Presentazione standard di PowerPoint · 2021. 3. 19. · Università degli Studi di Cagliari modulo...

Francesco LaiTecnologia, Legislazione Farmaceutica 1 con Laboratorio

Dipartimento di Scienze della Vita e dell’AmbienteUniversità degli Studi di Cagliari

modulo di Tecnologia Farmaceutica

LE POLVERI

Multipli e sottomultipli del metro

Definizione

…..preparazioni costituite da particelle solide, non aggregate, asciutte e

di vari gradi di finezza. Contengono uno o più principi attivi, con o senza

eccipienti e, se necessario, coloranti autorizzati e aromatizzati……

⚫ Colloidali < 0,5 μm

⚫ Micronizzate 0.5-10 μm

⚫ Finissime 50-100 μm

⚫ Granulate 600-1000 μm

Sabbia: da 1000µm a 100µm

Diametro di un ago: ~ 800µm

Diametro di un capello: ~ 80µm

Polline da 100µm a 10 µm

Fumo di sigaretta: da

1µm a 0,01 µm

Batteri: da 30µm a 0,3 µm

Virus: da 0,05µm a 0,03 µm

Raggi UV: da 100µm a 0,1 µm

Eritrociti: 8 µm

Pioggia fine, foschia, nebbia: da

500µm a 2µm

Ragionare in micron

ESEMPI - Forme Farmaceutiche

CapsuleCompresseGranulatiCartine Bustine

SospensioniSoluzioni

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MACINAZIONE

Particella grossolana

macinazione macinazione

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco)

Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido

Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule e camera

compressione)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse








Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule)


MISCELE OMOGENEE

Miscela omogenea









compressione)


Legge di Stokes (sedimentazione)

V = d2 ( - 0) g

18

d = diametro medio delle goccioline (particella)

ρ = peso specifico fase dispersa

ρ0 = peso specifico fase disperdente

g = accelerazione di gravità

η = viscosità del fase disperdente









compressione)


AREA SUPERFICIALE SPECIFICA

→


Ssp= 6 l2

l3

Ssp= A

V

→

l

Per un Cubo di lato l

= 6

l

L’area superficiale specifica è l’area totale delle particelle dimateriale contenute nell’unita di massa o di volume.

EQUAZIONE DI NOYES-WHITNEY

dC = D A (Cs-Ct )

dT h

A = Area superficiale specifica del solidoCs= concentrazione del solido nello strato di diffusioneCt =Concentrazione nel solvente circostanteD= coefficiente di diffusione

Cs

Ct

Ct

Velocità di dissoluzione di un solido

NOYES-WHITNEY IN VIVO

Biodisponibilità/dimensioni particelle

Strategie per modificare la (solubilità) velocità di

dissoluzione

• Temperatura

• Agitazione

• Viscosità del mezzo

• Salificazione

• Utilizzo di sali come eccipienti

• Formazione di esteri (farmaci che si degradano nello stomaco-macheramento sapore sgradevole)

• Dimensioni delle particelle

• Utilizzo di polimorfi più solubili o solidi amorfi

• Utilizzo di idrati o solvati in genere

• Cosolventi

• Dispersioni solide (soluto solido disperso molecolarmente nel solvente solido)

• Complessi (caffeina+benzoato di sodio)

• Tensioattivi (solubilizzazione micellare e bagnabilità polvere)

• Complessi molecolari (ciclodetrine)

• Eccipienti

dC = D A (Cs-Ct )

dT h









compressione)


Estrazione









compressione)


Adsorbimento polvere

Zucchero semolato Zucchero a velo









compressione)


Riempimento camera compressione

METODI DI OTTENIMENTO

delle polveri


• PROCESSI CHIMICI FISICI

❖ Cristallizzazione o precipitazione da una soluzione in seguito a reazione chimico/fisica

❖ Sublimazione (Liofilizzazione)

❖ Spray-drying

• PROCESSI MECCANICI (polverizzazione o macinazione)

❖ Polverizzazione o macinazione di materiale solido

MICRONIZZAZIONE PER PRECIPITAZIONE

Soluzione

satura

Variazione pH,

temperatura, ione

comune

MICRONIZZAZIONE PER PRECIPITAZIONE

Per sostanze insolubili o poco solubili in H2O

Soluzione del farmaco in un solvente miscibile con l’acqua (dimetilacetammide)

H2O

precipitazione

MICRONIZZAZIONE PER DISPERSIONE SOLIDA

Per sostanze insolubili o poco solubili in H2O

Farmaco da Micronizzare

+

Polimero solido solubile in H2OEs. PEG 6000

Soluzione solida matrice-farmaco

Fusione

solvente

H2O

Soluzione della sostanza da micronizzare

Ugello a spruzzo o nebulizzatore

Spray-Drying

SPRAY-DRYING


• PROCESSI MECCANICI (polverizzazione o macinazione)

❖ Polverizzazione o macinazione di materiale solido

• PROCESSI CHIMICI FISICI

❖ Cristallizzazione o precipitazione da una soluzione in seguito a reazione chimico/fisica

❖ Sublimazione (Liofilizzazione)

❖ Spray-drying

MACINAZIONE

Deformazione elastica: processo reversibile

(le particelle ritornano alla loro forma originaria

Deformazione plastica: processo

irreversibile (particelle di forma diversa da quella

originaria

Frammentazione: limite della deformazione

plastica che porta alla rottura delle particelle

Fenomeni che avvengono durante il processo di polverizzazione

Legge di Hooke

K = coefficiente elastico del solido

Forza

De

form

azio

ne

MACINAZIONE



1° Stadio del processo di

frantumazione: Forza

necessaria inferiore rispetto a

quella teorica calcolata con la

legge di Hooke

Stadi successivi del processo di

frantumazione: Forza necessaria

sempre più vicina a quella teorica

calcolata con legge di Hooke e

dipendente dalle caratteristiche del

solido.

