Definizione F.U. IX: "Le capsule sono preparazioni solide, costituite da un involucro di consistenza dura o molle di forma e capacità diverse, contenente una dose di medicamento che, generalmente, viene somministrata in una sola volta”.

Gli involucri, anch’essi chiamati capsule sono generalmente a base di gelatina o di altre sostanze la cui consistenza può essere modificata per aggiunta, ad esempio, di glicerolo o di sorbitolo”.

Possono essere classificate in capsule di gelatine rigida e capsule di gelatina molle, in dipendenza della natura del guscio.

La stragrande maggioranza delle capsule si intendono a somministrazione orale, anche se esistono capsule di gelatina molle a somministrazione vaginale o rettale.

CAPSULE

Capsule di gelatine rigidaCapsule di gelatina molle

CAPSULE RIGIDE

VANTAGGI

• In paragone con le compresse, per lungo tempo si è pensato, e si pensa ancora, che le capsule abbiano una migliore biodisponibilità. Senza dubbio, con il rapido dissolvimento del guscio e in assenza della compattazione che le polveri subiscono nella preparazione delle compresse, un farmaco potenzialmente dovrebbe solubilizzarsipiù velocemente e quindi essere più velocemente assorbito.

•Le capsule di gelatina dura permettono una buona flessibilità di formulazione non ottenibile con le compresse. Sono più semplici da formulare rispetto alle compresse in quanto non necessariamente le polveri devono possedere quei requisiti di comprimibilità indispensabili nella preparazione delle compresse. Comunque, problemi di mescolamento, omogeneità della miscela di polveri e scorrevolezza restano molto simili a quelli che si hanno nei processi di compressione.

•Le capsule di gelatina dura permettono una notevole poliedricità d’uso. Possono essere riempite con polveri, granuli, minicompresse, anche in combinazione tra loro.

•Le capsule offrono notevole flessibilità anche verso i test clinici negli studi preliminari dei farmaci.

SVANTAGGI

•Il numero di fornitori degli opercoli vuoti è limitato.

•In generale, il costo per la produzione di capsule di gelatina dura è più elevato che non per le compresse semplici. Le apparecchiature per il riempimento delle capsule sono piùlente delle comprimitrici, anche se recentemente con l'avvento di nuovi modelli, il divario si è ridotto.

•Le capsule non sono adatte a contenere farmaci deliquescenti o efflorescenti. L'umidità si può trasferire dal guscio al suo contenuto, se questo è costituito da materiale igroscopico, con conseguente aumento di fragilità e fessurazione del guscio stesso (caso del sodio cromoglicato).

•Sali altamente solubili non dovrebbero essere somministrati in capsule di gelatina rigida poiché la loro veloce solubilizzazione potrebbe causare irritazioni gastriche.

•Come le compresse, le capsule possono aderire alla superficie della mucosa dell'esofago (se non accompagnate ad un bicchiere d'acqua) provocando in quel punto dei danni a causa dell'elevata concentrazione dei farmaci; di solito le capsule aderiscono più delle compresse. È auspicabile che il paziente rimanga un paio di minuti in piedi dopo aver assunto la compressa o la capsula.

Le capsule rigide sono definite anche capsule opercolate.

L’opercolo è composto da due parti di forma cilindrica che si inseriscono l’une nell’altra. La parte inferiore è definita corpo, mentre quella superiore testa.

Le capsule sono in genere autobloccanti. Presentano un sistema di prebloccaggio che impedisce ai due opercoli (testa e corpo) di aprirsi durante il trasporto ed il caricamento della macchina. Inoltre c’è un sistema di bloccaggio vero e proprio per evitare l’apertura dopo il riempimento (consente la sigillatura della capsula).

CAPSULE CON INCASTRI MODELLATI

Capsule tipo “Snap fit”Il bloccaggio avviene grazie a due anelli concentrici, uno sul corpo ed uno sulla testa, che si incastrano l’uno sull’altro.Hanno il meccanismo di pre-chiusura

Capsule tipo “Coni snap”

Sono l’evoluzione dello snap fit.

Hanno il bordo del corpo capsula che èleggermente affusolato (tepered rim), facilitandone il caricamento su macchine incapsulatrici ad alta velocità.

Presentano dei forellini per l’eliminazione di aria e posseggono anche il meccanismo di pre-chiusura (si sfruttano i dimples)

Capsule tipo “DBcaps”Una volta bloccate la testa della capsula compre quasi totalmente il corpo, rendendo la riapertura praticamente impossibile senza rompere la capsula. Garantiscono quindi una elevata sicurezza su possibili manomissioni della capsula.

