Programma di Screening Prevenzione Serena per i tumori femminiliNereo Segnan Direttore Dipartimento Interaziendale di Prevenzione Secondaria dei Tumori Torino

Prevenzione Serena

Workshop Regionale:Screening del Carcinoma del collo

dell’utero

Nereo SegnanDirettore dipartimento interaziendale

di Screening dei tumori

CPO Piemonte e AO “Città della Salute e della Scienza

IARC Senior Visiting Scientist

Guglielmo Ronco, Joakim Dillner, Miriam Elfstrom, Sara Tunesi, Peter JF Snjiders, Marc Arbyn,

Henry Kitchener, Clare Gilham, Nereo Segnan, Paolo Giorgi-Rossi, Johannes Berkhof, Julian Peto,

Chris JL Meijer for the European HPV RCTsworking group

Gain in protection of cervical cancer with HPV screening: new evidences

Individual data of all 4 RCTs in industrialised coun tries that published results over two screening rounds pooled.

94,730

(1:1)

All asconventionalround 1

3 yrsconv. cytol

Colposcopy(cytological triage in phase 1 age 25-34)

Phase1:HPV and LBCPhase 2: stand alone HPV

25-60NTCC

25,078

(3:1)

As correspondingarm round 1

3 yrsLBCCytologicaltriage

HPV and LBC

20-60ARTISTIC

44,489(1:1)

All asexperimentalround 1

5 yrsconv. cytol

Cytologicaltriage

HPV and conv. Cytol.

29-61POBASCAM

12,527(1:1)

All asconventionalround 1

3 yrsconv. cytol

Cytologicaltriage

HPV and conv. Cytol.

29-38Swedescreen

# women

(ratio)

ManagementRounds 2+

Screening intervalnegatives

PrimaryTestConv. arm

Management HPV+vewomen

PrimaryTest Exper. arm

AgeStudy

relative incidence of CIN3+ after 1 st roundwith HPV vs cytology based screening

Arbyn et al, Vaccine 2012

*Age >=35 years

Overall (I 2=0.0%, p=0.681)

Ronco, 2010*

Kitchener, 2009

Naucler, 2007

0.43 (0.33, 0.56)

0.34 (0.15, 0.75)

0.52 (0.28, 0.97)

0.39 (0.27, 0.56)

0.53 (0.29, 0.98)

1.1 .3 .5 1 2 3 10

DRR (95% CI)

Rijkaart, 2012

1.1 .3 .5 1 2 3 10

Study

Detection rate ratio

←←←← HPV best Cytology best →

• Reduction of CIN3 in HPV arm (afterincreased detection at the round 1) meansthat HPV-based screening allows detectingpre-cancers earlier than cytology.

• Therefore higher probability to treatprecancers before invasion, and expectedgreater efficacy

• Reduction similar in all RCTs despite differentscreening protocols

• 176,464 women enrolled• Median follow-up 6.5 years• 1,214,415 person-years of observation• 107 invasive carcinomas identified

Pooled analysis of the Swedescreen, POBASCAM, NTCC and ARTISTIC

Cumulative incidence of ICC by arm. All recruited w omen

Solid lines:HPVgroup.

Dotted lines: cytology group

0.45 (0.25-0.81)

0.79(0.46-1.36)

0.60(0.40-0.89)

Pooled RR

>2.5 yrs from enrolment

≤2.5 yrs from enrolment

OverallRonco et al. Lancet 2013 modif.

Risk of invasive carcinoma after a negative entry test(HPV- in HPV arm and cytology- in cytology arm)

8.7 (3.3-18.6)

36.0 (23.2-53.5)

5.5 years

4.6 (1.1-12.1) HPV

15.4 (CI 7.9-27.0) cytology

3.5 years observations censored 2.5 yrs after CIN2

or CIN3 detection, if any

Solid lines: HPV group.

Dotted lines: cytology group

Pooled RR

0.30 (0.15-0.60)

Ronco et al. Lancet 2013 modif.