ENERGIA IMPIEGATA NELLA POLVERIZZAZIONE

E = K 1 – 1

Dm D0

Legge di RITTINGER (Polverizzazione vera e propria)

E = K- lg D0

Dm

Legge di KICK (Frantumazione)

E Energia necessaria per la polverizzazioneD0 Diametro particelle prima della polverizzazioneDm Diametro particelle dopo la polverizzazioneK Costante (materiale, macchinario)

D0 / Dm Coefficiente di Riduzione

MACINAZIONE

• Mondatura (Eliminazione Impurezze)

• Suddivisione Grossolana (riduzione di sostanze solide in particelle grossolane)

❖ Frantumazione

❖ Raspatura

❖ Taglio

❖ (Essiccamento)

• Polverizzazione (vera e propria produzione di polveri fini)

• (MICRONIZZAZIONE)porta alla produzione di polveri molto fini di dimensioni inferiori ai 10 µm.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA

POLVERIZZAZIONE

• Proprietà del materiale da trattare

• Dimensioni iniziali e finali delle particelle

• Quantità da trattare

• Metodica utilizzata

PROPRIETA’ DEL MATERIALE CHE

INFLUENZANO LA MACINAZIONE

DUREZZA: viene misurata con la scala di MOSS che va da 1 a 10. I composti che hanno

un valore superiore a 7 sono sostanze particolarmente dure.

RESISTENZA: è una proprietà di alcune droghe fibrose che, se non sono opportunamente

trattate, difficilmente si riesce a polverizzare. Per superare tale difficoltà tali droghe

vengono essiccate.

ADESIVITA’: è la capacità di alcune sostanze (es. resine) di aderire alle pareti delle

apparecchiature utilizzate per la polverizzazione

TEMPERATURA DI RAMOLLIMENTO: (apparecchiature dotate di sistemi di

raffreddamento)

CONTENUTO IN UMIDITA’: essiccare perfettamente il solido.

ELASTICITÀ: es. Canfora perde elasticità se trattata con etere o alcol eliminati poi per

evaporazione

FATTORI CHE INFLUENZANO LA

POLVERIZZAZIONE

• Proprietà del materiale da trattare

• Dimensioni iniziali e finali delle particelle

• Quantità da trattare

• Metodica utilizzata

MECCANISMI DI POLVERIZZAZIONE

• Molino a coltelli

• Molino a mole verticali, mole orizzontali

• Molino a martelli

• Molino a cilindri

• M. a sfere (attrito + impatto)

• M. ad energia fluida (attrito + impatto)

Levigazione: con pestello e un mortaio piccolo

Porfirizzazione: con pestello a base larga su piastra di marmo.

Molino

AZIONE MULINODIMENSIONI

POLVERI mmADATTO INADATTO

Taglio coltello o lame 850-200droghe vegetali e animali,

grezze e fibrosemateriali frabili

Attrito e

Impattosfere 850-75 materiale abrasivo solidi soffici

Impatto martelli 40-20 quasi tutte solidi soffici

Pressione cilindri 850-75 materiale soffice materiale abrasivo

Attrito e

Impattoenergia fluida 30-1 materiale poco friabile

materiale morbido e

abrasivo

Taglio e

Vorticicolloidale 100-1

materiale disperso in un

fluidomateriali secchi

Apparecchi costituiti da un contenitore, aperto o chiuso, in cui sono inseriti elementi macinanti in

movimento

MECCANISMO DI TAGLIO

Il materiale è tagliato da una o più lame. In piccola scala il materiale è

tagliato con un coltello libero o a caduta. Solitamente si usa un molino a

coltelli.

Utilizzato soprattutto per materiali

fibrosi quali radici, cortecce e

legni.

Mulino a coltelli

Mulino a coltelli

MECCANISMO DI COMPRESSIONE

Consiste nella rottura del materiale per applicazione di una pressione. In scala

ridotta la compressione si ottiene con mortaio e pestello. Nell’industria invece si

usa il molino a mole verticali ed a mole orizzontali.

Molino a mole verticali Molino a mole orizzontali

MECCANISMO DI IMPATTO

Il metodo più utilizzato è quello del molino a

martelli.

Presenta lo svantaggio di produrre

riscaldamento del materiale.

Mulino a martelli

Mulino a martelli

Mulino a martelli/ industria

MECCANISMO DI ATTRITO (pressione-frizione)

Mulino a cilindri

MECCANISMO COMBINATO DI ATTRITO-IMPATTO

MOLINO A SFERE : le particelle sono

sottoposte all’attrito dall’impatto contro sfere

di materiale duro e dalla rotazione una

sull’altra.

a = bassa velocità, polverizzazione scarsa

b = alta velocità, polverizzazione nulla

c = media velocità, polverizzazione ottimale

Si possono polverizzare anche materiali

tossici perché si ha una chiusura ermetica

MOLINO A SFERE

MECCANISMO COMBINATO DI ATTRITO-

IMPATTOGli urti e l’attrito avvengono tra le particelle che si muovono rapidamente.

Polverizzazione fino a pochi µm (POLVERI MICRONIZZATE).

MOLINO A ENERGIA FLUIDA (MICRONIZZAZIONE)

Costituito da un rotore tronco-conico che ruota, adaltissima velocità, internamente ad uno statore. La distanzafra rotore e statore può essere regolata in modo daottenere la desiderata dimensione delle particelle sospese(usato anche per ridurre le dimensioni della fase dispersanelle emulsioni)

L'alta velocità di punta, combinata conscanalature (shear gap) estremamenteridotte produce un'intensa frizione sulmateriale trattato. La frizione ed iltaglio che si producono sonocomunemente note come molaturaumida. Il rotore e lo statore hanno trefasi delle dentellature sempre più fini.Le scanalature cambiano i versi in ognifase per aumentare la turbolenza.

Molino Colloidale

POLVERI MICRONIZZATE

• Molino ad energia fluida

• Micronizzazione per precipitazione

• Micronizzazione per dispersione solida

• Spray-Drying

NANOSOSPENSIONI

Sospensioni di farmaco (20 nm – 1 μm)

• Per Microemulsione

• Per omogenizzazione ad alta pressione

• Pearl milling

50 micron 1 micron

a b

ESSICCAMENTO

• Trasferimento di calore al materiale da essiccare

• Passaggio del liquido allo stato di vapore

• Allontanamento del vapore

ESSICCAMENTO

L'essiccamento è un operazione che ha lo scopo di eliminare da un solido un

liquido (normalmente acqua)

TIPI DI ESSICCAMENTO

• Essiccamento con propagazione del calore per convezione

• Essiccamento con propagazione del calore per conduzione

• Essiccamento per irraggiamento

• Essiccamento per nebulizzazione

• Liofilizzazione

ESSICCAMENTO PER CONVEZIONE

Propagazione del calore attraverso un fluido (gas o liquido)

Sistema statico discontinuo: è un sistema che richiede molto tempo e non è

adatto per sostanze facilmente ossidabili.


Essiccatore statico discontinuo (classica stufa da laboratorio)


• Sistema dinamico a tunnel: il processo è più breve e presenta

numerosi vantaggi che lo rendono preferibile in molti casi (nastro

trasportatore).

