Impiego dei probiotici inImpiego dei probiotici in Gastroenterologia:Gastroenterologia:razionale e risultatirazionale e risultati

Fabio PaceFabio PaceUSC Gastroenterologia,A B l i i S iAz. Bolognini, Seriate

Indice della letturaIndice della lettura

• La Rivoluzione del Microbiota: cosa abbiamo imparatoimparato

• Breve storia del probiotico• Meccanismi d’azione dei probiotici• Risultati clinici• Risultati clinici 

La rivoluzione del microbiota: cosa abbiamo imparato ?

• Numero di geni del microbiota > 100 volte più dei geni umani

• 1000-1150 specie batteriche identificate

• Molte funzioni fisiologiche svolte nell’intestino e “intorno”

• “Organo” silente con elevata attività metabolica (biomassa ≈ fegato)Organo silente con elevata attività metabolica (biomassa fegato)

Gill SR, et al. Science 2006;312:1355

Microbiota, età & salute,

Ottman N et al., Front Cell Infect Microbiol 2012;2104

1 Omeostasi del microbiota e disbiosiOmeostasi del microbiota e disbiosi

Malattie associate con la disbiosi

Goldszmid RS et al, Nat Immunol 2012;13:932

Approcci terapeutici alla disbiosiApprocci terapeutici alla disbiosi

Dieta & Prebiotici Probiotici Trapianto fecale Antibiotici

Disbiosi E biosiDisbiosi Eubiosi

Approcci terapeutici alla disbiosiApprocci terapeutici alla disbiosi

Probiotici

Disbiosi E biosiDisbiosi Eubiosi

“Se i batteri dell’intestino possono fare ammalare,possono fare ammalare, possiamo acquisire salute se li modifichiamo?”f[If gut bacteria are making you ill, can swapping them make you healthy?]

The Economist (18 Agosto 2012, ‘Me, myself, us’, p69)

Breve storia del probiotico: 1953 W Kollath1953 - W. Kollath

Kollath W . Ernahrung und Zahnsystem (Nutrition and the tooth system). Dtsch Zahnarztl Z 1953;8: 7 16Dtsch Zahnarztl Z 1953;8: 7–16.

Werner Kollath(1892-1970)

1907-Elie Metchnikoff

Metchnikoff E 1907 Essais optimistes Paris

Elie Metchnikoff(1845-1916)

Metchnikoff, E. 1907. Essais optimistes. Paris. (The prolongation of life. Optimistic studies) London: Heinemann, 1907

L’ipotesi moderna che certi batteri potessero svolgere un ruolo favorevole venne proposta nel 1907 dal premio Nobel Elia M t h ik ff il l ì l ibilità di difi l flMetchnikoff, il quale suggerì la possibilità di modificare la flora batterica intestinale sostituendo i batteri dannosi con quelli vantaggiosi per la salute

1917- Alfred Nissle

Die antagonistische Behandlung chronischer Darmstörungen mit Colibakterien Med Klin 1918 2 29 30Colibakterien . Med Klin 1918;2: 29–30

Alfred Nissle(1874-1965)

Durante un’epidemia di Shigellosi nel 1917, il prof. Alfred Nissle isolò un particoalre ceppo di E. coli dalle feci di un soldato che

i l t l i i t ò b fi inon si era ammalato e lo somministrò con beneficio come vaccino per prevenire enteriti acute da Salmonella e Shigella. Il ceppo ora si chiama E. coli Nissle 1917.

1930- Minoru Shirota

In 1930 il prof Shirota microbiologo diIn 1930, il prof. Shirota, microbiologo di Kyoto, fu il primo al mondo ad isolare e coltivare un ceppo di Lattobacillo utile all’uomo che da allora venne chiamatoall uomo, che da allora venne chiamato Lactobacillus casei ceppo Shirota. Questo portò rapidamente alla sua produzione commerciale, iniziata nel 1935.

Minoru Shirota(1899 1982)(1899-1982)

2 Cos’è un Probiotico? 2

ProbioticoProbiotico

Προ = proΠρο = pro βιοσ = vitaβιοσ = vita

Definizione FAO/OMS: Organismi viventi, che se assunti in adeguata quantità, conferiscono un effetti benefici all’ospite e che colonizzano l’intestino umano.

