PROBIOTICI DA RIMEDIO POPOLARE AGLI ONORI DELLA SCIENZA Stefano Guandalini University of Chicago.

PROBIOTICI PROBIOTICI DA RIMEDIO POPOLARE AGLI ONORI DELLA SCIENZADA RIMEDIO POPOLARE AGLI ONORI DELLA SCIENZA

Stefano Guandalini

University of Chicago

Ippocrate, 460 AC

I Batteri: una famiglia antichissima e numerosissimacon oltre 50 (?) Phyla

Quasi tutti i microrganismiabitanti nell’intestino umanoappartengono a questisoli 2 Phyla

J Nutr, 1998; 125: 1423J Nutr, 1998; 125: 1423

Microflora Intestinale SimbioticaMicroflora Intestinale Simbiotica10101414 microrganismi, >500 specie diverse, >1.000.000 di geni microrganismi, >500 specie diverse, >1.000.000 di geni I buoni e i cattiviI buoni e i cattivi

Lactobacillus acidophilusLactobacillus acidophilus

Bifidobacterium longumBifidobacterium longum

Un po’ di storiaUn po’ di storia

- I pastori bulgari ne fanno largo uso e vivono piú a lungo dei parigini “Lactobacillus Bulgaricus” Premio Nobel 1908

Rettger e Chapolin, 1921 – Usano Lactobacillus acidophilus per trattare la stipsi

Vergin 1954 – Introduce il termine “Probiotics”

Fuller 1989 – Ridefinisce i probiotici “Live microbial feed supplement which beneficially affects the host animal by improving its microbial balance”

WHO 2001 – Definizione corrente: “"Live microorganisms which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host".”

La storiaLa storia

Lavori pubblicati su “probiotics”Lavori pubblicati su “probiotics”

17 31596

2385

6209

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

<1990 90-95 95-2000 00-05 05-oggi

Medline (PubMed.org) Maggio 2012

Principali meccanismi d’azione dei probiotici Principali meccanismi d’azione dei probiotici

Vanderpool C, Yan F and Polk DB Inflamm Bowel Dis 2008Vanderpool C, Yan F and Polk DB Inflamm Bowel Dis 2008

Batteri Lattici Lactobacillus acidophilus Lactobacillus bulgaricus Lactobacillus brevis Lactobacillus casei Lactobacillus casei Shirota Lactobacillus johnsonii Lactobacillus plantarum Lactobacillus rhamnosus GG Lactobacillus reuteri Lactobacillus salivarius

Principali microorganismi utilizzati come probioticiPrincipali microorganismi utilizzati come probiotici

Bifidobatteri Bifidobacterium animalis Bifidobacterium bifidum Bifidobacterium breve Bifidobacterium infantis Bifidobacterium lactis Bifidobacterium longum Altri batteri Bacillus cereus Escherichia coli Nissle 1917 Streptococcus thermophilus

Batteri . Batteri .

Lieviti .Lieviti .Saccharomyces boulardii

Principali campi di applicazione Principali campi di applicazione dei probiotici in pediatriadei probiotici in pediatria

Infezioni comuni in bambini in “day care”Infezioni comuni in bambini in “day care”

Infezioni nosocomialiInfezioni nosocomiali

AllergieAllergieRinite Allergica e asmaRinite Allergica e asmaEczemaEczema

Malattie GastrointestinaliMalattie GastrointestinaliDiarreeDiarreeEnterocolite Necrotizzante (NEC)Enterocolite Necrotizzante (NEC) Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD)(IBD)Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)

Infezioni nei centri di “Day Care”Infezioni nei centri di “Day Care”11 RCT pubblicati11 RCT pubblicati

Effetto di L-GG sugli episodi di infezioni Effetto di L-GG sugli episodi di infezioni

comuni in 281 bambini in day carecomuni in 281 bambini in day care

Hojsak I et al., Clin Nutr 2010Hojsak I et al., Clin Nutr 2010

Conclusioni dell’American Academy of PediatricsConclusioni dell’American Academy of Pediatrics(Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – (Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010)Pediatrics 2010)

“Results of published randomized controlled trials (RCTs) have indicated that there is modest benefit of giving probiotics in preventing acute upper respiratory and gastrointestinal tract infections in healthy infants and children”

Probiotici utilizzati: Probiotici utilizzati: Lactobacillus GGLactobacillus GG

Bifidobacterium lactisBifidobacterium lactisL. Reuteri L. Reuteri L. CaseiL. CaseiB. Bifidum + S. ThermophilusB. Bifidum + S. ThermophilusL.rhamnosus, L.rhamnosus “T cell-1”L.rhamnosus, L.rhamnosus “T cell-1”

