Procedure di presentazione delle sperimentazioni cliniche...

Patrizia Popoli

Dipartimento del Farmaco

Istituto Superiore di Sanità

Procedure di presentazione delle

sperimentazioni cliniche al comitato etico

Procedure di presentazione delle

sperimentazioni cliniche al comitato etico

Sperimentazione clinica in Italia

La normativa di riferimento

• DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I

• D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di

medicinali per uso clinico

• Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano

• DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica

• D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE

• D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’AC, per la comunicazione di emendamenti ...

• Legge 8 novembre 2012, n. 189 “Decreto Balduzzi”

• D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici

Art. 1.Definizione e funzioni dei comitati etici

I comitati etici […] sono organismi indipendenti […] che hanno la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezzae del benessere delle persone in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela.

Art. 2.

Criteri per la composizione dei comitati etici

La composizione dei comitati etici deve garantire le qualifi he e l’esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici degli studi proposti.

A tal fine i comitati etici devono comprendere almeno:

a) tre clinici;

b) un medico di medicina generale territoriale;

c) un pediatra;

d) un biostatistico;

e) un farmacologo;

f) un farmacista del servizio sanitario regionale;

g) in relazione agli studi svolti nella propria sede, il direttore sanitario o un suo sostituto permanente

h) un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale;

i) un esperto di bioetica;

l) un rappresentante dell’area delle professioni sanitarie interessata alla sperimentazione;

m) un rappresentante del volontariato o dell’associazionismo di tutela dei pazienti;

n) un esperto in dispositivi medici;

Sperimentazione clinica in Italia

La normativa di riferimento

• DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I

• D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di

medicinali per uso clinico

• Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano

• DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica

• D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE

• D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’AC, per la comunicazione di emendamenti ...

• Legge 8 novembre 2012, n. 189 “Decreto Balduzzi”

• D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici

D.M. 21 dicembre 2007pubblicato su Supplemento ordinario

alla G.U. n. 53 03.03.2008 entrato in

vigore il 04.07.2008

� 2 Allegati

(Guide dettagliate per la richiesta di

sperimentazione clinica all’ AC e per

la domanda ai CE)

� 15 Appendici

(relative alle sezioni della

documentazione da presentare per la

richiesta).

Allegato 2

Guida dettagliata sul contenuto della domanda e dei

documenti da inviare ad un comitato etico per la richiesta

di parere per una sperimentazione clinica su prodotti

medicinali ad uso umano

Base legale

L’articolo 8 del decreto legislativo 24 giugno 2004 n. 211

prevede che il Ministero della Salute stabilisca il modello e la

documentazione necessaria per inoltrare la domanda di

parere su una sperimentazione clinica per un medicinale ad

uso umano al comitato etico competente.

Nel caso di sperimentazione clinica multicentrica, l’articolo 7

del decreto legislativo 24 giugno 2003 n. 211, prevede che

venga richiesto il parere unico al comitato etico competente

per la struttura in cui opera lo sperimentatore coordinatore

della sperimentazione e che i comitati etici degli altri centri

partecipanti alla multicentrica accettino o rifiutino detto

parere.

Finalità

Il presente allegato fornisce il modello di domanda di valutazione

di una sperimentazione clinica da sottoporre ad un comitato etico

e, nei casi di sperimentazione multicentrica, sia al comitato etico

che deve esprimere il parere unico sia ai comitati etici che

debbono accettare o rifiutare tale parere.

Con il presente allegato viene stabilita la documentazione da

sottoporre prima dell’inizio di una sperimentazione clinica,

durante la conduzione ed al termine della stessa, per consentire al

comitato etico di adempiere ai propri obblighi in accordo al decreto

legislativo del 23 giugno 2003, n. 211 e ai principi di Buona Pratica

Clinica.

Viene inoltre stabilita la documentazione da sottoporre al comitato

etico nel caso di proposte di emendamenti sostanziali da

apportare alla sperimentazione.

Procedure per ottenere il parere del

comitato etico

Le procedure per ottenere il parere unico, nonché l’accettazione o il

rifiuto di detto parere da parte dei comitati etici dei centri collaboratori,

sono stabilite nel decreto legislativo del 23 giugno 2003, n. 211.

Il comitato etico esprime il proprio parere, entro i limiti delle proprie

responsabilità, come definito dal suddetto decreto legislativo.