CAPSULE PER RIVESTIMENTO “PRESS FIT” E “X PRESS FIT”

Servono per “rivestire” compresse di dimensioni allungate (pillole), rendendole colorate e brillanti.

•La macchina incapsulatrice predispone due mezze capsule umide e morbide.

•I bordi delle emicapsule vengono fatti combaciare.

•la saldatura avviene per riscaldaento-raffredamento.

PRODUZIONE OPERCOLI VUOTI

Gli opercoli vuoti vengono prodotti con macchine Colton inventate da 50 anni.

Si calcola che il 90% di tali macchine esistenti al mondo sono di proprietà delle seguenti case farmaceutiche:

•Elanco Qualicaps (divisione della Eli Lilly and Co.).

•Capsugel (divisione della Warner-Lambert Co.)

•R.P. Scherer Hardcapsule Inc.

Solo ultimamente la Smith Kline & French Laboratories hanno iniziato la produzione di capsule vuote per loro stessi, arrivando ad una produzione annuale di circa 2,5 bilioni di pezzi.

• Immersione: coppie di cilindretti in acciaio inossidabile opportunamente lubrificati, la cui temp. è di 22°C, vengono immersi in una soluzione di gelatina a viscositàcontrollata e alla temperatura di 50°C per pochi secondi (la gelatina subisce una transizione gel-sol a circa 40°C)

•Rotazione: una volta risaliti dall'immersione, i cilindretti vengono fatti ruotare per un certo periodo di tempo per rendere uniforme la distribuzione della gelatina.

•Essiccamento: Fase delicata poiché un errato livello di essiccamento provoca alterazioni nella consistenza finale. Volumi di aria molto secca e a temperatura di poco superiore a quella ambiente vengono fatti passare attraverso i cilindretti fino a raggiungere la percentuale di umidità desiderata. Un essiccamento troppo rapido è da evitare perché condurrebbe ad un indurimento della gelatina (umidità residua 12-15%).

• separazione dei films di gelatina dai cilindretti.

•Aggiustamento lunghezza: Sia il corpo che il coperchio della capsula cadono, rimanendovi incastrati, in fori di dimensioni opportune, dove vengono livellati da lame affilate.

•Riunificazione corpo-coperchio: Le due parti vengono riunite in maniera da poter pre-chiudere le capsule e trasportarle senza che si abbia una separazione dei due pezzi che le compongono

separazione dei films di gelatina dai cilindretti

Rifilatura della lunghezza degli opercoli

COMPOSIZIONE DEGLI OPERCOLI

Gelatina

Polipeptide ottenuto per idrolisi del collagene derivante dal tessuto connettivo, ossa, pelle e tendini di animali. Gli aminoacidi più abbondanti della lunga catena polipeptidica sono glicina e alanina. La composizione comunque varia a seconda della provenienza.

Esistono due tipi di gelatina:

• il Tipo A è prodotta per idrolisi acida dalla pelle di maiale;

• il Tipo B per idrolisi alcalina delle ossa di animali.

I due tipi di gelatine si differenziano nel punto isoelettrico (da 7 a 9 per il tipo A a da 4,8 a 5 per il tipo B) nella loro viscosità intrinseca e nella loro capacità di formare films.

Di solito si utilizza una combinazione delle due in quanto la gelatina Tipo A fornisce limpidità e plasticità mentre la Tipo B contribuisce di più alla creazione di una struttura rigida.

La gelatina è il componente principale degli opercoli, grazie alle sue proprietà filmogene, rapida dissoluzione, costo contenuto, e stabilità allo stato solido. Nei paesi occidentali ètalmente diffuso l’utilizzo di gelatine che le capsule rigide sono spesso definite capsule di gelatina rigida.

Negli ultimi anni, con il crescente sviluppo dei mercati medio-orientali ed asiatici, sono state sviluppate capsule a base di polimeri vegetali, principalmente idrossi-propil-metil-cellulosa(HPMC), ma anche amido o pullulano.

Additivi

Coloranti: Spesso trattasi di ossidi di ferro, essi giocano un ruolo importante nell'identificazione del prodotto e nel rendere più piacevole la forma farmaceutica stessa.

Agenti opacizzanti: Possono essere inclusi nella formulazione per rendere opaco il guscio in maniera da ottenere una certa protezione contro la luce o per nascondere il contenuto della capsula stessa. Il più usato è senza dubbio il biossido di titanio.

