprattutto nei casi incui si ha un maggior sviluppo ghiandolare, laregressione completa può non avvenire

Progressione verso la pubertà precoce?

Telarca Precoce Isolato

“Progression of premature thelarche to central precociouspuberty”

Pasquino AM, et al. J Pediatr, 1995

14%

“Isolated premature thelarche and thelarche variant:clinical and auxological follow-up of 119 girls”

Volta C, et al. J Endocrinol Invest, 1998

18%

Telarca precoce isolato

“Telarche variant”

Stanhope R, Brook CGD. Acta Endocrinol, 1990

“Exaggerated thelarche”

Garibaldi LR, et al. Acta Endocrinol, 1993

Velocità di crescita aumentata

Accelerazione dell‟età ossea (?)

Livelli di gonadotropine ed estrogeni intermedi

Telarca precoce nella

S. di Mc-Cune Albright

Macchie caffè-latte + Displasia fibrosa poliostotica

Alterazioni endocrine: ipertiroidismo,Cushing, gigantismo,

pubertà precoce gonadotropino-indipendente

Mutazione “gain of function” del gene GNAS1

(subunità alpha della proteina G recettoriale ).

Telarca precoce isolato?

“Activating GNAS1 gene mutations in patients with premature thelarche ”

Roman R, et al. J Pediatr, 2004

14 bambine con TPI fluttuante

9 bambine con telarca variante

Nessun segno classico di Sindrome di

McC.Albright

6 bambine presentavano una mutazione del gene GNAS1

Telarca < 8 anni

=

Telarca

Prematuro

Crescita ed e.o. accelerate

altri segni di

estrogenizzazione

Dati auxologici

ed e.o. normali

Macchie

caffè - latte

S. McCune-AlbrightTPI

Monitoraggio

+Valutazione ecografica Valutazione ormonale Monitoraggio+

Telarca variante Pubertà precoce

Lentamente

progressiva

Rapidamente

progressiva

Menarca prematuro

Sanguinamento vaginale in un soggetto di età < 9 anni senzaaltri segni di sviluppo puberale

Raro

Possono verificarsi un unico episodio o episodi ricorrenti

Risoluzione dopo 1-2 anni, segue una pubertà normale

La patogenesi è ignota ma potrebbe essere dovuta ad unaipersensibilità dell‟endometrio a livelli non elevati di estrogeni

Il pattern di secrezione delle gonadotropine e degli estrogeni èsimile al TPI

Può essere uno dei segni della precocità sessuale nella Sindromedi Mc Cune-Albright o nell‟ipotiroidismo

Heller ME et al, Arch Dis Child, 1979

Saggese G et al, Horm Res, 1990

Menarca prematuro

E‟ una diagnosi di esclusione

Escludere cause di esposizione agli estrogeni

Escludere altre cause di sanguinamento vaginale:

Infezioni

Neoplasie

Granulomi

Corpi estranei

Trauma

Abuso sessuale

Non entità completamente distinte e

separate, ma un continuum………

Telarca prematuro isolato/ menarca prematuro

Telarca variante/esagerato

Pubertà anticipata

Pubertà Precoce non rapidamente progressiva

Pubertà Precoce rapidamente progressiva

Pubertà Anticipata

Definizione?

E.C. compresa tra 8 e 10 anni (Mul D, 1999)

E.C. compresa tra 7.5 e 8.5 anni (Cassio A, 1999)

E.C. compresa tra 8 e 9 anni (Lebrethon MC, 2000)

Segni clinici-auxologici di sviluppo puberale

E.O. E.C.

Attivazione parziale dell‟asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Segni ecografici di iniziale estrogenizazzione dell‟ utero

E‟ una condizione parafisiologica?

E‟ un riflesso del trend secolare all‟anticipo dellapubertà?

Secular trend della

Pubertà

In Europa l‟età del menarca si è ridottanegli ultimi 150 anni di circa 3.6 mesiper decennio. Il declino dell‟età delmenarca è ancora in corso nei paesimeno sviluppati, mentre si è ridotto acirca 1 mese per decennio nell‟Europaoccidentale

MECCANISMI DI INIZIO DELLA

PUBERTA‟

attivazione dell‟asse ipotalamo-ipofisi-gonadi,a cui concorrono modificazioni dellatrasmissione transinaptica e dellecomunicazioni glia-neuroni tramite specificifattori di crescita

Fattori genetici ed ambientali interferisconodirettamente o indirettamente sul networkipotalamico determinando i tempi deglieventi puberali.