La segreteria tecnico-scientifica del comitato etico che ha rilasciato il

parere unico comunicherà la propria decisione attraverso l’Osservatorio,

trasmettendo le informazioni del modulo riportato in fac-simile

nell’appendice 6.

Modello e contenuti della domanda di

parere al comitato etico

Prima dell’inizio di una sperimentazione clinica

Richiesta di parere al comitato etico

La richiesta di parere al comitato etico deve essere presentata dal

promotore della sperimentazione.

La richiesta deve essere controllata inizialmente dalla segreteria

tecnico-scientifica del comitato etico che ne deve stabilire la

validità formale. Si tratta di verificare che tutti i documenti

previsti dalla domanda siano stati effettivamente allegati.

Informazioni da inviare

Il promotore deve presentare e firmare una lettera di

trasmissione, da presentare insieme alla richiesta, che riporti il

numero EudraCT, il codice del protocollo assegnato dal

promotore e il titolo dello studio.

Tutti i documenti devono riportare data e numero della versione

in vigore, oltre ai dati identificativi dello studio.

Modulo di domanda(CTA form)

Documentazione da presentare al comitato

etico che esprime il parere unico

�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)

Dati di QUALITA’ del prodotto,

Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA

Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico

Valutazione del beneficio e del rischio assoluto

� Protocollo clinico proposto

�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)










Anche agli altri CE

Principio attivo

(Produzione, Caratterizzazione, Controllo)

Prodotto medicinale

(composizione, sviluppo farmaceutico, produzione, Controllo

eccipienti e del prodotto medicinale, sostanze standard.

Sistema di chiusura dei contenitori, stabilità)

N.B. I farmaci per uso sperimentale devono essere prodotti in accordo

alle GMP, secondo la direttiva 2003/94/CE

DM 21.12.2007

QUALITA’

� Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica,

interazione farmacodinamica)

� Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, interazioni farmacologiche

farmacocinetiche)

� Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta,

tossicocinetica)

� Genotossicità (in vitro, in vivo)

� Tollerabilità locale

� Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione,

persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissione

involontaria di vettori alla linea germinale. Studi di immunotossicità,

per terapie cellulari somatiche e geniche)

DocumentazioneIMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica

� Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica,interazione farmacodinamica)

� Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, Interazionifarmacologiche farmacocinetiche)

� Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta,tossicocinetica)

� Genotossicità (In vitro, In vivo)� Tollerabilità locale� Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione,

persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissioneinvolontaria di vettori alla linea germinale. Studi diimmunotossicità, per terapie cellulari somatiche e geniche)

Gli studi in rosso devono soddisfare i requisiti delle norme GLP

DocumentazioneIMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica

Le regole di BPL non entrano nel merito della scientificità dei

saggi: non si propongono, ad esempio, di stabilire tra due o più

prove tossicologiche quale sia la più appropriata.

Esse rappresentano, piuttosto, un codice di comportamento

generale che può essere applicato a qualsiasi tipo di

sperimentazione.

Sistema di Qualità (in applicazione ai principi dell’OECD)

riguardante l’organizzazione e le condizioni secondo le quali gli

studi non clinici sono:

GLP, scientificità e sicurezza

�Pianificati

�Condotti

�Controllati

�Registrati

�Relazionati

�Archiviati

Alcuni aspetti critici nella valutazione della

non clinica

• Dimostrazione della rilevanza del modello

animale

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• “Safety Pharmacology”

• Tossicologia

• Stima della prima dose nell’uomo

Il protocollo di sperimentazione

clinica

Il Contenuto ed il formato del protocollo devono rispettare

quanto previsto dalle

Norme di Buona Pratica Clinica

R&SR&SR&SR&SNon Non Non Non

ClinicaClinicaClinicaClinica

ClinicaClinicaClinicaClinica MercatoMercatoMercatoMercato

GCPGCPGCPGCP GCPGCPGCPGCPGLPGLPGLPGLP

ProduzioneProduzioneProduzioneProduzione

GMPGMPGMPGMP GMPGMPGMPGMP

D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali

per uso clinico)

Art. 1

La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in

materia di qualità in campo etico e scientifico [...]

che devono essere osservati ai fini del disegno,

della conduzione, della registrazione e della

comunicazione degli esiti della sperimentazione

clinica con la partecipazione di esseri umani.


per uso clinico)

Art. 1

Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela

dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti

ed assicura la credibilità dei dati concernenti la

sperimentazione clinica stessa.


per uso clinico)

Art. 1

I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità

alle norme di buona pratica clinica non sono presi in

considerazione ai fini dell’autorizzazione all’immissione

in commercio.