Plasticizzanti: Servono per ridurre la fragilità dell’opercolo, rendendolo più flessibile. In genere si usa sorbitolo o glicerolo. Anche il contenuto d’acqua gioca un ruolo importante nel determinare la flessibilità della gelatina, che quindi può essere considerata un plasticizzante a tutti gli effetti.

Conservanti: Tra i più usati abbiamo i parabeni.

RIEMPIMENTO DELLE CAPSULE

Esistono diversi tipi di macchine adibite a questo scopo, ma tutte hanno in comune le seguenti operazioni:

•Rettificazione: tutte le capsule vuote sono orientate con il corpo verso il basso tramite un apposito canale che le orienta su di un piano.

•Separazione di ciascun coperchio dal corpo: il processo si basa sulla differenza di diametro tra il corpo ed il coperchio della capsula. Il vuoto che viene creato al di sotto del corpo dell'opercolo, attira quest'ultimo sul fondo della cavità mentre i coperchi restano sulla porzione superficiale del piatto che viene poi allontanato per permettere il riempimento delle capsule.

•Dosaggio del materiale di riempimento.

•Riempimento tramite imbuto caricatore (processo semiautomatico; velocità di produzione 160000 capsule in 8 ore).

•Riempimento tramite cilindro caricatore sotto vuoto (processo automatico).

•Riempimento tramite pistone dosatore (macchine a disco dosatore e a cilindro dosatore).

•Chiusura ed espulsione delle capsule piene.

Riempimento per cadutaLa quantità dosata dipende dal volume delle capsule, come in una macchina comprimitrice.

Riempimento a cocleaIdentico a quello per caduta, ma la coclea favorisce il riempimento (adatto a materiali poco scorrevoli)

Riempimento tramite tubicini dosatori

Riempimento gravitazionale a camera di dosaggio

Una camera di dosaggio viene caricata accuratamente, e successivamente riverserà tutto il contenuto nella caspula.

opercolatrice da laboratorio: il riempimento avviene disponendo la parte inferiore degli opercoli nelle apposite sedi; quindi si distribuisce la polvere rasa e si procede alla chiusure.

Da www.torpac.com

FORMULAZIONE DELLE POLVERI DA INCAPSULARE

La formulazione è molto simile a quella delle polveri destinate alla compressione diretta. Parametri come lubrificazione, comprimibilità e scorrevolezza devono essere considerati, anche se, rispetto al processo di compressione, alcuni diventano più importanti di altri (in particolare la scorrevolezza diviene il parametro critico).

In particolare, la formulazione viene messa a punto tramite l’uso di:

Diluenti:Servono per aggiustare il volume finale della miscela di polveri. In genere si usa l’amido, il lattosio, il fosfato di calcio e la cellulosa microcristallina. Come per il processo di compressione diretta tra i vari eccipienti sono preferiti i “i tipi” a taglia maggiore o con forma sferica (maggiore scorrevolezza), compatibilmente con le caratteristiche dell’attivo (è difficile ottenere una miscela omogenea tra sostanze con taglia, forma e densità molto differenti).

GlidantiMigliorano la scorrevolezza della miscela di polvere. I più usati sono le silici colloidali.

Altri eccipientiPuò essere necessaria l’aggiunta di Tensioattivi, per favorire la bagnalibilità e quindi la dissoluzione dell’attivo, inoltre potrebbe essere necessario l’aggiunta di disintegranti per favorire la disgregazione del blocco di polvere all’interno della capsula.

N.B. Non devono essere presenti sostanze che reagiscono con la gelatina (tipo aldeidi) o materiali igroscopici (seccherebbero troppo l’involucro di gelatina).

CAPSULE MOLLI

VANTAGGI

•Contengono materiale fluido o semifluido, in alcuni casi, la riproducibilità del processo è superiore a quella che si può avere con le compresse o le capsule rigide.

• Per lo stesso motivo, si ha un più veloce rilascio del principio attivo poiché esso è già in soluzione. Ciò è vero per farmaci idrosolubili dissolti in PEG liquidi, per farmaci liposolubili dissolti in una fase oleosa il discorso cambia.

• Essendo chiuse ermeticamente come conseguenza del processo di produzione, le capsule molli costituiscono una barriera verso l'azione ossidante dell'ossigeno atmosferico.

•Le capsule molli possono assumere le forme e dimensioni più svariate.