Pubertà Anticipata

Fattori che influenzano il Timing Puberale:

• Fattori genetici (familiari, etnici,di genere) 70-80%

• Condizioni intrauterine

• Fattori ambientali

(clima,ciclo luce/buio, fattori inquinanti)

Stato Nutrizionale (peso, BMI)

• Condizioni di salute

• Stress

Anticipo della Pubertà

In contrasto con la relativa stabilizzazione dell‟età media

del menarca osservata negli ultimi 40 anni nei paesi

industrializzati, nelle ultime decadi è stata frequentemente

osservata una tendenza all‟anticipo dei tempi di

comparsa e maturazione dei caratteri sessuali, a tal punto

da indurre la comunità scientifica a rivalutare i limiti

fisiologici della pubertà, ponendo una maggiore

attenzione ai termini entro cui una pubertà va considerata

precoce.

MODIFICAZIONE DEI CRITERI DI

DEFINIZIONE DELLA PUBERTÀ PRECOCE

“Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network” Herman-Giddens ME et al, Pediatrics 1997

•Età media telarca: 8.9 aa nelle b. afro-americane e 9.9 nelle b. bianche. Telarca a 7 anni nel 27% delle b. afro am. E nel 6.7% delle b. bianche

•

•INDICAZIONI ALL‟ESECUZIONE DI INDAGINI PER SOSPETTA PUBERTÀ PRECOCE:

•Presenza di caratteri sessuali in bambini < 7 anni (< 6 anni afroame.)

• in bambini < 9 anni e bambine < 8 anni se progressione estremamente veloce dello sviluppo puberale o eccessiva accelerazione della velocità di crescita e della maturazione ossea

“Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious..

…..” Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins‟ Pediatric Endocrine Society. Kaplowitz PB et al. Pediatrics, 1999

ANTICIPO DELLA PUBERTA‟

“Pubertal development in Danish children: comparison of

recent European and U.S. data”

Juul. A. et al, Int. J. Androl, 2006

MODIFICAZIONE DEI CRITERI DI

DEFINIZIONE DELLA PUBERTÀ PRECOCE

Non esistono dati epidemiologici in Europa sufficientiper modificare i criteri di definizione della pubertàprecoce

Mull D et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2002

Stanhope R et al, Ped Adolesc Gynecol, 2004

Castellino N et al, J Endocrinol Invest, 2005

Abbassare i limiti di definizione di pubertà precoce al disotto dei 9 anni per i bambini e degli 8 anni per lebambine determinerebbe il rischio di non diagnosticareforme patologiche

Rosenfield RL et al, Pediatrics 2000

Midyett LK et al, Pediatrics 2003

IPOTESI SUI MOTIVI DELL‟ANTICIPO

PUBERALE

quali possibili fattori coinvolti?

Aumento della prevalenza di obesità nella popolazione infantile

Kaplowitz PB, Pediatrics 2008

Kaplowitz PB et al, Pediatrics 2001

Midyett LK et al, Pediatrics 2003

Chumlea WC et al, Pediatrics 2003

Endocrine disrupters

Krestevska-Kostantinova M et al, Hum Reprod,2001

Vasiliu O et al, Hum Reprod 2004

Blanck HM et al, Epidemiology 2001

Chou YY et al, J Pediatr Endocrinol Metab 2009

Stato Nutrizionale e inizio della

Pubertà

• Obesità moderata → anticipo della pubertà.

• Malnutrizione → ritardo/arresto della pubertà.

• Magrezza estrema → “ “

• Eccessiva attività fisica → “ “

• Ipotesi di Frish: necessità di un valore di soglia critico di

massa grassa(17% del peso corporeo)per avere il

menarca

STATO NUTRIZIONALE E INIZIO DELLA

PUBERTA‟

Fattori che correlano il tessuto adiposo all‟anticipo

puberale: Ruolo della Leptina e altri meccanismi

Leptina: agisce con ruolo permissivo sui neuroni GnRH attraverso la mediazione dei neuroni KISS 1

Î del tess. adiposo: determina Î della conversione locale di androgeni in estrogeni da parte dell‟enzima aromatasi

Î della resistenza all‟ insulina: riduzione della sintesi di SHBG e Î della biodisponibilità degli steroidi sessuali

DIETA E INIZIO DELLA PUBERTA‟

Qualità e quantità dei nutrienti:

Una maggiore assunzione di grassi totali o polinsaturi sembrerebbe correlarsi ad un menarca più precoce.