Sistema dinamico a tunnel


• Sistema dinamico a cilindro ruotante: il dispositivo è costituito da un

cilindro dotato di una certa pendenza e capace di ruotare su se stesso

lentamente. L’essiccamento ha luogo dalle singole particelle e non da un

letto statico come negli altri due metodi.

Sistema dinamico a cilindro ruotante


• Essiccamento in letto fluido:

Questo sistema utilizza la TECNOLOGIA DELLA

FLUIDIZZAZIONE, particolarmente adatta per migliorare i

contatti fluido/solido. La rapida evaporazione, che

caratterizza questo sistema, determina un forte auto-

raffreddamento delle particelle. È possibile introdurre aria

molto calda senza arrecare danni al prodotto.

Essiccamento in letto fluido

ESSICCAMENTO PER CONDUZIONE

La trasmissione di energia termica avviene attraverso un materiale solido

Essiccatori sotto vuoto:

1) FISSI

2) RUOTANTI

Il vantaggio di questi essiccatori sta nelle basse temperature di esercizio e quindi nel diminuito rischio di

fenomeni ossidativi; operando ad esempio a 0.03-0.06 bar, l’acqua bolle a 25-35°C.

Essiccatori sotto vuoto

ESSICCAMENTO PER IRRAGGIAMENTO

• Essiccamento a raggi infrarossi (1-10 μm): lampade 150-250 wScarso potere di penetrazione nel materiale bagnato. Gli strati superficiali si seccano

rapidamente e l’assorbimento di ulteriore energia porta ad un notevole aumento della

temperatura nel materiale già secco.

• Essiccamento con microonde (1mm-1m): ha potere di penetrazione molto

superiore a quello delle radiazioni IR.

ESSICCAMENTO PER NEBULIZZAZIONE

(SPRAY-DRYING)

Utilizzato per l’essiccamento di soluzioni diluite o di sospensioni che vengono nebulizzate

e spruzzate in un ambiente ove incontrano, in equicorrente o in controcorrente, un flusso

d’aria d’aria calda.

Il tempo richiesto è breve perché l’area

superficiale esposta allo scambio termico è

grande.

Assicura l’ottenimento di un prodotto:

• Particelle sferiche

• Con una elevata densità apparente

• Con buone proprietà di scorrimento

• Con dimensioni uniformi

SPRAY-DRYING

LIOFILIZZAZIONE

È una metodica di essiccamento mediante la quale, grazie alla bassa temperatura del

processo, i materiali non subiscono danneggiamenti e, se sterili, mantengono facilmente

questa condizione. La tecnologia risulta pertanto assai indicata per materiali iniettabili.

La tecnica consiste di 3 fasi:

• CONGELAMENTO

• ESSICCAMENTO PRIMARIO: T e p al di sotto del punto

triplo

• ESSICCAMENTO SECONDARIO: serve per eliminare

l’acqua residua

La liofilizzazione può ritenersi completata quando nel campione rimangono tracce d’acqua

del 1%

MESCOLAMENTO DELLE

POLVERI

MISCELE

MISCELE POSITIVE (spontanee, irreversibili es. liquidi miscibili)

MISCELE NEGATIVE (non avvengono spontaneamente, reversibili,

richiedono energia es. sospensioni, emulsioni)

MISCELE NEUTRE (Statiche, irreversibili es. miscela di polveri)

Mescolanza o miscelazione delle polveri

Operazione che ha lo scopo di distribuire in maniera omogenea le particelle di

due o più componenti (polveri) in modo tale che ciascuna particella di ogni

componente giaccia il più possibile vicino ad una particella di ciascuno degli

altri componenti

Fattori che influenzano una corretta miscelazione:

❖ Proporzioni dei componenti

❖ Dimensioni delle particelle (setacci)

❖ Densità delle particelle

❖ Forma delle particelle

❖ Scorrevolezza delle polveri

❖ Umidità

❖ Tempo di mescolamento

❖ Volumi di polveri

A) non distribuzione

B) miscela perfetta

C) miscela random

MESCOLATORI A CORPO FISSO

Agitatore a vite elicoidale

Agitatore planetario

Agitatore a vite elicoidale

planetaria

MESCOLATORI A CORPO ROTANTE

MISCELAZIONE e POLVERIZZAZIONE IN

LABORATORIO

MORTAIO E PESTELLO (acciaio, porcellana, vetro)

Polverizzazione manuale in laboratorio

• CONTUSIONE

• TRITURAZIONE

• LEVIGAZIONE

• RASPATURA

• POLVERIZZAZIONE PER INTERMEDIO

METODI DI MISCELAZIONE

METODO DELLE DILUIZIONI GEOMETRICHE

Si utilizza quando uno o più componenti sono presenti in quantità molto inferiori rispetto agli

altri

Esempio:

R. (recipe)

Mentolo g 1

Talco q.b, a g 100

f.s.a g 50


METODO DELLE DILUIZIONI PROGRESSIVE

Si utilizza quando i componenti sono presenti in quantità più o meno simili

Esempio:

R. (recipe)

Carbone vegetale 15g

Caolino 50g

Magnesio carbonato 7g

Polvere di liquirizia 3g

f.s.a g 32


METODO DELLE DILUIZIONI GEOMETRICHE (SUCCESSIVE)

Esempio:

R. (recipe)

Belladonna es 200 mg

Magnesio ossido 50 g

Caolino q.b. a 100g

f.s.a g 200

ANALISI GRANULOMETRICA


Consente di conoscere:

• Dimensioni (medie) delle particelle

• Le classi dimensionali in cui si ripartiscono le particelle di una polvere

Con il termine DIMENSIONI delle particelle si intende il Diametro Medio, il Volume, la

forma, l’Area Superficiale delle particelle stesse considerate approssimatamene di forma

sferica.

dm= n1d1+n2d2+n3d3+n4d4+……. nndn = Σ (nd)

n1+n2+n3+n4………. nn Σn

Diametro Medio

DIMENSIONI POLVERI

dm= n1d1+n2d2+n3d3+n4d4+…nndn = Σ(nd)

n1+n2+n3+n4………. nn ΣnDiametro Medio

Area Superficiale

Media

ds= Σ (nA)

Σn

Volume Mediodv= Σ (nV)

Σn

METODI

METODI DIRETTI• Setacciatura

• Esame microscopico

(→ 40-50 µm)

(→ 0,5 µm)

METODI INDIRETTI

• Velocità di sedimentazione

• Coulter counter

• Centrifugazione

• Ultracentrifugazione

• Diffrazione a raggio laser

(→1 µm)

(→0.1 µm)

(→0.01 µm)

(→0.001 µm)

(→0.001 µm)

ANALISI CON IL MICROSCOPIO

L’intervallo di misura delle particelle va da 0,5 a 100 µm.

