PROBLEMATICHE CONNESSE CON L’USO DEI FARMACI … · GLI ECCIPIENTI PROBLEMA 3 IL PUNTO NON E’...

PROBLEMATICHE CONNESSE CON L’USO DEI FARMACI EQUIVALENTI

Dr Luigi Santoiemmma

“ The gentlemen’s agreement “

EQUIVALENTE E’ PROPRIO UGUALE UGUALE ?

( impressionante... )

Medicinale la cui formulazione non sia più protetta da brevetto, a denominazione

generica del principio attivo (DCI= Denominazione Comune Internazionale)

seguita dal nome del titolare della AIC

FARMACO GENERICO

FARMACO EQUIVALENTE

Idem, dal 2005. (Politically correct)

Uguale composizione in principio/i attivo/i

FARMACO EQUIVALENTE

Uguale forma farmaceutica

Modalità di rilascio

Stesse indicazioni terapeutiche

Il medicinale generico è un medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da

brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla denominazione comune

internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del

medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale

già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma

farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche

L. n.425 8/8/1996

Il medicinale generico è un medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da

brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla denominazione comune

internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del

medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale

già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma

farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche

L. n.425 8/8/1996

BIOEQUIVALENTE ?

Uguale composizione in principio/i attivo/i

EQUIVALENZA FARMACEUTICA

Uguale forma farmaceutica

Modalità di rilascio

Stessa via di somministrazione

NON E’ SUFFICIENTE A GARANTIRE LA STESSA

EQUIVALENZA TERAPEUTICA

EQUIVALENZA FARMACEUTICA

Ogni farmaco equivalente dovrebbe ri-dimostrare la sua efficacia in trials controllati

EQUIVALENZA TERAPEUTICA

Simili profili di concentrazione-tempo dopo somministrazione nello stesso soggetto.

BIO-EQUIVALENZA

Sostanzialmente, la stessa biodisponibilità

sistemica.

biodisponibilità

AUC

Tmax

Cmax

BIODISPONIBILITÀ

• “ …quota di farmaco che raggiunge il sito di azione o un liquido biologico da cui accedere al sito stesso.”- Goodman

“ ... quantità e velocità con cui il farmaco raggiunge il compartimento centrale.”-

Habermann

“...rapporto dei tassi sanguigni dopo somministrazione del farmaco sotto due forme galeniche diverse. “- Lechat

Percentuale della dose somministrata che raggiungerà il

circolo ematico.

0

AUC

Tmax

Co

ncen

trazio

ne

Tempo (ore)

AUC = Area sotto la curva della concentrazione/tempo

indice

Cmax

Cmax = Massima concentrazione plasmatica

Tmax = tempo per raggiungere la massima concentrazione

../../../Local Settings/Temporary Internet Files/OLKA2/indice.pps

RANGE DI BIO-EQUIVALENZA

0,80 – 1,25MEDIA DEI RAPPORTI INDIVIDUALI

DELLE AUC DEI DUE FARMACI

+/- 20 %DIFFERENZA TRA I VALORI MEDI DI

AUC E Cmax

Note for guidance on the investigation of bioavalaibility and bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98. Jan 2002

www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf

0

AUC

Tmax

Co

ncen

trazio

ne

Tempo (ore)

indice

Cmax

AUC = Area sotto la curva della concentrazione/tempo

Cmax = Massima concentrazione plasmatica

Tmax = tempo per raggiungere la massima concentrazione

../../../Local Settings/Temporary Internet Files/OLKA2/indice.pps


L’ intervallo di confidenza al 90% relativo al rapporto tra le

rispettive AUC e quello relativo al

rapporto tra le rispettive Cmaxdevono cadere nel range

0,80-1,25




L’ intervallo di confidenza al 90%relativo al rapporto tra le

rispettive AUC e quello relativo al

rapporto tra le rispettive Cmaxdevono cadere nel range

0,80-1,25




distribuzione delle AUC (IC 90% fuori dal range 0,80-1,25)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

branded

equival.

numero soggetti

rapporto AUC

distribuzione delle AUC (IC 90% fuori dal range 0,80-1,25)


distribuzione delle AUC (IC 90% nel range 0,80-1,25)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

branded

equival.

numero soggetti

rapporto AUC

distribuzione delle AUC (IC 90% nel range 0,80-1,25)


LA VARIABILITA’ INTRA-E INTER-INDIVIDUALE

DELLE CURVE DI BIODISPONIBILITA’, IN GENERE, OSCILLA TRA IL

+/- 20 %


LA VARIABILITA’ FARMACOCINETICA PUO’ NON COINCIDERE CON QUELLA

TERAPEUTICA:

PROBLEMA 1

BIOEQUIVALENZA MEDIA DI POPOLAZIONE

BIOEQUIVALENZA INDIVIDUALE

VS


PROBLEMA 1

INTERVALLO TROPPO AMPIO: dovrebbe essere diversificato per categorie

terapeutiche e classi farmacologiche

Farmaci a basso indice terapeutico

L’intervallo previsto è sempre adeguato ?


PROBLEMA 1

Clinical Consequences of Generic Warfarin Substitution: An Ecological Study

Paterson J M JAMA 2006, 296

Non differenze tra valori medi di INR, ricoveri per eventi emorragici maggiori e ictus

Non indagate emorragie minori, trombosi venose ed embolia polmonare.