Cheng et al. Nutr. Rev. 2012

L‟assunzione di un elevato rapporto di proteine animali rispetto a quelle vegetali all‟età di 3-5 anni sembra associarsi a menarca più precoce.

Berkey et al. Am.J. Epidemiol. 2000

Una dieta di alta qualità ovvero ricca di fibre, micronutrienti e carboidrati e povera di grassi sembrerebbe determinare uno spurt puberale 5 mesi più tardivo rispetto a chi assume una dieta di bassa qualità. Cheng et al. J.Nutr. 2010

FATTORI CORRELATI ALL‟ANTICIPO

PUBERALE „Endocrine Disruptive Chemicals‟

Classe di sostanze

chimiche che interferiscono attraverso diversi meccanismi d‟azione con l‟attività degli ormoni steroidei e influenzano lo sviluppo e/o

il funzionamento del sistema endocrino

Endocrine Disrupters

Gli Ftalati

Dove si trovano gli ftalati?

„„ENDOCRINE DISRUPTERS‟‟

Phthalate esters were consistently detected at significant

concentration levels (ranging from tens of parts per

billion to units of parts per million) in 28 of 41 (68%)

serum samples obtained from the thelarche patients.

Environ. Health Perspect. 2000

„„ENDOCRINE DISRUPTERS‟‟

Conclusioni:

Le forme incomplete di sviluppo puberale seppure in genere benigne necessitano di una accurata diagnosi differenziale con forme patologiche ad esordio clinico simile

Una rivalutazione a breve/ medio termine è necessaria in tutti i casi al fine di individuare le forme a carattere evolutivo

L‟anticipo puberale, in contrasto con la stabilizzazione dell‟età del menarca nei paesi industrializzati, si è reso più evidente nel corso delle ultime decadi, soprattutto nelle femmine

l‟evidenza della possibile correlazione di questo fenomeno con il concomitante incremento del sovrappeso e dell‟obesità deve sensibilizzarci sempre di più, in qualità pediatri, ad operare attivamente per educare i nostri piccoli pazienti e le loro famiglie a seguire un corretto regime alimentare ed uno stile di vita più sano

Il ruolo dei contaminanti ambientali sull‟anticipo puberale necessita di una attenzione continua da parte della comunitàscientifica mondiale e degli enti istituzionali preposti al fine di potere operare una adeguata sorveglianza e profilassi ambientale ( utopia?...)

Grazie per l‟attenzione..

“La felicità è un viaggio

che inizia da piccoli”

Varianti dello sviluppo puberale e

pubertà anticipata

Modificazione dei criteri di

definizione della pubertà precoce

Età media G2: 10.14 nei bambini bianchi; 9.14 nei b. afroamericani

CONCLUSIONS:

Observed mean ages of beginning genital and pubic hair growth and early testicular volumes were 6 months to 2 years earlier than in past studies, depending on the characteristic and race/ethnicity. The

causes and public health implications of this apparent shift in US boys to a lower age of onset for the development of secondary sexual characteristics in US boys needs further exploration

„„Secondary sexual characteristics in boys: data from the PediatricResearch in Office Settings Network‟‟.Herman-Giddens ME1, Steffes J, Harris D, Slora E, Hussey M, Dowshen SA, Wasserman R, Serwint JR, Smitherman L, Reiter EO. - Pediatrics. 2012

ANTICIPO DELLA PUBERTA‟„„Recent Decline in

Age at Breast Development: The Copenhagen Puberty

Study‟‟Lise Aksglaede et al, Pediatrics 2009

FATTORI CORRELATI ALL‟ANTICIPO PUBERALE

„Endocrine Disruptive Chemicals‟

Endocrine Disruptive Chemicals: classe di sostanze chimiche che

interferiscono attraverso diversi meccanismi d‟azione con l‟attività degli ormoni steroidei e influenzano lo sviluppo e/o il funzionamento del sistema endocrino

DDE

DDT

Diossina

HCB

Piombo

Mercurio

PCB

Ftalati

Kisspeptin neurons as central processors in regulation

of GnRH secretion

Menarca e stato socio-economico

Telarca Prematuro