È possibile determinare:

Diametro del perimetro proiettato

Diametro dell’area proiettata (riferendoci ad una sfera con la stessa area)

Diametro di Feret

Diametro di Martin

SAGGIO LIMITE DELLE DIMENSIONI DELLE PARTICELLE PER MICROSCOPIA (FU XI 2.9.13)

METODI



(→ 40-50 µm)

(→ 0,5 µm)

METODI INDIRETTI


• Coulter counter

• Centrifugazione



(→1 µm)

(→0.1 µm)

(→0.01 µm)

(→0.001 µm)

(→0.001 µm)

Vibrovagli

I SETACCI- definizione FU XII 2.1.4

• Materiale adatto (nessuna reazione tra il materiale del setaccio

e la sostanza da setacciare)

• Maglie quadrate (Per scopi diversi dalle procedure analitiche,

possono essere usati setacci con maglie circolari)

SETACCI- caratteristiche

❖ Gli stacci vengono classificati ed indicati con un numero secondo l’apertura delle maglie in µm.

✓ Vibrovagli✓ Stacciatrici a spazzola

✓ Stacciatrici a flusso d’aria

Stacciatrici a spazzola

CLASSIFICAZIONE GRANULOMETRICA DELLE POLVERI

MEDIANTE SETACCIATURA (FU XII 2.9.12)

Termini utilizzati Setacci

• Polvere grossolana

• Polvere moderatamente fine

• Polvere fine

• Polvere molto fine

1400 – 355

355 – 180

180 – 125

125 – 90

I due numeri indicano che:

• non meno del 95% in peso passa attraverso il setaccio superiore

• non piu’ del 40% passa attraverso quello inferior

Quando la polvere viene caratterizzata con un solo numero, significa che non meno del 97% passa per quello staccio.

ESEMPIO ANALISI GRANULOMETRICA PER

SETACCIATURA

(40x1500+35x750+25x375)/100 = 956,2 µmDiametro medio rispetto al peso di

polvere nei diversi setacci

ESEMPIO ANALISI GRANULOMETRICA PER

SETACCIATURA

Per particella con diametro 1500 µm (raggio 750 µm)

peso specifico=peso (g)

volume (cm3) = 2

peso singola particella =4

3 p r3 2

peso singola particella = 4

3 p (0, 0750)3 2

peso singola particella = 3,53 10-3g

numero di particelle in 40 g = 40g

3,53 10-3 g=11330

.......nei 35 g (750 micron) numero particelle = 79185

........nei 25 g (375 micron) numero particelle = 452900

Diametro medio

rispetto al numero

di particelle nei

diversi setacci

METODI



(→ 40-50 µm)

(→ 0,5 µm)

METODI INDIRETTI


• Coulter counter

• Centrifugazione



(→1 µm)

(→0.1 µm)

(→0.01 µm)

(→0.001 µm)

(→0.001 µm)

ANALISI GRANULOMETRICA PER

SEDIMENTAZIONE

VELOCITÀ DI SEDIMENTAZIONEPer particelle di dimensioni ridotte (5 -50 µm), si ricorre al calcolo delle

loro dimensioni mediante la legge di Stokes:

V= h = d2 ( - 0) g

t 18

d2= 18 h( - 0) g t

d = diametro medio delle particelleρ = peso specifico

ρ0 = peso specifico della fase disperdente

g = accelerazione di gravità

η = viscosità del liquido disperdente

PIPETTA DI ANDREASEN

550 ml capacità

10 ml capacità pipetta

COULTER COUNTER (VOLUME PARTICELLE)

L’intervallo di misura delle particelle va da (0.5 – 1000 µm).

(NaCl)

METODO CONDUTTIMETRICO (variazione resistenza elettrica)

COULTER COUNTER (VOLUME PARTICELLE)

DIFFRAZIONE RAGGIO LASER (LD, PCS, DLS)

Legge di Stokes- Einstein:

D= KbT/6πηR

D coefficiente di diffusione delle particelleKb costante di BoltzmannT la temperatura assoluta la viscosità R il raggio idrodinamico delle particelle

FU XII 2.9.31. ANALISI DELLE DIMENSIONI DELLE PARTICELLE MEDIANTE DIFFRAZIONE DELLA LUCE LASER

CARATTERISTICHE TECNOLOGICHE

DELLE POLVERI

CARATTERISTICHE TECNOLOGICHE DELLE

POLVERI

• Granulometria

• Area superficiale specifica

• Assestamento

• Volume apparente

• Densità apparente

• Forma delle particelle

• Porosità

• Proprietà adsorbenti

• Igroscopicità

• Scorrevolezza

• Polimorfismo

• Solubilità

• Velocità di dissoluzione

Volume apparente e Densità apparente

Veicolazione di Farmaci al SNC

DISPOSIZIONE SPAZIALE DELLE PARTICELLE

NELLE POLVERI (Assestamento)

Disposizione cubica

48% di spazio libero

Disposizione romboedrica

26% di spazio libero

30-50% spazio libero

VOLUME APPARENTE (Va)

Esprime il volume dell’unità di peso di polvere (ml/g)

• VOLUME APPARENTE AL VERSAMENTO o volume del campione come tale

• VOLUME APPARENTE ALLO SCUOTIMENTO o dopo impaccamento

DENSITA’ APPARENTE (da)

Esprime il peso dell’unità di volume (apparente) (g/ml) della polvere

DENSITÀ APPARENTE (da): rappresenta il rapporto tra la massa della polvere e il

suo volume apparente (d = m/Va),

• DENSITÀ APPARENTE AL VERSAMENTO o densità del campione come tale

• DENSITÀ APPARENTE ALLO SCUOTIMENTO o densità dopo impaccamento

DENSITÀ VERA (dv): rappresenta il rapporto tra la massa della polvere e il suo

volume vero (d = m/V), quindi non è altro che il peso specifico della sostanza che

costituisce quella polvere (si misura con il picnometro).