3 Come si classificano i probiotici: 3E. coli Nissle 1917 vs Homo sapiens

Tyler et al Am J Gastroenterol 2014; 109:983

StrainE. coli Nissle 1917 Caucasian

Nomenclatura internazionaleNomenclatura internazionale

W ld G t t l O i ti Gl b lWorld Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2011

Trials clinici con Probiotici 4

Ti l i d i bi ti i iù ti i

4

Tipologia dei probiotici più usati nei trials clinici

LactobacillusOther

44%37%

19%

Bifidobacterium

Elaborazione dati PubMed

Farmaco vs probiotico

F i b li P bi ti b li lti li it / i bi t

Farmaco vs probiotico

Farmaco: unico bersaglio Probiotico: bersagli multipli ospite/microbiota

P tidi tti i b ll l

A

Geneticrepertoire

Peptidi attivi su membrana cellulare

metabolitiAcetato

Butirrato

Propionato

Batteriocine

Neurotrasmettitori

Galattosidasi

…Idrolasi sali biliari

Barbara G, et al., J Clin Gastroenterol. 2008;42 :S214-7

5Meccanismi d’azione dei probiotici

5Antagonismo Immunomodulazione Esclusione

Batteriocine: molecole

con attività antibiotica

Miglioramento funzione 4 gdi barriera4

ENS

Effetti su motilità /sensibilità viscerale5Cotter PD et al., Nat Rev 2005;3:777Ohland et al Am J Physiol 2010;298:G807Preidis et al. Gastroenterology 2011;140:8

6Possibile distribuzione dei

i i d’ i d i bi ti i6 meccanismi d’azione dei probiotici

Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506

Effetto dei probiotici sulla velocità di transito intestinaleintestinale

Santos & Whorwell, Proc Nutr Soc 2014;73:470

Probiotici e Malattie 7

DigestivePrevenzione e terapia

Antibiotic Associated

Diarrhea

Diarrea associata ad

antibiotici

7

Prevenzione e terapia

Infezione da Cl.difficile

H. pyloriinfection

Infezione da H pyloriinfectionH.pylori

IBS

InfectiousDiarreaInfectiousdiarrhea

NEC3%

Diarrea infettiva

Pouchite

Traveler’sdiarrhea

Diarrea del viaggiatore

Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938

diarrheagg

Analisi di sottogruppi: tipo di patologia e di probioticoprobiotico

Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938

Analisi di sottogruppi: età, dose, durata terapia specie singola o multiplaterapia, specie singola o multipla

Età

Dose

Durata tpDurata tp

Specie singola o multipla

Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938

Analisi di sottogruppi: numero di batteri somministrati

Johnston BC et al. CMAJ 2006;175:377-83

Risultati clinici con probiotici: IBS

Antibiotic Associated

Diarrea associata ad

antibioticiDiarrheaantibiotici

Infezione da Cl.difficile

H. pyloriinfection

Infezione da H.pylori

IBS

Infectiousdiarrhea

NEC

Diarrea infettiva

NEC

Pouchite

Di d lTraveler’sdiarrhea

Diarrea del viaggiatore

Microbiota intestinale in pazienti 8con IBS o controlli

8

Multivariate analysis (RDA)1.5

Controlli)is

2 (2

0.3%

)

Pazienti con IBS

C

Ax

Il microbiota intestinale di pazienti con IBS è significativamente diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del

V

A i 1 (50%)

-1.5

1 5 1 5

diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e una riduzione di 1,5 volte dei Bifidobacteria.

Axis1 (50%)-1.5 1.5

Rajilic et al, Gastroenterology 2011;141:1792

Patogenesi d i i t i didei sintomi di IBS associati

di bi ia disbiosi

TalleyTalley, Gastroenterology 2011;141:1555

9

P t i

9

Patogenesi dei sintomi di IBS associatiIBS associati a disbiosi

TalleyTalley, Gastroenterology 2011;141:1555

I trial clinici controllati con probiotici ll’IBSnell’IBS

• In generale, studi piccoli• Basso potere statistico (capacità di trovare una differenza se• Basso potere statistico (capacità di trovare una differenza, se 

presente)• La maggior parte non verifica transito e sopravvivenza dei• La maggior parte non verifica transito e sopravvivenza dei 

batteri somministratiD i diff ti• Dosi differenti

• Differenti ceppi/specie somministrate• Differenti formulazioni• Endpoints differentip