2559205# cases

36.5%(p=0.21)

0.0%(p=0.55)

7.2% (p=0.36)

0.0%(p=0.34)p heterogeneity

studies

0.68(0.30-1.52)

0.64(0.37-1.10)

0.36(0.14-0.94)

0.98(0.19-5.20)

RR

≥5035-4930-34<30$

Relative incidence density (RR) of ICC with HPV- vs. cytology-based screening by age at recruitment

$ subjects from POBASCAM and Swedescreen excluded

p heterogeneity of HPV effect between age 30-34 and 35+ : 0.13

Conclusioni• Screening basato su HPV ha efficacia 60-70%

maggiore che citologia (non semplicemente diagnosi anticipata) che citologia nel prevenire Ca invasivi cervice.

• Effetto su efficacia di usare o no HPV come test primario molto maggiore che variabilità diefficacia (se esistente) tra differenti protocollicon HPV. Al contrario costi maggiori con inviodiretto. Quindi raccomandabili HPV da solo come test primario e triage citologico.

• Inizio screening con HPV raccomandabile a 30 anni

• Raccomandabili intervalli di 5 anni tra test HPV negativi.

Progetto Pilota

Centro Invitate HPV

Aderenti HPV

Invitate citologia

Aderenti citologia

RR (95%CI)

66.930 34.209 56.666 28.264

(51.1%) (49.9%)

Torino 1.02 (1.01-1.04)

Donne invitate dal marzo 2010 entro il 30/9/2012 e aderenti entro il 31/12/2012

Detection Rate di CIN2+

RR

Braccio citologia 2.07 1Braccio HPV 3.19 1.54 (1.02-2.31)Citologia in braccio HPV 2.52 1.22 (0.80-1.87)

Detection Rate di lesioni di alto grado confermate istologicamentePeriodo 1 (dall’inizio del reclutamento (marzo 2010) ad aprile 2011 incluso)

DGR 21-5705 del 23/4/2013delibera di ……..

• ........ modificare l’Allegato A della D.G.R. n. 111-3632 del 02.08.2006 riguardante il protocollo dello screening della cervice uterina, introducendo il test per la ricerca del DNA di Papilloma virus umano (HPV) come test primario per lo screening della cervice uterina per le donne 30-64 anni,

• ........ prevedere l’introduzione graduale del test su tutto il territorio regionale entro 5 anni, dalla data di pubblicazione del presente atto;

• ......... centralizzare le letture dei test HPV e della citologia di secondo livello in due centri regionali, di cui uno è individuato nel Centro Unificato Screening Cervico-Vaginale dell’Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio S. Giovanni Battista Antica Sede via Cavour 31 – Torino ed il secondo sarà individuato con successivo provvedimento della Giunta regionale, tenuto conto dell’organizzazione dei Dipartimenti di Screening articolati sul territorio regionale e di quanto disposto dal Piano Socio-Sanitario regionale vigente, in particolare per quanto riguarda la riorganizzazione della rete ospedaliera;

DGR 21-5705 del 23/4/2013delibera di ……..

o modificare l’allegato B della D.G.R. n. 111-3632 del 02.08.2006, adeguando la tariffa per le donne sottoposte a screening con HPV; la tariffa pari ad euro 36,30 andrà così suddivisa:

esecuzione del prelievo: 21,02 % pari ad euro 7,63

lettura del test HPV

(incluse ripetizioni): 44,63 % pari ad euro16,2

triage citologico: 2,20 % pari ad euro 0,8

richiami secondo livello: 11,13% pari ad euro 4,04

gestione e valutazione: 21,02 % pari ad euro7,63

La tariffa per donna sottoposta a screening con Pap–test rimane invariata.

Allegato DGR 21-5705 del 23/4/2013

• Lo screening basato sul test per l’HPV come test primario di screening secondo i protocollo descritti si applica a donne di età dai 30 ai 64 anni, con intervalli quinquennali tra round di screening.

• Per le donne di età inferiore a 30 anni verrà utilizzata la citologia come test primario ad intervalli triennali. In questa fascia di età verrà applicato sperimentalmente in alcune aree l’utilizzo del test HPV ad intervalli quinquennali come pre-test di screening

• Il test HPV è l’unico test primario. La citologia verrà utilizzata come sistema di triage delle donne HPV positive ma è escluso il suo utilizzo sistematico come test primario assieme al test HPV.