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Sperimentazione clinica: qualsiasi studio sull’uomofinalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici,farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di unoo più medicinali sperimentali, e/o a individuarequalsiasi reazione avversa, e/o a studiarnel’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo el’eliminazione, con l’obiettivo di accertarne lasicurezza e/o l’efficacia.


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Medicinale sperimentale: una forma farmaceutica diun principio attivo o di un placebo saggiato comemedicinale sperimentale o come controllo in unasperimentazione clinica (compresi i prodotti chehanno già ottenuto un’autorizzazione allacommercializzazione ma che sono utilizzati in formediverse da quella autorizzata o per indicazioni nonautorizzate).


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Consenso informato: la decisione di un soggetto candidato adessere incluso in una sperimentazione, scritta, datata efirmata, presa spontaneamente, dopo esaustiva informazionecirca la natura, il significato, le conseguenze ed i rischi dellasperimentazione e dopo aver ricevuto la relativadocumentazione.

• La decisione è presa da un soggetto in grado di prestare ilconsenso. Qualora si tratti di una persona che non è in gradodi farlo, dal suo rappresentante legale o da un’autorità,persona o organismo nel rispetto della normativa vigente.


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Comitato etico: un organismo indipendente composto dapersonale sanitario e non, che ha la responsabilità digarantire la tutela dei diritti, della sicurezza e delbenessere e di fornire pubblica garanzia di tale tutela,esprimendo tra l’altro un parere sul protocollo disperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori,sull’adeguatezza delle strutture e sui metodi ed idocumenti che verranno impiegati per informare isoggetti e per ottenerne il consenso informato.


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Evento avverso: Qualsiasi episodio sfavorevole di

natura medica che si verifichi in un paziente o in un

soggetto partecipante ad una sperimentazione

clinica al quale sia stato somministrato un prodotto

farmaceutico, e che non deve avere necessariamente

una relazione causale con tale trattamento


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Reazione avversa: qualsiasi reazione dannosa e

indesiderata ad un medicinale in fase di

sperimentazione, a prescindere dalla dose

somministrata.


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Evento avverso/reazione avversa grave: qualsiasi

evento/reazione che, a prescindere dalla dose, ha

esito nella morte o mette in pericolo la vita del

soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga

una degenza in ospedale, o che determina invalidità

o incapacità gravi o prolungate, o comporta

un’anomalia congenita o un difetto alla nascita.


per uso clinico)

Art. 2 Definizioni

• Reazione avversa inattesa: una reazione avversa di

natura o gravità non prevedibili in base alle

informazioni disponibili sul prodotto.


per uso clinico)

Art. 17. Notifica delle reazioni avverse serie (gravi)

• Tutte le sospette reazioni avverse serie inattesedevono essere notificate dal promotore al Ministerodella salute (AIFA) ed a tutti i comitati etici interessaticon procedura d’urgenza

� Titolo

� Codice specifico, Numero e Data della versione

� Responsabile dello studio

� Background scientifico

� Scelta dei soggetti

� Razionale per la scelta della prima dose

� Obiettivi

� Scelta dei criteri di arruolamento dei pazienti

� Schema dello studio

� Piano di trattamento (definizione delle coorti, schemi di incremento della

dose e precauzioni)

� Monitoraggio degli eventi avversi

� Criteri di valutazione delle risposte

� Analisi dei risultati e statistica

� Consenso informato

� Sinossi del Protocollo in Italiano

Documentazione

Protocollo proposto

ADEGUATEZZA del RAZIONALE scientifico

Esistono solidi presupposti fisiopatologici che giustificano la sperimentazione proposta, alla luce delle conoscenze disponibili sull’argomento?