Infezioni nosocomialiInfezioni nosocomiali4 RCT pubblicati4 RCT pubblicati

Infezioni nosocomiali: Infezioni nosocomiali: Lactobacillus GG in 742 bambini ospedalizzati – uno studio multicentricoLactobacillus GG in 742 bambini ospedalizzati – uno studio multicentrico

Hosjk I et al, Pediatrics 2010Hosjk I et al, Pediatrics 2010

Principali campi di applicazione dei probioticiPrincipali campi di applicazione dei probiotici


Infezioni nosocomialiInfezioni nosocomiali



Riduzione di: • Gravita’ dei sintomi• Ricorrenza degli episodi• Ricorso a farmaci per la rinite ma non per l’ asma.per la rinite ma non per l’ asma.Variabilitá di efficacia tra diversi ceppi; dati molto incoraggianti per il L. GG,

meno per altri ceppi. Dati ancora insufficienti per raccomandazioniDati ancora insufficienti per raccomandazioni

Prevenzione della Diarrea da Prevenzione della Diarrea da AntibioticiAntibiotici

16 RCT pubblicati16 RCT pubblicati

Pazienti: Pazienti: 3.432 partecipanti di etá fino a 18 anni in 16 studi3.432 partecipanti di etá fino a 18 anni in 16 studi

Uso di Antibiotici: Uso di Antibiotici: In tutti i trials dati per 5 a 15 giorni per via oraleIn tutti i trials dati per 5 a 15 giorni per via orale

Probiotici utilizzati: Probiotici utilizzati: Lactobacilli spp. Lactobacilli spp. (2-10; per L-GG 20-40 miliardi CFU/d); (2-10; per L-GG 20-40 miliardi CFU/d); Bifidobacterium spp. Bifidobacterium spp. (825 milioni-3 miliardi CFU/d); (825 milioni-3 miliardi CFU/d); Streptococcus spp Streptococcus spp (825 milioni CFU/d.); o (825 milioni CFU/d.); o Saccharomyces boulardii Saccharomyces boulardii (4.5-10 miliardi CFU/d).(4.5-10 miliardi CFU/d).

Risultati:Risultati: AAD nel gruppo AAD nel gruppo probiotici: 9% probiotici: 9% AAD nel gruppo AAD nel gruppo controllo: 18% controllo: 18%

(RR 0.52; 95% CI 0.38 - 0.72)(RR 0.52; 95% CI 0.38 - 0.72)

La piú recente meta-analisi della Cochrane LibraryLa piú recente meta-analisi della Cochrane Library

Johnston BC et al., The Cochrane Library 2011

““Thus, probiotics can be used to reduce the incidence Thus, probiotics can be used to reduce the incidence of antibiotic-associated diarrhea.”of antibiotic-associated diarrhea.”

Conclusioni dell’American Academy of PediatricsConclusioni dell’American Academy of Pediatrics(Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – (Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010)Pediatrics 2010)

Trattamento della diarrea Trattamento della diarrea acutaacuta

Pubblicati oltre 100 RCTPubblicati oltre 100 RCT

Effetto dei Probiotici sulla durata Effetto dei Probiotici sulla durata della diarreadella diarrea

Allen SJ, The Cochrane Library 2010Allen SJ, The Cochrane Library 2010

76.6

54.2

Placebo L-GG

84

60

0

20

40

60

80

100

Placebo 4 Probiotics

Guandalini et al, JPGN 2000 Guandalini et al, JPGN 2000 (n=287) (n=287) -> Riduzione di 22 ore-> Riduzione di 22 ore

Grandy et al. BMC Infectious Grandy et al. BMC Infectious Diseases 2010 (n=76) Diseases 2010 (n=76) -> Riduzione di 24 ore-> Riduzione di 24 ore

Probiotici per la Diarrea Acuta Probiotici per la Diarrea Acuta Notevole costanza dei risultati nel tempoNotevole costanza dei risultati nel tempo

Conclusioni AAP Conclusioni AAP (Clinical Report on Prebiotics (Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010)Pediatrics 2010)

“ “ Thus, there is evidence to support the use of probiotics, Thus, there is evidence to support the use of probiotics, specifically LGG, early in the course of acute infectious specifically LGG, early in the course of acute infectious diarrhea to reduce the duration by 1 day”diarrhea to reduce the duration by 1 day”

Principali campi di applicazione Principali campi di applicazione dei probioticidei probiotici




16 trials clinici con un totale di 2842 neonati

•Probiotici per via enterale hanno ridotto significativamente l’ incidenza di: • NEC di grado grave (stadio II o piú) (RR 0.35, 95% CI 0.24-0.52)• Mortalitá (RR 0.40, 95% CI 0.27-0.60).