POROSITÀ Percentuale di spazio corrispondente al volume dei pori (V) rispetto a

volume apparente della polvere

Va = Vv + V

= V X 100 = Va-Vv X 100

Va Va

= (1 - da/dv) X 100

Determinazione porosità:

Porosimetro a mercurio

Va = volume apparente

Vv= volume vero delle particelle

V= volume occupato dai pori

Procedimento

•In un cilindro graduato da 250 ml (che permetta la lettura a 2 ml), asciutto,

introdurre delicatamente, senza compattare, approssimativamente 100 g (m)

del campione in esame, pesato con un’accuratezza dello 0,1 per cento.

•Se necessario, livellare la polvere con cautela senza compattarla e leggere il

volume apparente (V0) della polvere non assestata prendendo in

considerazione l’unità graduata più prossima.

•Calcolare la densità d’insieme in grammi per millilitro usando la formula

m/V0.

•Generalmente, per la valutazione di questa proprietà è preferibile effettuare

più determinazioni.

•Se la densità della polvere è troppo bassa o troppo alta, cosicché il campione

in esame presenta un volume apparente, in assenza di compattazione,

maggiore di 250 ml o minore di 150 ml, non è possibile utilizzare un campione

di 100 g di polvere. In questo caso, si deve prelevare un campione di massa

diversa, tale che il suo volume apparente, in assenza di compattazione, sia

compreso tra 150 e 250 ml (volume apparente maggiore o uguale al 60 per

cento del volume totale del cilindro); la massa del campione è specificata

nell’espressione dei risultati.

•Per campioni aventi un volume apparente compreso tra 50 e 100 ml, è

necessario utilizzare un cilindro da 100 ml che permetta la lettura ad 1 ml; il

volume del cilindro è specificato nell’espressione dei risultati.

Misura effettuata in un cilindro graduato

occupato volumepolvere della peso

0=

FU XII: VOLUME APPARENTE 2.9.15

Il saggio del volume apparente si effettua per determinare, in condizioni definite, i volumi

apparenti prima e dopo impaccamento, la capacità di impaccarsi e le densità apparenti di

solidi suddivisi (per esempio polveri, granuli).

APPARECCHIATURA

L'apparecchiatura è costituita da:

un apparecchio di impaccamento capace di generare in 1 min

250 ± 15 colpi, mediante caduta da un'altezza di 3 ± 0,2 mm.

Il supporto per il cilindro graduato, compreso il dispositivo di

bloccaggio, ha una massa di 450 ± 5 g; un cilindro graduato

da 250 ml (con divisioni ogni 2 ml) la cui massa è di 220 ± 40

g.

FU XI: VOLUME APPARENTE

ESPRESSIONE DEI RISULTATI

• Volume apparente prima dell'impaccamento o volume del campione come tale: V0

• Volume apparente dopo impaccamento o volume impaccato: V1250 o V2500

• Capacità di impaccamento: V0- V500

FU XI: VOLUME APPARENTE

ESPRESSIONE DEI RISULTATI

Densità apparente prima dell'impaccamento o densità del campione come tale: m/v0 (espresso in g/ml) (densità al versamento).

Densità apparente dopo impaccamento o densità del prodotto impaccato:

m/v1250 o m/v2500 (espresso in g/ml) (densità compattata).

FATTORI CHE INFLUISCONO SUL Va e da

Va (…e quindi da) dipende da:

• Grandezza delle particelle


• Distribuzione dimensionale delle particelle

• Disposizione reciproca delle particelle

ESEMPIO

POLVERI LEGGERE

POLVERI PESANTI

MgCO3

leggero pesante

d 0,083 0,5

V 12 2

FU X:

Magnesio carbonato leggero: 15 g occupano 180 ml

Magnesio carbonato pesante: 15 g occupano 30 ml

FATTORI CHE INFLUISCONO SUL Va e da

Va (…e quindi da) dipende da:

• Grandezza delle particelle


• Distribuzione dimensionale delle particelle

• Disposizione reciproca delle particelle

• Per un corretto dosaggio volumetrico delle polveri (involucri di gelatina nelle

capsule rigide o nella camera di compressione di una comprimitrice per la

realizzazione delle compresse).

• Influenza della granulometria sul Va (uno stesso volume potrà venire occupato

da diverse quantità in peso di polvere).

• Fondamentale per un corretto dosaggio del p.a. presente in una miscela di

polvere.

• Valutazione indiretta della Scorrevolezza di una polvere

Densità apparente perché importante?


Ssp= A

V

→

L’area superficiale specifica è l’area totale delle particelle dimateriale contenute nell’unita di massa o di volume.

• Metodo della permeabilità ai gas

• Metodo basato sull’adsorbimento di gas

L’Area superficiale specifica (Ssp) di una polvere è la somma dell’area

superficiale delle particelle e di quella dei pori, riferita all’unità di massa (cm2/g)

(Sspw) o all’unità di volume (cm2/cm3) (Sspv).

Sspw = Area/1g

Sspv = Area/1ml

1g o 1ml


Metodi di determinazione• Permeabilità ai gas

• Adsorbimento dei liquidi

• Adsorbimento dei gas

ADSORBIMENTO DEI GAS

Si basa sulla determinazione del volume di gas che la polvere adsorbe per

formare uno strato monomolecolare.

Tecnica BET da Braunauer, Emmett e Teller del 1938

00

)1(1

)( bPV

Pb

bVPPV

P

mm

−+=

−

• Vm = volume (cm3) di gas (es. N2) che 1 g di polvere può adsorbire come monostrato, ad una pressione P

e temperatura costante (T. ambiente).

• V = volume del gas adsorbito a pressione (1 Atm) e temperatura (0°C) standard

• Po= pressione di vapore del gas (es.N2) alla saturazione

• P= pressione di esercizio

• b= costante che tiene conto del calore di adsorbimento

Isoterma

Calcolato Vm dall’isoterma, la Ssp si calcola con la seguente equazione:

mm VgcmmVx

Ssp =

=

−

)./(36,410122400

10023,61024,16 32

4

2316

Sn = area occupata da una molecola di gas (per N2

è pari a 16,24X10-16 cm2)N = numero di Avogadro, 6,023x1023/ moleM = volume molare del gas a condizioni standard di temperatura e pressione, pari a 22400 cm3;m = massa di polvere in esame, in grammi

Una quantità nota di sulfadiazina microcristallina (1g) viene sottoposta al saggio, utilizzando N2. Noto Vm (3,47 cm3) dall’equazione precedente, la sua Ssp sarà:

104 per convertire cm2 in m2

gmVSsp m /12,1536,4 2==

mn VMm

NSSsp

=

Adsorbimento polvere

Zucchero semolato Zucchero a velo

Fenomeno di superficie

Penetrazione e distribuzione delle molecole

assorbite nel materiale assorbente.