Ford. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:922

Effetto dei probiotici vs placebo sui sintomi da IBS (score globale)IBS (score globale)

Lactobacilli

CombinazioneI probiotici sono globalmente superiori al placebo nell’ IBS (RR= 0 71; 95%al placebo nell’ IBS (RR= 0.71; 95% CI= 0.57- 0.88), e con un buon NNT, ma rimane incerto quale sia la

18 studi con un totale di 1650 pazienti

Bifidobacterium q

tipologia delle specie/ceppi più efficaci.

Non riscontrate differenze tra diversi tipi di probiotici, tutti favorevoli

Streptococcus

Elevata eterogeneità (X2 = 28.3)

TOTALE

NNT = 4

Moayyedi et al Gut 2010;59: 325

1 2 5 100.1 0.2 0.5

Nonostante considerevoli differenze nel disegno degli studi, nei dosaggi, nelle tipologie di ceppi/specie usati, e negli endpoints clinici adoperati, i dati disponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS edisponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS e nella prevenzione della recidiva sintomatica.

Ringel, JCG 2011;45:S145

Dei 42 trial che hanno valutato l’efficacia dei LAB nell’ IBS, 34 hanno riportato effetti benefici in almeno uno degli endpoint o sintomi esaminatiriportato effetti benefici in almeno uno degli endpoint o sintomi esaminati, anche se con una notevole variazione sia nella grandezza dell’effetto che nella scelta dell’endpoint da valutare.

Clarke et al, Aliment Pharmacol Ther 2012;35:403

Grado di evidenza per effettop

Concordanza del Panel

High

100% 100% 80% 100% 70% 60%

Moderate

Low

Very lowy

Hungin et al., Aliment Pharmacol Ther 2013;38:864

Conclusioni10

E i t i i l l’ d i bi ti i i

10

• Esiste un ampio razionale per l’uso dei probiotici in Gastroenterologia

• L’impiego è elevato anche se i meccanismi d’azione sono insufficientemente provati e i benefici variabilisono insufficientemente provati e i benefici variabili

• Nell’IBS esistono dati evidence‐based che indicano b NNT (4) ll i i d i i i iun buon NNT (4) nella remissione dei sintomi, pur in 

presenza di elevata eterogeneità tra studi• E’ incerto quale probiotico (o miscela) debba costituire la prima sceltacostituire la prima scelta. 

• Utile adoperare solo probiotici con provata efficacia. 

G i l’ tt i !Grazie per l’attenzione !

1 Omeostasi del microbiota e disbiosiOmeostasi del microbiota e disbiosi

2 Cos’è un Probiotico? 2

ProbioticoProbiotico

Προ = proΠρο = pro βιοσ = vitaβιοσ = vita

Definizione FAO/OMS: Organismi viventi, che se assunti in adeguata quantità, conferiscono un effetti benefici all’ospite e che colonizzano l’intestino umano.

3 Come si classificano i probiotici: 3E. coli Nissle 1917 vs Homo sapiens

Tyler et al Am J Gastroenterol 2014; 109:983

StrainE. coli Nissle 1917 Caucasian

Trials clinici con Probiotici 4

Ti l i d i bi ti i iù ti i

4

Tipologia dei probiotici più usati nei trials clinici

LactobacillusOther

44%37%

19%

Bifidobacterium

Elaborazione dati PubMed

5Meccanismi d’azione dei probiotici

5Antagonismo Immunomodulazione Esclusione

Batteriocine: molecole

con attività antibiotica

Miglioramento funzione 4 gdi barriera4

ENS

Effetti su motilità /sensibilità viscerale5Cotter PD et al., Nat Rev 2005;3:777Ohland et al Am J Physiol 2010;298:G807Preidis et al. Gastroenterology 2011;140:8