• Dovranno essere utilizzati test per la presenza di DNA di tipi oncogeni (Gruppo A IARC) di papilloma virus umano, validati in base alla sensibilitàe specificità clinica trasversali, secondo le indicazioni internazionali (Meijer et al. Int J. Cancer 2009;124:516-20 e, da quando saranno disponibili,

le European Guidelines for quality assurance in cervical cancer screening).

Allegato DGR 21-5705 del 23/4/2013• Colposcopia e biopsiaDurante la colposcopia verrà fatto un prelievo citologico verranno

eseguite biopsie di tutte le aree colposcopicamente sospette.

Nel caso vengano individuate lesioni con diagnosi istologica di CIN2 o più verrà indicato trattamento. Nel caso vengano individuate lesioni con diagnosi istologica di CIN1 verrà indicato follow-up colposcopico.

Nel caso non vengano fatte diagnosi istologiche di CIN, per le donne inviate con citologia ASC-US o più verranno seguite le linee-guida formulate nel documento “Utilizzo del test HPV- hr nel triage delle ASC-US, delle L-SIL in donne con più di 35 anni, nel follow-up delle donne con citologia ASC-US+ dopo un approfondimento di secondo livello negativo per CIN2+ e nel follow-up dopo trattamento delle lesioni CIN2-3: aggiornamento 2012. GISCi, Firenze, 2013.”.

In ogni caso, in occasione di eventuale ripetizione della colposcopia in caso siano trascorsi almeno 9 mesi dal test HPV precedente, verrà eseguito nuovo test HPV che verrà utilizzato ai fini del follow-up post colposcopico descritto sotto.

Quando il colposcopista non riterrà necessarie ulteriori colposcopie di controllo alle donne inizialmente HPV positive verrà indicato follow-up post-colposcopico. Tuttavia, le donne che hanno giàavuto due test HPV negativi consecutivi a distanza di almeno 9 mesi durante le colposcopie verranno inviate a nuovo round.

Allegato DGR 21-5705 del 23/4/2013

Prelievo per HPV e citologia

Esecuzione test HPV

Test HPV negativo

Invio a nuovo round

Test HPV positivo

Colorazione e lettura citologia

CitologiaASC-US+ oinadeguata

Invio a colposcopia

CitologiaNormale o

Modificazioni reattive

Invito a 1 anno per nuovo test HPV

Test HPV positivo

Test HPV negativo

Test HPV, citologici di primo livello e totale prelie vi attesi per anno e dipartimento.

DIP.TO 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021HPV 21.194 17.379 24.128 26.425 32.769 34.740 19.058 25.214 25.214Pap test 24.684 21.208 17.732 3.830 3.830 3.830 3.830 3.830 3.830tot prelievi 45.878 38.587 41.860 30.255 36.598 38.569 22.887 29.044 29.044HPV 5.365 6.706 9.311 10.099 7.819 9.348 7.352 9.632Pap test 14.727 9.362 8.020 6.679 1.314 1.314 1.314 1.314 1.314tot prelievi 14.727 14.727 14.727 15.990 11.413 9.133 10.662 8.666 10.946HPV 10.166 12.708 17.643 19.098 14.767 17.591 13.881 18.213Pap test 27.841 17.675 15.134 12.592 2.426 2.426 2.426 2.426 2.426tot prelievi 27.841 27.841 27.841 30.235 21.524 17.193 20.017 16.307 20.639HPV 9.000 11.250 15.619 16.939 13.112 15.669 12.328 16.155Pap test 24.700 15.700 13.450 11.200 2.200 2.200 2.200 2.200 2.200tot prelievi 24.700 24.700 24.700 26.818 19.138 15.312 17.869 14.528 18.354HPV 5.940 7.425 10.309 11.126 8.590 10.193 8.073 10.608Pap test 16.212 10.272 8.787 7.302 1.362 1.362 1.362 1.362 1.362tot prelievi 16.212 16.212 16.212 17.611 12.488 9.952 11.555 9.435 11.970HPV 8.993 11.241 15.607 16.930 13.129 15.755 12.345 16.146Pap test 24.687 15.694 13.446 11.198 2.205 2.205 2.205 2.205 2.205tot prelievi 24.687 24.687 24.687 26.805 19.134 15.334 17.960 14.550 18.351HPV 9.755 12.194 16.929 18.522 14.322 17.098 13.472 17.672Pap test 27.042 17.287 14.848 12.410 2.655 2.655 2.655 2.655 2.655tot prelievi 27.042 27.042 27.042 29.338 21.176 16.977 19.753 16.127 20.327HPV 3.588 4.485 6.227 6.766 5.218 6.183 4.906 6.454Pap test 9.869 6.281 5.384 4.487 899 899 899 899 899tot prelievi 9.869 9.869 9.869 10.714 7.666 6.118 7.083 5.805 7.353HPV 7.385 9.232 12.817 13.847 10.697 12.711 10.053 13.204Pap test 20.181 12.795 10.949 9.103 1.718 1.718 1.718 1.718 1.718tot prelievi 20.181 20.181 20.181 21.920 15.565 12.414 14.428 11.771 14.921