ADEGUATEZZA del DISEGNO dello studio

Verificare se il disegno dello studio è appropriato, considerando in particolare i seguenti aspetti:

• se lo studio è controllato

• se lo studio è in aperto o in cieco

• se lo studio prevede la randomizzazione

Criticità nella valutazione del protocollo

COERENZA fra razionale e obiettivi dello studio

Verificare se gli obiettivi risultano coerenti con il razionale scientifico

ADEGUATEZZA del GRUPPO di CONTROLLO

Se è previsto l’utilizzo di PLACEBO, verificare se è giustificato, anche in

relazione alla durata del trattamento

Se è previsto l’utilizzo di CONTROLLO ATTIVO, verificare se il trattamento di

controllo scelto ed il relativo schema terapeutico sono accettabili (il

farmaco di controllo rappresenta lo standard of care attuale? Posologia e

modalità di somministrazione sono appropriate?)

POPOLAZIONE in studio: adeguatezza dei criteri di inclusione/esclusione

Verificare se i criteri di inclusione/esclusione sono sufficientemente chiari e ben definiti, anche in relazione alla tutela della sicurezza dei partecipanti allo studio

POPOLAZIONI particolari

Verificare se è previsto l’arruolamento di popolazioni a rischio (es. bambini, anziani) e se la sicurezza dei partecipanti è sufficientemente tutelata

ADEGUATEZZA della TERAPIA SPERIMENTALE (IMP)

Considerare in particolare dosaggio, via di somministrazione, regime posologico e durata del trattamento

ADEGUATEZZA delle PROCEDURE (esami e visite) per monitorare gli effetti del trattamento in relazione alla patologia in esame

Verificare se gli esami previsti sono appropriati come tipologia e frequenza

ADEGUATEZZA della MISURA di ESITO PRIMARIA (END POINT primario)

Verificare se coerente con l’obiettivo principale dello studio

ADEGUATEZZA END POINT(s) secondario(i)

Verificare se coerenti con l’obiettivo secondario

Verificare se clinicamente rilevanti

ADEGUATEZZA dei metodi e delle tempistiche per la rilevazione, la registrazione e l’analisi dei parametri di efficacia

ADEGUATEZZA della DURATA del FOLLOW-UP

Considerare la storia naturale della malattia e l’end point primario scelto

Le tappe principali dello sviluppo di un farmaco

Scoperta e selezione

delle molecole

Studi in vitro

e su animali

Richiesta autorizzazione

alla sperimentazione FIM

FASE I

(volontari sani o pazienti, ~10-50)

FASE II

(pazienti, ~100-200)

FASE III

(pazienti, ~1000-3000)

Richiesta di

commercializzazione

Valutazione delle autorità

sanitarie (Agenzie)

Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

EMA-AIFA

Sono i primi studi su un nuovo principio attivo condotti

sull'uomo, su un piccolo numero di volontari sani o malati (in

genere poche decine).

Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla

sicurezza della sostanza e di confermare nell'uomo i dati

ottenuti nella fase di ricerca preclinica, ovvero in laboratorio

e sull'animale.

Studi di fase I

Sono chiamati anche "studi terapeutici pilota". Il loro scopo è di

dimostrare l'attività e di valutare ulteriormente la sicurezza di un

principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una

condizione clinica per la quale il principio attivo è proposto.

Gli studi vengono condotti su un numero limitato di pazienti (100-

200) e spesso anche in modo comparativo con un placebo

(sostanza inattiva) o con un altro farmaco. In questa fase si decide

anche la dose più efficace e meglio tollerata.

Studi di fase II

Sono condotti su gruppi di pazienti più numerosi al fine di

determinare il rapporto sicurezza/efficacia anche per cure

prolungate nel tempo. Si indagano quindi le caratteristiche delle

più frequenti reazioni avverse e degli effetti collaterali. In questa

fase sono coinvolti in genere migliaia di pazienti in diversi Paesi.

Sulla base degli studi condotti nelle prime tre fasi, le autorità

sanitarie internazionali e nazionali verificano sicurezza ed efficacia

della nuova sostanza e ne autorizzano l'immissione in commercio

(registrazione).

Studi di fase III

Questa tipologia di studi può coinvolgere un grande numero di

pazienti e serve per confermare, nelle reali condizioni d'impiego,

l'efficacia e la sicurezza nelle indicazioni terapeutiche autorizzate.

Tali studi possono essere mirati alla farmacovigilanza e

consentono di identificare gli effetti collaterali (reazioni avverse)

rari che non sono comparsi durante studi condotti nelle fasi

precedenti su campioni ristretti ed omogenei di pazienti.