SVANTAGGI

• Sono pochissime le aziende aventi l'esperienza e l'equipaggiamento necessario per la produzione di capsule molli. Ciò costringe le altre aziende a ricorrere a terzi per questo eventuale tipo di forma farmaceutica, con un aumento del costo di produzione.

• La produzione di capsule molli è tutt'altro che economica specie se paragonata a quella delle compresse.

•Non possono contenere veicoli acquosi (l’acqua consentita è al max 5%).

• I farmaci con coefficiente di ripartizione intermedio potrebbero migrare dalla fase oleosa al guscio di gelatina.

COMPOSIZIONE DEL GUSCIO

Le componenti principali, come per le capsule rigide, sono:

• Gelatina;

• Acqua;

• Plasticizzante (glicerina, sorbitolo o glicol propilenico).

•Conservante (parabeni)

•Coloranti (ossidi di ferro)

La composizione base prevede 1 parte di gelatina, 1 parte di acqua e da 0,4 a 0,6 parti di plasticizzante.

La principale differenze con gli opercoli di gelatina rigida è costituita dallo spessore e dal contenuto finale di acqua (6/10%-11/15%) e dal contenuto di plasticizzante.

Nonostante il contenuto finale di acqua sia simile, la minore rigidità è assicurata dall’elevato contenuto di plasticcizzante (30-40%).

FORMULAZIONE CAPSULE MOLLI

Le capsule molli possono contenere uno o più farmaci liquidi come tali, oppure una soluzione, emulsione o sospensione fine del farmaco nel liquido.

Possono essere usati soli quei fluidi che non interferiscono con il guscio, ossia acqua (deve essere meno del 5%) e alcooli a basso peso molecolare. Le emulsioni possono possono essere utilizzate se la fase idrofila è costituita da PEGs liquidi.

Il pH del liquido contenuto nelle capsule molli deve essere compreso tra 2,5 e 7,5. Valori al di fuori di questo intervallo possono idrolizzare la gelatina.

La fase liquida di riempimento per poter essere utilizzata deve essere sufficientemente fluida ad una temperatura di 34°-35 °C, poiché la capsula è sigillata (i film di gelatina vengono saldati) a circa 37°-40 °C.

In generale, i veicoli liquidi più utilizzati sono:

PEG liquidi (con PM inferiore a 600); Glicol propilenico.

Oli vegetali (soia, ricino);

Trigliceridi a media catena;

Sistemi microemulsionanti (dovrebbero formare microemulsioni a contatto con i liquidi dello stomaco).

ESEMPI DI SPECIALITA’ MEDICINALI CONTENENTI CAPSULE MOLLI

KALETRA capsule molliAttivi: Lotinavir, Ritonavir (anti HIV-1)Eccipienti all’interno della capsula: acido oleico; glicole propilenico; olio di ricino poliossile35 (emulsionante) ; acqua purificata.Involucro molle: gelatina, sorbitolo liquido anidrizzato, glicerolo, titanio biossido (E171), giallo tramonto (E110), trigliceridi a catena media, lecitina.

Il veicolo dei farmaci è formato dal glicole propilenico in cui sono dispersi l’acido oleico ed il Peg 35-olio di ricino, due sostanze ad azione tensioattiva allo scopo di migliorare la solubilitàdei due attivi.

FOLINA capsule molliAttivi: Acido folicoEccipienti all’interno della capsula: cera d’api; olio di soia, lecitina di soia in olio di soia.Involucro molle: gelatina, glicerolo, sodio p-idrossibenzoato di etile, sodio p-idrossibenzoatodi propile, sorbitolo, titanio biossido (E 171), eritrosina (E127), ferro ossido nero (E172).

Il veicolo è costituito da sostanze lipofile ed un emulsionante lipofilo. Probabile consistenza semisolida o liquido molto viscoso.

PRODUZIONE CAPSULE MOLLI

Metodo Scherer

Nel procedimento Scherer due serbatoi di gelatina calda depositano su due tamburi rotanti un film di gelatina che solidifica progressivamente. I due film passano su degli oliatori e poi tra due stampi cilindrici che hanno sulla superficie degli incavi di forma corrispondente a metà di una capsula e ruotano in senso opposto. Nel momento in cui le capsule si formano un iniettore collegato con un dosatore le riempie con il liquido prestabilito. Il preparato spinge così la gelatina dentro gli alveoli; la capsula viene quindi saldata e poi tagliata. Le capsule vengono successivamente sgrassate ed essiccate in corrente d'aria calda.