Proprietà adsorbenti

Adsorbimento fisico Adsorbimento chimico

Agenti decoloranti: carbone attivo

Agenti essiccanti: gel di silice, allumina

Formulazioni con eccipienti adsorbenti: influenza la liberazione del p.a.

Nella preparazione dei vaccini

Tecniche preparative: cromatografia

Adsorbimento in zone dell'organismo:

carbone attivo, caolino, per ingestioni di veleni

o sostanze dannose prodotte dalla microflora

batterica.

Proprietà adsorbenti-utilizzi in campo farmaceutico

SCORREVOLEZZA di una polvere

…..un oggetto posto su di un piano inclinatocomincia a scorrere quando l ’ angolo diinclinazione raggiunge un valore che supera leforze di frizione esistenti tra l’oggetto ed il piano

È la capacità delle particelle di scorrere l’una sull’altra con una certa costanza

Si ha scorrevolezza fino a quando: Fs = Fc

▪ Forze di scorrimento (Fs) = forza di gravità, densità vera delle

particelle, volume e forma rotondeggiante della particella, inclinazione del

piano sul quale scorrono le particelle, ecc..

▪ Forze di contrasto (Fc)

forze di coesione (tra le particelle di una

polvere)• forze di van der Walls (diametro inferiore ai 100

m)

• presenza di film superficiali di vapori o di liquidi

• forze elettrostatiche originate dal contatto tra

particelle poco conduttrici.

forze di adesione

(tra le particelle e la superficie

del contenitore cui sono messe a

contatto).

FATTORI CHE INFLUENZANO SCORREVOLEZZA

DELLE POLVERI

• Attrito (Forze di coesione e Forze di adesione)


• Dimensione delle particelle (area superficiale specifica)

• Densità delle particelle

LE CONDIZIONI IDEALI PER UNA ELEVATA

SCORREVOLEZZA

❖ SUPERFICIE LISCIA

❖ SFERICITA’ DELLE PARTICELLE

❖ ALTO PESO SPECIFICO

❖ DIMENSIONI (>100 µm)

FORMA DELLE PARTICELLE

Passaggio della polvere attraverso il collo di un imbuto

la polvere scorre la polvere “si incanta”

GRADO DI SCORREVOLEZZA

Osservazione visiva

Misurazione dell’ANGOLO DI RIPOSO

DETERMINAZIONE DEL GRADO DI

SCORREVOLEZZA

metodo statistico diretto basato sulla misurazione dell’ANGOLO DI RIPOSO

Tg = sen/cos = h/r

h

r

F.U. XII 2.9.36. Scorrimento polveri


Valutazione dei risultati

Dopo che il recipiente è stato riempito di polvere, si apre lo sportello; in tal modo la polvere

fluisce all’esterno lasciando, sul piano circolare, un mucchio conico del quale si misurano h e r.

Apparecchio che riduce i fenomeni di caduta dall’imbuto

ANGOLO DI RIPOSO

metodo statistico diretto

Indice di Hausner e Indice di comprimibilità, metodo semplice e rapido per la

determinazione delle caratteristiche di scorrimento delle polveri (nonché dimensione e morfologia, area

superficiale, umidità e coesione dei materiali - la stabilità e solidità dei ponti e archi fra le particelle).

Si basa sulla determinazione del volume apparente prima e dopo

l’impaccamento.

100% litàcomprimibi di Indice0

0

−=

V

VV f

Vf = Volume apparente dopo impaccamento

V0 = Volume apparente del campione al versamento

fV

V 0Hausner di Indice =

100% litàcomprimibi di Indice 0 −

=f

f

0

Hausner di Indice

f=

f = densità tapped dopo impaccamento

0 = densità bulk del campione al versamento

Metodo indiretto


Valutazione dei risultati

Saggio di scorrimento: capacità dei solidi suddivisi a scorrere verticalmente in

condizioni definite

Introdurre in un imbuto asciutto, la cui apertura

alla base è stata ostruita opportunamente, senza

compattare, un campione in esame pesato con

l'accuratezza dello 0,5 per cento. La quantità del

campione dipende dal volume apparente e

dall'apparecchio usato. Sbloccare l'apertura

inferiore dell'imbuto e misurare il tempo

necessario perché l'intero campione defluisca

dall'imbuto. Effettuare tre determinazioni.

La capacità di scorrimento viene espressa in secondi e decimi di secondo, riferita a 100 g di

campione. I risultati dipendono dalle condizioni di conservazione del materiale in esame.

Metodo dinamico

F.U. XII 2.9.16. Scorrimento F.U. XII 2.9.36. Scorrimento polveri

Metodo dinamico

COME PUO’ ESSERE MIGLIORATO IL GRADO DI

SCORREVOLEZZA DELLE POLVERI

• Aumento delle dimensioni delle particelle (per esempio con la granulazione, aggiungendo una polvere grossolana o eliminando un’aliquota di polvere fine).

• Modifica della forma delle particelle favorendo la formazione di particelle sfericheutilizzando per esempio lo spray-drying (lattosio spray-dried).

• Eliminazione, o quanto meno, riduzione delle forze superficiali che frenano lo scorrimento, con essiccamento o aggiunta di polvere finissima di ossido di magnesio.

• Aggiunta di Particolari “Regolatori dello Scorrimento”:

• Glidanti che riducono le forze di coesione tra le particelle (Talco, amido, silice colloidale etc.)

• Lubrificanti che riducono le forze di adesione tra particelle e superfici contenitore (Stearati di magnesio)

Proprietà dei solidi

⚫ Polimorfismo

⚫ Solubilità

⚫ Velocità di dissoluzione

La cella unitaria

⚫ Reticolo cristallino (ioni o molecole)

⚫ Cella Unitaria

NaCl cella unitaria cubica

Lunghezza cella 0.5641 nm

4 ioni Na+ e 4 ioni Cl-

Na+

Cl-

Le celle unitarie (reticoli di Bravais)

7 celle unitarie primitive 7 variazioni sulle celle unitarie primitiveFarmaci: triclina, monoclina, ortorombica

L’abito cristallino

L’abito cristallino definisce l’apparenza esterna, la forma del cristallo nel suo complesso

in termini generali (aspetto macroscopico). Per uno stesso tipo di abito possono esistere

diverse combinazioni delle forme cristallografiche.