1

2

3

4

9

5

6

7

8

Numero atteso di test HPV per centro ed anno

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anni dal 2013

No

test

HP

V

CENTRO1 CENTRO2

Numero atteso di citologici primari per anno e dipa rtimento

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

ANNO 2013 ANNO 2014 ANNO 2015 ANNO 2016 ANNO 2017 ANNO 2018 ANNO 2019 ANNO 2020 ANNO 2021

Anno

No

test

DIP1

DIP2

DIP3

DIP4

DIP5

DIP6

DIP7

DIP8

DIP9

Riconversione

Riferimenti normativi

Divieto di presc

rizione ed eroga

zione

nel canale ambu

latoriale di

mammografie, p

ap test,

sigmoidoscopie

e test per la ric

erca

di sangue occult

o nelle feci a fin

i di

prevenzione in q

ualsiasi fascia d

i età

Screening cervice uterina - Riconversionepap test ambulatoriali ed esami screening (pap test , HPV)

Regione Piemonte

0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

300.000

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

screening

ambul

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011ambul 75.849 73.714 70.239 69.702 72.484 70.444 65.125 62.361 55.960 53.562 46.300 26.312screening 110.041 144.179 137.662 138.835 166.731 176.174 161.217 179.924 198.684 200.101 195.941 202.466TOTALE 185.890 217.893 207.901 208.537 239.215 246.618 226.342 242.285 254.644 253.663 242.241 228.778

Punti cruciali screening basato sutest HPV in Piemonte

• Donne di età 30-64 anni (25-30 citologia)• Intervalli di 5 anni per le donne con test di

screening negativo• Solo test HPV come test primario di

screening• Triage citologico

PROGRESSIONE• Ogni Dipartimento parte indipendentemente ma

tutto insieme• Invitate a fare HPV:• 1°anno 40%• 2°anno 50%• 3°anno 60%• Assegnazione individuale casuale• Donne che fanno l’ultimo test entro programma

organizzato (in base all’età) tutte invitate a fare HPV

• Da 4°anno invitate tutte a fare HPV.• Donne non aderenti ad invito per HPV reinvitate

dopo 2 anni.

Numero atteso di test HPV per centro ed anno

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anni dal 2013

No

test

HP

V

CENTRO1 CENTRO2

Prelievi previsti per anno e dipartimento

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

50000

anno 2013 anno 2014 anno 2015 anno 2016 anno 2017 anno 2018 anno 2019 anno 2020 anno 2021

DIP1

DIP2

DIP3

DIP4

DIP5

DIP6

DIP7

DIP8

DIP9

Numero atteso di citologici primari per anno e dipa rtimento

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

ANNO 2013 ANNO 2014 ANNO 2015 ANNO 2016 ANNO 2017 ANNO 2018 ANNO 2019 ANNO 2020 ANNO 2021

Anno

No

test

DIP1

DIP2

DIP3

DIP4

DIP5

DIP6

DIP7

DIP8

DIP9

Azioni in corso

• Gara appalto strumentazione e kit per test HPV (Torino per Regione). Svolta. AssegnataQuiagen (HC2) ~5 euro/test. Elevataautomazione.

• Sistema informatico. Utilizza sistema già attivo a Torino per progetto pilota. Modifiche:– Sistema inviti (vedi progressione)– Gestione prelievi (no più consenso informato; uso

citologia liquida – codice a barre)– Interfaccia con sistemi automatizzati di lettura

• Formazione e comunicazione: vedi relazione