Non stratificazione dei pazienti


SOSTITUIBILITA’ DEGLI EQUIVALENTI

PROBLEMA 2

GLI STUDI DI BIOEQUIVALENZA VENGONO EFFETTUATI TRA

GENERICO E “BRANDED” E NON TRA GENERICO E GENERICO



PROBLEMA 2

+ 20%

- 20%

TruffaldinTruffamicina x Truffamicina y



PROBLEMA 2

- 40%

Truffamicina x Truffamicina y



PROBLEMA 2

FDA RED BOOK

ORANGE BOOK DATA INFORMATION FILE

CHLORPROMAZINE HYDROCHLORIDE~SYRUP; ORAL~SONAZINE~SANDOZ~10MG/5ML~083040~

001~AA~Approved Prior to Jan 1, 1982~No~RX~SANDOZ INC

CAPTOPRIL~TABLET; ORAL~CAPTOPRIL~WATSON LABS~12.5MG~074386~001~AB~May

23, 1996~No~RX~WATSON LABORATORIES INC


GLI ECCIPIENTI

PROBLEMA 3

IL PUNTO NON E’ UNA DIVERSA CINETICA

DI RILASCIO MA, PIUTTOSTO...


GLI ECCIPIENTI

PROBLEMA 3

LE CO-PATOLOGIE ESISTENTI, NOTE AL MEDICO MA NON AL FARMACISTA:

ZUCCHERO NEI PAZIENTI DIABETICI

AMIDO NEI PAZIENTI CELIACI

ASPARTAME NEI FENILCHETONURICI


GLI ECCIPIENTI

PROBLEMA 3

7 PRODOTTI A BASE DI ACETILCISTEINA 600 MG SOLUBILE:

SACCARINA ( +/- SORBITOLO ) : 4 (EG / HEXAL / PLIVA / ALTER)

ASPARTAME : 2 (RATIO / FLUIMUCIL)

ZUCCHERO : 1 (ANG)


PROBLEMA 4 la “filiera” produttiva


MERENDINE

PROBLEMA 4 la “filiera” produttiva


PROBLEMA 4

FARMACIMERENDINE

la “filiera” produttiva


LE SOLUZIONI

AGENZIE ISTITUZIONALI

- pubblicare liste di sostituibilità - serrare la rete di controlli post AIC

AZIENDE FARMACEUTICHE

-attenzione all’utente finale (eccipienti) -informazioni puntuali sulla catena produttiva

PRESCRITTORI

-orientarsi verso aziende di riferimento con importanti realtà produttive


LE SOLUZIONI

...e ricordarsi...

QUANDO GLI EQUIVALENTI SONO VERAMENTE

INDISTINGUIBILI DAGLI ORIGINALI...

PROBLEMATICHE CONNESSE CON

L’UTILIZZO DEI FARMACI EQUIVALENTI

Bari 1-2 Febbraio 2008

dr Luigi Santoiemma

originali o equivalenti ?

Medicinale la cui formulazione non sia più protetta da brevetto, a denominazione generica del principio attivo seguita dal nome del titolare della AIC

L. n.549 del 28 /12/1995

Il medicinale generico è un medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo

complementare, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del

medicinale, seguita dal nome del titolare dell’AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione

quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche

L. n.425 8/8/1996

Il farmaco generico deve avere un prezzo ridotto almeno del 20% rispetto alla corrispondente specialità medicinale.

L. n.449 del 27 /12/1997

EVOLUZIONE DELLA NORMATIVA

Dal 1 Luglio ( poi 1 Settembre 2001) 2001, i medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonchè forma

farmaceutica, vie di soministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario Nazionale fino a concorrenza del prezzo massimo attribuibile al generico secondo la legislazione vigente. Ai fini del presente comma sono

considerate equivalenti tutte le forme farmaceutiche solide orali.

L. n.388 23/12/2000

Dal 1 Dicembre 2001, è affidato al farmaco generico il ruolo di medicinale di riferimento per il sistema di rimborso dei medicinali non coperti da brevetto

aventi uguale composizione in principi attivi, nonchè forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi

unitarie uguali.

L. n.405 16/11/2001

Se il medico omette, nella sua prescrizione, di specificare il titolare dell’autorizzazione, il farmacista può dispensare qualsiasi farmaco generico

corrispondente- per composizione- a quanto prescritto dal medico o richiesto dal paziente.

L. n.425 8/8/1996

Il medico, nel prescrivere medicinali aventi prezzo superiore al minimo, può apporre sulla ricetta adeguata indicazione ( insostituibile ) secondo la quale il farmacista all’atto della spedizione della ricetta non può sostituire il farmaco

prescritto con un medicinale uguale avente un prezzo più basso

L. n.405 16/11/2001

I medicinali con obbligo di prescrizione medica di cui all’articolo 7, comma 1, del DL 18 settembre 2001, n 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n 405, e successive modificazioni, e di cui all’articolo 1 del

presente decreto, ad esclusione di quelli che hanno goduto di copertura brevettuale, sono definiti ” medicinali equivalenti “.

L. n.149 26/7/2005

b) medicinale generico: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonche' una

bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva

sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano, in base alle informazioni supplementari fornite dal richiedente, differenze significative, ne' delle proprietà relative alla sicurezza, ne' di quelle relative all'efficacia. Agli effetti della presente lettera, le varie forme

farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica.

DL 24 / 4 / 2006

MERCATO GENERICI EUROPA 2006

VARIAZIONI VENDITE 2004-05

MERCATO GENERICI EUROPA - USA

Percentuali 2006 di farmaci a brevetto scaduto ( SSN classe A ) in Italia

13,7 % spesa

25,3 % volume

dati OsMed 2006

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