❖ Acidulare (aghiforme)

❖ Prismatico

❖ Piramidale

❖ Laminare

❖ Equidimensionale

❖ Colonnare

❖ Lamellare

❖ A piastra

Stessa forma cristallografica (esagonale) ma diverso abito

Stesso abito ma diversa forma cristallografica

Da una stessa unità elementare si possono ottenere abiti cristallini diversi

Cella elementare (cubica)

Lamellare

Aghiforme

Stessa cella diverso abito cristallino

Cubo

zz

z

yy

y

x x

x

L’abito cristallino

Un farmaco con diversi abiti cristallini presenta:

❖ Biodisponibilità confrontabili

❖ Differenze tecnologiche

•Cristalli a piastra sono più facili da iniettare rispetto a cristalli aghiformi

•Cristalli a piastra di tolbutamide formano archi e ponti nella camera di compressione

GRADO DI SCORREVOLEZZA

Si sfrutta un metodo statistico basato sulla misurazione dell’ANGOLO DI

RIPOSO.

Tg = sen/cos = h/r

minore di 25° = scorrevolezza eccellente

= a 25-30° = scorrevolezza buona

30-40° = scorrevolezza media

maggiore di 40° = scorrevolezza scarsa

h

r

Cristallizzazione

1. Sovrasaturazione della soluzione (raffreddamento, evaporazione, aggiunta agente

precipitante, variazione pH)

2. Formazione dei nuclei cristallini (primaria o secondaria)

3. Crescita dei cristalli intorno ai nuclei

Equazione sulla velocità di cristallizzazione

dm = AD(Css-Cs)

dt δ

A=area della superficie del cristallo

D=coefficiente di diffusione del soluto

δ= spessore dello strato di diffusione

Css= concentrazione del soluto alla sovrasaturazione

Cs= concentrazione del soluto alla saturazione

Cristallo in formazione

Cs= concentrazione del soluto alla saturazione

Css= concentrazione del soluto alla sovrasaturazione

Polimorfismo

I polimorfi di un farmaco sono cristalli di farmaco con celle elementari diverse (diversa

geometria del cristallo) ed un contenuto di energia libera diversa.

I polimorfi hanno proprietà fisiche e chimiche differenti (esempio stabilità, punto di fusione,

solubilità, densità, solubilità, tensione superficiale, tensione di vapore, calore di fusione, proprietà

ottiche ed elettriche)

Sprironolattone

Polimorfismo

Polimorfismo

Livelli serici di Cloramfenicolo palmitato dopo somministrazione

orale di una dose di 1.5 g sotto forma di diversi polimorfi

polimorfo B

polimorfo A

polimorfo B+A

Polimorfismo

Polimorfi:

⚫ Forma stabile (forma a più bassa energia/un’attività termodinamica minore)

⚫ Instabile (se la trasformazione da forma instabile a forma stabile è lenta, il solido

polimorfo instabile è detto metastabile).

Quando un composto non possiede una propria struttura interna, cioè quando non è

presente una cella elementare che si ripete nelle tre direzioni, il composto è definito

amorfo.

.

Polimorfismo:

⚫ Enantiotropo (polimorfi sono stabili a temperature e pressioni diverse e la transizione

da un polimorfo all’altro al variare delle condizioni di T e P, è reversibile)

⚫ Monotropo (una sola forma cristallina è stabile mentre le altre sono metastabili in tutto

l’intervallo delle condizioni della loro esistenza. Quindi la transizione avviene

spontaneamente solo dalla forma metastabile a quella stabile

Polimorfismo

Tecniche di analisi

Le strutture polimorfe vengono studiate ricorrendo a varie tecniche:

⚫ Diffrazione ai raggi x

⚫ Microscopia ottica ed elettronica

⚫ Spettroscopia I.R.

⚫ Analisi termica differenziale o calorimetria differenziale,

⚫ Dilatometria (differenze di densità fra le varie forme cristalline).

Piroxicam III

Piroxicam I

Idrati cristallini (solvati)

Sono cristalli che contengono solvente di cristallizzazione (solvati) ed in particolare acqua

(idrati)

⚫ Solvati polimorfi (il solvente partecipa alla formazione del reticolo cristallino)(sono molto stabili, il solvente è difficilmente eliminabile e la sua eliminazione determina la distruzione del cristallo di

partenza ed una nuova cristallizzazione del farmaco)

⚫ Solvati pseudopolimorfi (il solvente occupa semplicemente degli spazi vuoti del

reticolo ma non contribuisce alla sua formazione

(sono meno stabili, l’eliminazione del solvente è più semplice e non determina distruzione del cristallo di partenza)

Idrati cristallini (solvati)

Livelli serici ottenuti dopo somministrazione orale di una

sospensione contenente 250 mg di ampicillina

Ampicillina anidra

Ampicillina triidrata

AcKs¬ ®¾ A

aq

A.xH2OKsh¬ ®¾¾ Aaq + xH2O

Polimorfismo

Polimorfi:

⚫ Forma stabile (forma a più bassa energia/un’attività termodinamica minore)

⚫ Instabile (se la trasformazione da forma instabile a forma stabile è lenta, il solido

polimorfo instabile è detto metastabile).

Quando un composto non possiede una propria struttura interna, cioè quando non è

presente una cella elementare che si ripete nelle tre direzioni, il composto è definito

amorfo.

Polimorfismo:

⚫ Enantiotropo (polimorfi sono stabili a temperature e pressioni diverse e la transizione

da un polimorfo all’altro al variare delle condizioni di T e P, è reversibile)

⚫ Monotropo (una sola forma cristallina è stabile mentre le altre sono metastabili in tutto

l’intervallo delle condizioni della loro esistenza. Quindi la transizione avviene solo dalla

forma metastabile a quella stabile, se tale trasformazione è spontanea.

Solubilità

La solubilità di una sostanza (farmaco) ad una data temperatura è la massima quantità di

un soluto che a quella temperatura si scioglie in una data quantità di solvente.