Sperimentazione clinica Studi osservazionali

Studi osservazionali

Il disegno dello studio e la preparazione del protocollo dovrebberotenere in considerazione i principi illustrati nella linea guida dettagliatadel CHMP dell’EMEA sulle strategie per identificare i rischi di unasperimentazione clinica con medicinali sperimentali somministrati per laprima volta nell’uomo

Studi FIM

TUTELA della SICUREZZA dei partecipanti allo studio

Considerare in particolare:

•segnali di tossicità emersi dalla non-clinica (es organi target di tossicità) e dati di sicurezza dagli studi precedenti

•adeguatezza dei parametri e delle procedure di monitoraggio della sicurezza indicati nel protocollo clinico (tipologia, timing..)

•criteri di uscita dallo studio per mancanza di efficacia o tossicità

•possibilità di utilizzare terapie di salvataggio

•se previsto periodo di wash out da terapia di background verificare se compatibile con un giudizio di sicurezza e quali misure sono previste per ridurre i rischi (es misure dietetiche, stile di vita..)

•se farmaco con AIC, verificare se controindicazioni in RCP siano criteri di esclusione

•adeguatezza del Benefit/Risk Assessment presentato dal Promotore

•Definizioni e modalità di segnalazione di EA

•Identificazione chiara della sezione Reference Safety Information (RSI) nella IB per la classificazione di reazione “inattesa” ai fini della segnalazione di SUSARs - SuspectedUnexpected Serious Adverse Reaction(s)

Il protocollo deve contenere tra l’altro:

� Una previsione dei rischi e benefici

� Una giustificazione per l’eventuale inclusione dei

soggetti incapaci di fornire il proprio consenso o di

particolari popolazioni di soggetti (per esempio

minorenni)

� Quando necessario, la descrizione di un programma

di assistenza sanitaria aggiuntiva per i soggetti al

termine della loro partecipazione allo studio, se

diversa della pratica clinica corrente in relazione

alle condizioni patologiche dei soggetti.

� La procedura da seguire per sottoporre il consenso

informato con specifiche particolari nei soggetti che sono

(temporaneamente o permanentemente) incapaci di dare il

proprio consenso oppure quando è previsto il coinvolgimento

di un testimone imparziale.

� Una descrizione di considerazioni etiche relative alla

sperimentazione, che non deve limitarsi alla dichiarazione di

conformità ai principi etici ma deve approfondire le eventuali

problematiche etiche connesse con la sperimentazione

stessa.

Oltre al protocollo completo redatto in italiano o in lingua inglese, deve essere

presentato un riassunto del protocollo (sinossi) in lingua italiana.

Metodologia di arruolamento

Le procedure per l’arruolamento dei soggetti come pure la selezione

di gruppi di particolari soggetti devono essere descritte in dettaglio

nel protocollo di studio.

Quando l’arruolamento di soggetti avviene tramite informazione al

pubblico, copia del materiale utilizzato deve essere allegata al resto

della documentazione, compreso ogni stampato e registrazione audio

e/o video.

Tali forme di arruolamento:

a) debbono specificare la struttura ove si svolge la sperimentazione;

b) debbono essere approvate preventivamente dal comitato etico di

detta struttura;

c) non debbono citare il nome del farmaco e/o della sostanza in

sperimentazione;

d) debbono comunque rispettare le norme vigenti nella pubblicità

dei medicinali.

Devono essere inoltre descritte le procedure per la gestione delle

risposte di adesione, comprese quelle relative alle informazioni da

fornire ai soggetti che hanno aderito ma che non possono essere

inseriti nello studio.

Qualora il materiale destinato all’arruolamento tramite

informazione pubblica venga divulgato tramite mezzi di

comunicazione ad ampia diffusione (es. pubblicazione su giornali

o riviste distribuiti su tutto il territorio nazionale) il comitato etico

competente per la valutazione è quello che esprime il parere

unico.

Il comitato etico del centro collaboratore è tenuto ad approvare il

materiale per l’informazione al pubblico che sarà utilizzato

localmente, all’interno delle strutture sanitarie di competenza.

Informazioni dei soggetti e procedure

per il consenso informato

Tutte le informazioni relative alla sperimentazione devono

essere fornite al soggetto e/o ai genitori/al rappresentante legale

prima della decisione di partecipare o meno alla

sperimentazione e devono essere presentate insieme con il

modulo per il consenso informato.

Il modulo informativo consegnato al soggetto e/o ai

genitori/rappresentante legale deve essere scritto in un

linguaggio conciso, chiaro e comprensibile.