Nel procedimento Scherer possono essere preparate capsule con le forme e dimensione piùsvariate

Metodo alla goccia

Il procedimento alla goccia sfrutta la tensione interfacciale tra due liquidi immiscibili che per densità quasi uguali dà alla fase interna forma sferica. L’apparecchio è costituito da due iniettori concentrici che vanno a finire in un contenitore contenente olio di paraffina. Per l’iniettore esterno passa la gelatina calda per quello interno il liquido da incapsulare. Il liquido che scende, penetrato nella paraffina liquida mantenuta a 5°C, assume forma di gocce rotonde il cui involucro solidifica depositandosi sul fondo del recipiente.

CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO

Capsule dure o molli a rilascio controllato sono in genere ottenuto incapsulando materiale che è già a rilascio modificato, come granuli rivestiti, sistemi micro e nanoparticellari, sistemi gelificati o gelificanti in situ.

VASEXTEN ® 10 MG capsule rigide a rilascio modificatoAttivi: barnidipina cloridrato (Trattamento ipertensione)Eccipienti all’interno della capsula: carbossimetiletilcellulosa, polisorbato 80, saccarosio, etilcellulosa, talco.Involucro molle: biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e gelatina.

Dalla composizione non è possibile individuare la tipologia del contenuto, tuttavia, la presenza dell’etilcellulosa ci suggerisce la possibilità che il contenuto sia a rilascio controllato (ed in particolare prolungato). L’etilcellulosa è in genere usata per rivestimenti a rilascio prolungato.

I Saggi di controllo qualità per le capsule sono descritti nella sezione 2.9 della FU Saggi e procedimenti tecnologici.

• Uniformità di peso

Le capsule devono soddisfare il saggio per l’uniformità di massa delle forme farmaceutiche a dose unica (Sezione 2.9.5 FU). Si pesano 20 unità e si calcola la media aritmetica; non più di due unità possono avere una deviazione in % dal peso medio, superiore al ± 10% per capsule di peso inferiore a 300 mg e al ± 7,5% per capsule di peso superiore a 300 mg, fermo restando che nessuna capsula può avere una deviazione dal peso medio, superiore al doppio di tali percentuali. Viene eseguito solo se ci sono attivi per cui non è richiesto il saggio dell’uniformità di contenuto.

• Uniformità di contenuto

Le capsule devono soddisfare il saggio per l’uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche a dose unica (Sezione 2.9.6 FU). La Farmacopea impone tale saggio nel caso in cui la quantità di principio attivo prodose sia inferiore a 2 mg o al 2% del peso dell'unità farmaceutica. Per l'esecuzione pratica del saggio si prelevano 10 unità e si titola il principio attivo in ciascuna di esse. Si calcolano il titolo medio ed i limiti compresi tra ± il 15% e ± il 25% del titolo medio. Se il titolo di tutte e dieci le unità è compreso tra ± il 15% il risultato è positivo; se 2 o più unità superano il 15% il risultato è negativo. Se il titolo di una sola unità è compreso tra il 15% ed il 25%, si ripete il saggio su altre 20 unità: tutte dovranno possedere un titolo compreso entro il ± 15% del valore medio.

SAGGI DI CONTROLLO QUALITA’ SULLE CAPSULE

•Dissoluzione

Può essere effettuato se richiesto.

Per le forme a rilascio convenzionale valgono i limiti riportati in tabella.

La grandezza Q e' la quantita' specificata di sostanza attiva disciolta, espressa come percentuale del contenuto indicato in etichetta;

Per le forme a rilascio controllato esiste una tabella analoga. In questo caso il saggio èobbligatorio.

• Disaggregazione

E’ richiesto per le capsule a rialascio convenzionale per le quali non è richiesto il saggio di dissoluzione.

Si esegue il saggio disaggregazione delle compresse e delle capsule (2.9.1 FU). Vengono testate 6 capsule, utilizzando l’appropriato apparecchio per la disgregazione (identico a quelle usato per le compresse) ed come liquido di immersione, il mezzo specificato, mantenuto a 37 ± 2 °C. Il saggio è soddisfatto se tutte e 6 le capsule sono disaggregate (in questo caso si può dire disciolte o aperte, tale che il contenuto sia disperso nel liquido) in meno di 30 minuti. Se una o due unita' non sono disaggregate, ripetere il saggio su ulteriori dodici unita' . I requisiti del saggio sono soddisfatti se almeno sedici delle diciotto unita'sottoposte al saggio sono disaggregate.