La piú recente meta-analisiLa piú recente meta-analisi

Servono i probiotici nelle IBD Servono i probiotici nelle IBD del bambino?del bambino?

Morbo di CrohnMorbo di CrohnNessuna evidenza di efficacia per alcun probiotico

Colite UlcerativaColite UlcerativaVSL#3 per os efficace nell’indurre e nel mantenere

remissione (*)Lactobacillus reuteri ATCC 55730 (clismi) efficace

nella localizzazione rettale (**)

(*) Miele E et al., Am J Gastroenterol 2009; (**) Oliva S et al., Aliment Pharmacol Ther 2012




Malattie GastrointestinaliMalattie GastrointestinaliDiarreeDiarreeEnterocolite Necrotizzante (NEC)Enterocolite Necrotizzante (NEC) Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD)(IBD)Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, IBS)Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, IBS)

Probiotici nei disturbi gastroenterici funzionali 9 RCT pubblicati

Lactobacillus GG nei dolori addominali Lactobacillus GG nei dolori addominali ricorrenti funzionali: meta-analisi dei 2 ricorrenti funzionali: meta-analisi dei 2

lavorilavori

Horvath et al., Aliment Pharmacol Ther 2011

Frequenza dei doloriFrequenza dei dolori

Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011

Intensitá dei doloriIntensitá dei dolori

Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2010; 51: 24-30

Guandalini et al., 2010

Valutazione globale soggettiva di Valutazione globale soggettiva di miglioramentomiglioramento

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

Study

start

2 wks 4 wks 6 wks

Placebo

VSL#3

P<0.05

P<0.001P<0.001

P<0.05P<0.05

Baseline


Dolore addominaleDolore addominale

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Base Study

start

2 wks 4 wks 6 wks

Placebo

VSL#3

P<0.001

P=NS

P<0.05


Distensione addominaleDistensione addominale

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Base Study

start

2 wks 4 wks 6 wks

Placebo

VSL#3

P<0.001

P<0.05

P<0.05


Valutazione globale della famigliaValutazione globale della famiglia

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Base StudyStart

2 wks 4 wks 6 wks

Placebo

VSL#3

P<0.01

P<0.001

P=NS


Indicazione e probioticoIndicazione e probiotico Dosi (CFU/giorno)Dosi (CFU/giorno) Livello di Livello di evidenzaevidenza

Terapia diarrea acuta infettivaLactobacillus rhamnosus GGSaccharomyces boulardii

1010-1011 CFU 2 volte/d per 5 giorni250 mg 2 volte/d

1a1a

Prevenzione della diarrea da antibioticiSaccharomyces boulardiiLactobacillus rhamnosus GG

250 mg 2 volte/d1010 CFU 1-2 volte/d

1a1b

Prevenzione della diarrea nei centri di day-careLactobacillus rhamnosus GG 1010-1011 CFU 2 volte/d 1b

Terapia dei sintomi GI funzionaliLactobacillus rhamnosus GGVSL#3

1010-1011 CFU 2 volte/d4.5 to 9 x1011 CFU 2 volte/d

1a-

Prevenzione della diarrea nosocomialeLactobacillus rhamnosus GG 1010-1011 CFU 2 volte/d 1b

Terapia della Colite Ulcerativa di grado lieveVSL#3 4.5 to 9 x1011 CFU 2 volte/d 1b

Prevenzione della enterocolite necrotizzante del prematuroB. bifidum NCDO 453, L. acidophilus NCDO 1748Infloran®: L. acidophilus + B. infantisB. infantis, B. bifidum,S. Thermophilus

109 CFU ciascuno, 2 volte/d108 CFU ciascuno, 2 volte/d 109 CFU ciascuno, 1 volta/d

1b1b1b

Indicazioni basate sull’evidenza Indicazioni basate sull’evidenza per l’uso di probiotici nella pratica clinica per l’uso di probiotici nella pratica clinica

in gastroenterologiain gastroenterologia

World Gastroenterology Organization Global Guidelines for Probiotics and Prebiotics - Ottobre 2011 http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html

e Guandalini J Clin Gastroenterol 2011

http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html

� Specifiche e ben selezionate preparazioni di probiotici possono essere utili in una serie di circostanze

L’effetto tuttavia è in genere di modesta entitá

� Per il futuro occorre meglio definire: Selezione di ceppi adeguati Dosaggi ottimali Meccanismi d’ azione Sicurezza Efficacia e tollerabilitá a lungo termine

ConclusioniConclusioni

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