Tutte le misure adottate per la salvaguardia della privacy del

soggetto e la tutela dei dati personali devono essere in linea

con quanto previsto dal decreto legislativo 30 giugno, n. 196.

Devono essere fornite informazioni su:

• Come verranno codificati, archiviati e protetti i dati

relativi all’identità del soggetto e ai suoi materiali biologici

(o ogni altro registrato);

• Quali saranno le persone che avranno accesso alle liste

codificate, dove e per quanto tempo tali liste saranno

conservate, chi sarà responsabile di tale conservazione, in

accordo al summenzionato decreto.

Deve inoltre essere specificato il diritto del soggetto di poter

richiedere la situazione aggiornata dei dati registrati che lo riguardano

ed eventuali correzioni di errori, nonché di sapere chi sarà il

responsabile della conservazione dei dati e chi avrà accesso.

Il soggetto deve essere informato sulla possibilità di ritirare il proprio

consenso senza fornire alcuna giustificazione e di richiedere che tutti

i campioni precedentemente raccolti ed identificabili siano distrutti,

per evitare analisi future. Le informazioni dovranno includere una

dichiarazione che stabilisca, in caso di ritiro del consenso da parte del

soggetto, che nessuna nuova informazione sarà raccolta e aggiunta ai

dati esistenti o alle banche dati.

Deve essere indicata una persona di riferimento dalla quale poter

ottenere ulteriori informazioni sullo studio, sui diritti dei partecipanti e

su chi interpellare in caso di danni correlati alla partecipazione alla

sperimentazione.

IBIl Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una raccolta di dati clinici e non cliniciraccolta di dati clinici e non cliniciraccolta di dati clinici e non cliniciraccolta di dati clinici e non clinici, , , ,

sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.

Il suo scopo e' quello di Il suo scopo e' quello di Il suo scopo e' quello di Il suo scopo e' quello di fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte nello nello nello nello

studio clinico studio clinico studio clinico studio clinico informazioniinformazioniinformazioniinformazioni che rendano più agevole la comprensione del razionale che rendano più agevole la comprensione del razionale che rendano più agevole la comprensione del razionale che rendano più agevole la comprensione del razionale

del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio,

la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure

per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.

La IB rappresenta, inoltre, uno La IB rappresenta, inoltre, uno La IB rappresenta, inoltre, uno La IB rappresenta, inoltre, uno strumento di conoscenza per la gestione clinica strumento di conoscenza per la gestione clinica strumento di conoscenza per la gestione clinica strumento di conoscenza per la gestione clinica

dei soggetti durante la sperimentazione.dei soggetti durante la sperimentazione.dei soggetti durante la sperimentazione.dei soggetti durante la sperimentazione.

Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in

relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione.

La IB deve essere La IB deve essere La IB deve essere La IB deve essere rivista almeno una volta all'anno rivista almeno una volta all'anno rivista almeno una volta all'anno rivista almeno una volta all'anno e sottoposta a revisione per e sottoposta a revisione per e sottoposta a revisione per e sottoposta a revisione per

quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor.

IBDati di qualità e di farmaco-tossicologia non clinica

Farmacocinetica e Metabolismo nell'Uomo

Riassunto delle informazioni sui dati di sicurezza del/i prodotto/i in studio

(compresa quella dei metaboliti, se appropriato), di farmacodinamica, di efficacia

e di relazione dose-risposta che sono stati ottenuti da precedenti studi nell'uomo

(volontari sani e/o pazienti).

Descrizione dei possibili rischi e delle reazioni avverse al farmaco che possano

essere previsti sulla base di precedenti esperienze con il prodotto in studio o con

prodotti correlati. Si deve anche fornire una descrizione delle precauzioni da

rispettare o del monitoraggio speciale da effettuare nell'uso sperimentale del/i

prodotto/i.

Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore: deve presentare una

discussione generale dei dati clinici e non-clinici e deve riassumere le

informazioni provenienti da varie fonti sui diversi aspetti del/i prodotto/i in studio,

qualora sia possibile. In questo modo lo sperimentatore puo' disporre

dell'interpretazione piu' esauriente dei dati disponibili e di una valutazione delle

implicazioni connesse per futuri studi clinici.