6Possibile distribuzione dei

i i d’ i d i bi ti i6 meccanismi d’azione dei probiotici

Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506

Probiotici e Malattie 7

DigestivePrevenzione e terapia

Antibiotic Associated

Diarrhea

Diarrea associata ad

antibiotici

7

Prevenzione e terapia

Infezione da Cl.difficile

H. pyloriinfection

Infezione da H pyloriinfectionH.pylori

IBS

InfectiousDiarreaInfectiousdiarrhea

NEC3%

Diarrea infettiva

Pouchite

Traveler’sdiarrhea

Diarrea del viaggiatore

Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938

diarrheagg

Microbiota intestinale in pazienti 8con IBS o controlli

8

Multivariate analysis (RDA)1.5

Controlli)is

2 (2

0.3%

)

Pazienti con IBS

C

Ax

Il microbiota intestinale di pazienti con IBS è significativamente diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del

V

A i 1 (50%)

-1.5

1 5 1 5

diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e una riduzione di 1,5 volte dei Bifidobacteria.

Axis1 (50%)-1.5 1.5

Rajilic et al, Gastroenterology 2011;141:1792

9

P t i

9

Patogenesi dei sintomi di IBS associatiIBS associati a disbiosi

TalleyTalley, Gastroenterology 2011;141:1555

Conclusioni10

E i t i i l l’ d i bi ti i i

10

• Esiste un ampio razionale per l’uso dei probiotici in Gastroenterologia

• L’impiego è elevato anche se i meccanismi d’azione sono insufficientemente provati e i benefici variabilisono insufficientemente provati e i benefici variabili

• Nell’IBS esistono dati evidence‐based che indicano b NNT (4) ll i i d i i i iun buon NNT (4) nella remissione dei sintomi, pur in 

presenza di elevata eterogeneità tra studi• E’ incerto quale probiotico (o miscela) debba costituire la prima sceltacostituire la prima scelta. 

• Utile adoperare solo probiotici con provata efficacia. 

Dieta, prebiotici & microbiota

Un microbiota sano è definito da un’elevata diversità e dalla capacità di resistere ai cambiamenti indotti da stress fisiologici. Di contro, un microbiota associato alle malattie è definito da una ridotta diversità di specie, da un minor numero di microbi benefici e/o dalla presenza di patobionti

Chan YK, Ann Nutr Metab 2013

Da notare che un microbiota intestinale dotato di Da notare che un microbiota intestinale dotato di id tt di it ’ ’id tt di it ’ ’ ili tili t ll ill iridotta diversita’ e’ meno ridotta diversita’ e’ meno resilienteresiliente alle varie alle varie

modificazioni indotte dalla dietamodificazioni indotte dalla dieta

Probiotics – potential protective actionsProbiotics  potential protective actions

Aziz et al; Neurogastroenterol Motil 2013;25:4

I probiotici più frequentemente usati nei disturbi funzionali digestivi

(Cortesia prof. G. Barbara)

Protezione da parte di L. rhamnosus in corso di infezione da Salmonellain corso di infezione da Salmonella

L. Rhamnosus (90%)

Control (7%)( %)

Gill HS et al., Med Microbiol Immunol 2001;190:97-104

Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506

Effetto dei probiotici nel trattamento della di i t d tibi ti i i di t idiarrea associata ad antibiotici in pediatria

Johnston BC et al. CMAJ 2006;175:377-83

Differente composizione del microbiota fecale in IBS vs controlli sani e pazienti con m. di Crohn IBS

*

*

Swidsinski et al., J Clin Microbiol 2005;43:3380

Meta‐analisi dei probiotici nell’IBSMeta analisi dei probiotici nell IBS

I probiotici sono efficaci nell’ IBS (RR= 0.71; 95% CI= 0.57-0.88), ma rimangono incerte sia la dimensione del beneficio che la tipologia delle specie/ceppi più efficaci.

Moayyedi et al Gut 2010;59: 325

Importanti RCT con probiotici singoli nell’IBSImportanti RCT con probiotici singoli nell IBS

Ringel, JCG 2011;45:S145

Importanti RCT con simbiotici e probiotici multipli ll’IBSnell’IBS

Nonostante considerevoli differenze nel disegno degli studi, nei dosaggi, nelle tipologie di ceppi/specie usati, e negli endpoints clinici adoperati, i dati disponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS edisponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS e nella prevenzione della recidiva sintomatica..

Ringel, JCG 2011;45:S145