Dipende da:

• Polimorfismo

• Temperatura

• Dalle dimensioni particellari

• Dal pH

• Presenza di altre sostanze disciolte nel solvente (ione comune)

COEFFICIENTE DI SOLUBILITÀ: variazione di solubilità di un solido al variare unitario della temperatura:

• POSITIVO (la solubilità aumenta con la T) Processo endotermico

• NEGATIVO (la solubilità diminuisce con l’aumentare della T) Processo esotermico

• NULLO (la solubilità non varia con T) Processo atermico

Correlazione tra temperatura e Solubilità

Il ΔHsol per avere la solubilizzazione dipende da vari fattori:

• attrazione soluto‐soluto (ΔHenergia reticolare)

• attrazione solvente‐solvente (ΔHrottura legami tra molecole di acqua)

• attrazione tra molecole di soluto e molecole di solvente (ΔHidratazione)

ΔHsol < 0 Reazione esotermica Abbassamento temperatura favorisce la solubilizzazione

ΔHsol > 0 Reazione endotermica Aumento temperatura favorisce la solubilizzazione

Correlazione tra temperatura e Solubilità

Correlazione tra Solubilità e Temperatura

m(soluto) = m(L ) + RT lna

a: attività

m(L): potenziale chimico del soluto puro allo stato liquido

Potenziale chimico di un componente in soluzione

Per soluzione ideale (soluzione diluita), all’attività possiamo sostituire la concentrazione espressa

come frazione moli

Per cui:

All’equilibrio termodinamico

quindi:

X= solubilità

X =n

SOLUTO( )

nSOLUTO+SOLVENTE( )

mSOLUTO( )

= mL( )

* + RT lnX

mS( )

= mSOLUTO( )

mS( )

= potenziale chimico della sostanza pura solida

mS( )* = m

L( )* + RT ln X

ln X =m

S( )* -m

L( )*

RT= -

DGFUSIONE

RT

ΔGFUS è 0 alla temperatura di fusione, temperatura alla quale il solido e il liquido sono in equilibrio

termodinamico:

T = TFUS

DGFUS = 0

DGFUS

RTFUS

= 0

ln X = -DGFUS

RT+

DGFUS

RTFUS

= -DHFUS

RT+

TDSFUS

RT+

DHFUS

RTFUS

-DSFUS

RTFUS

TFUS

DG= DH -TDS

ln X =DHFUS

R

1

TFUS

-1

T

æ

èçç

ö

ø÷÷

Dipendenza della solubilità dalla temperatura


lnXT1

XT2

= ln XT1- ln XT2

=DHFUS

R

1

TFUS

-1

T1

-1

TFUS

+1

T2

æ

èçç

ö

ø÷÷

lnXT1

XT2

=DHFUS

R

1

T2

-1

T1

æ

èçç

ö

ø÷÷

Se T1>T2 la differenza è positiva, il ln>0 per XT1>XT2


Unità di misura della concentrazione

Percentuale in peso % p/p g di soluto in 100 g di soluzione

Percentuale peso/volume % p/v g di soluto in 100 mL di soluzione

Percentuale in volume % v/v mL di soluto in 100 mL di soluzione

Grammi per litro g/L g di soluto per litro di soluzione

Molarità M Moli di soluto per litro di soluzione

Molalità m Moli di soluto per 1000 g di solvente

Frazione molare x Rapporto tra le moli del soluto e la

somma delle moli di soluto e solvente

Densità d Peso dell’unità di volume: g/mL

Strategie per modificare la (solubilità) velocità di

dissoluzione

• Temperatura

• Agitazione

• Viscosità del mezzo

• Salificazione

• Utilizzo di sali come eccipienti

• Formazione di esteri (farmaci che si degradano nello stomaco-macheramento sapore sgradevole)

• Dimensioni delle particelle

• Utilizzo di polimorfi più solubili o solidi amorfi

• Utilizzo di idrati o solvati in genere

• Cosolventi

• Dispersioni solide (soluto solido disperso molecolarmente nel solvente solido)

• Complessi (caffeina+benzoato di sodio)

• Tensioattivi (solubilizzazione micellare e bagnabilità polvere)

• Complessi molecolari (ciclodetrine)

• Eccipienti

dC = D A (Cs-Ct )

dT h

Salificazione

• Acido debole (base debole) + base Forte (Acido forte) Sale

• Acido debole (Base debole) + Base debole (Acido debole) Sale

• Elettroliti forti:

• Cloridrati (per basi deboli) 43%

• Sali sodici (per acidi deboli) 62%

• Solfati (basi deboli)

La salificazione di una base debole o di un acido forte determina un aumento della solubilità e quindi

della velocità di dissoluzione. La solubilità del sale è indipendente dal pH.

Salificazione-esempio

pKa pH

Soluzione satura

Solubilità

mg/ml

Clordiazepossido

(Base debole)

4,80 8,30 2,0

Salificato con HCL

(acido forte)

6,10 2,53 165

Salificato con Maleato (acido

debole)

3,43 3,36 57,1

Salificato con Tartrato 3,00 4,90 17,9

Salificazione-esempio

• Sali ottenuti utilizzando acidi o basi forti sono, molto spesso, fortemente igroscopici

(instabilità p.a. e instabilità della preparazione)

• Sali ottenuti utilizzando acidi o basi deboli hanno solubilità minore ma sono meno

igroscopici.

• Valutazione pH della soluzione (iniettabili pH 3-9, uso orale, aerosol).

Salificazione-aumento solubilità e velocità di diss.

La salificazione di una base debole o di un acido forte determina un aumento della solubilità e quindi

della velocità di dissoluzione. La solubilità del sale è indipendente dal pH……..

Velocità di dissoluzione

(mg/min cm2)

pH

soluzione satura

pH 1,5

(HCL 0,1 N)

pH 6,8

(tampone fosfato)

Acido salicilico 2,40 1,7 27

Salicilato di

sodio

8,78 1870 2500

PERCHE’?

EQUAZIONE DI NOYES-WHITNEY

dC = D A (Cs-Ct )

dT h

A = Area superficiale specifica del solidoCs= concentrazione del solido nello strato di diffusioneCt =Concentrazione nel solvente circostanteD= coefficiente di diffusione

Cs

Ct

Ct

Velocità di dissoluzione di un solido

Salificazione-aumento solubilità e velocità di diss

Acido debole

In questo caso il pH dello strato di saturazione dipende dal pH del mezzo (ambiente

gastrico ambiente intestinale)

Cs

HA

HA

H+

H+H+

H+

HA H++ A-

A-

A-

A-

A-

H+

H+

H+

OH-

OH-

OH-

OH-

OH-

Sale

Stomaco

In questo caso il pH dello strato di saturazione è indipendente dal pH del mezzo (ambiente gastrico)

Salificazione-aumento solubilità e velocità di diss

CsNaA

H+

H+

H+

H+

NaA Na++ A-

A-

OH-

+ H+

H+

pH 1-3

pH> 1-3

OH-

Na+Na+

Na+

A-

A-

HA

Parete dello stomaco

HASangue

Fine precipitato fortemente

idratato che velocemente si

dissolve

Forma indissociata in soluzione

A- +H2O HA+ OH-

Presentazione standard di PowerPoint · 2021. 3. 19. · Università degli Studi di Cagliari modulo...

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