Altri aspetti di pertinenza del CE:

qualifiche dello sperimentatore

Le qualifiche dello sperimentatore principale devono essere descritte

in un curriculum vitae aggiornato e/o in altri appositi documenti da cui

si evincano informazioni sulle esperienze acquisite nel settore

scientifico oggetto di sperimentazione e nel settore della metodologia

di sperimentazioni secondo le Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) o

comunque di esperienze maturate nell’ambito degli studi clinici

nonché dell’assistenza ai pazienti.

Inoltre, devono essere evidenziati tutti gli aspetti particolari, come gli

interessi economici che potrebbero influenzare l’imparzialità dello

sperimentatore principale.

Il comitato etico valuta questi aspetti nonché l’idoneità della struttura,

l’adeguatezza delle risorse, del personale e dei laboratori.

Assicurazione

Il comitato etico deve ricevere copia della documentazione

attestante la copertura assicurativa nel caso di danni o decesso

dei soggetti in studio nonché disposizioni in materia di

assicurazione relative al risarcimento dei danni cagionati ai

soggetti dell’attività di sperimentazione, a copertura delle

responsabilità civile del promotore e dello sperimentatore.

Accordi finanziari

E’ responsabilità del comitato etico tenere in considerazione la

congruità dei compensi agli sperimentatori e delle eventuali

indennità dei soggetti dello studio, come pure di tutti gli aspetti

rilevanti di ogni accordo tra il promotore e il centro.

Si precisa che l’eventuale indennità per «mancato guadagno» è

possibile solo per i volontari sani partecipanti alla sperimentazione.

L’eventuale rimborso delle spese sostenute dai pazienti per recarsi al

centro di sperimentazione è prevedibile solo se la sperimentazione

clinica viene svolta in centri altamente specializzati (presenti solo in

alcune Regioni) e coinvolge patologie particolari o rare,

determinando la necessità di lunghi tragitti da parte dei pazienti.

Coinvolgimento di altri centri e/o altri

Paesi

Il promotore deve presentare un modulo di domanda (CTA form) la

lista dei centri previsti, il nome e la qualifica degli sperimentatori

principali ed il numero di soggetti da includere nella sperimentazione

in Italia, oltre a delle brevi informazioni circa l’inclusione di centri in

altri Stati membri o in Paesi terzi.

Qualora il promotore decida di attivare nuovi centri sperimentali in

Italia, successivamente al rilascio del parere unico favorevole, un

emendamento non sostanziale andrà notificato al comitato etico del

centro che ha rilasciato il parere unico. Alla lettera di trasmissione

con le motivazioni dell’emendamento andrà allegata copia del

modulo aggiornato.

Informazioni relative agli esiti delle ispezioni

GCP ricevute dal promotore

Ai fini della valutazione della affidabilità del promotore da parte

del comitato etico che rilascia il parere unico e della affidabilità

dei dati delle sperimentazioni citati nella documentazione

presentata al comitato etico, il promotore deve presentare al

comitato etico stesso, se esistenti:

Le lettere riassuntive dell’AIFA comprensive di eventuali

prescrizioni dell’AIFA stessa, relative ai verbali ispettivi ricevuti

nell’ultimo triennio.

Durante la conduzione della sperimentazione

clinica

Il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 descrive le informazioni da

inviare durante la conduzione dello studio al comitato etico per la

revisione o informazione.

Queste informazioni comprendono nuovi eventi correlati alla conduzione

dello studio o allo sviluppo dell’IMP (quando questi eventi sono tali da

influire sulla sicurezza del soggetto), segnalazioni di reazioni avverse,

eventuale sospensione temporanea o conclusione anticipata dello studio

da parte del promotore, e così via.

Inoltre il promotore e/o lo sperimentatore sono tenuti a presentare ai

comitati etici che ne dovessero fare richiesta ogni ulteriore informazione

necessaria per una completa e continua revisione dello studio.

Emendamenti

Il promotore è obbligato dall’articolo 10 del decreto legislativo 24

giugno 2003, n. 211 a sottoporre al comitato etico ogni

emendamento sostanziale al protocollo, presentando ogni

documento rilevante a supporto di tali emendamenti.

Il promotore non può mettere in atto tali emendamenti senza un

parere favorevole del comitato etico, a meno che le modifiche non

consistano in misure di sicurezza urgenti per la protezione dei

soggetti dello studio.

Procedure di presentazione delle sperimentazioni cliniche...

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