ANEMIA:

RIDUZIONE DELLA QUANTITA’ TOTALE DI Hb

• LIEVE 10 g/dl < Hb < 11.5 g/dl

• MODERATA 8 g/dl < Hb < 10 g/dl

• SEVERA Hb < 8 g/dl

ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI

ANEMIA ACUTA: A RAPIDA INSORGENZA CON DIFFICILE ADATTAMENTO DA PARTE DEL PAZIENTE

SINTOMATOLOGIA OBIETTIVITA’

• ASTENIA INTENSA PALLORE CUTE E • DISPNEA AL MINIMO SFORZO MUCOSE• CARDIOPALMO SOFFIO SISTOLICO• CEFALEA PULSANTE TALVOLTA ITTERO - • VERTIGINI E LIPOTIMIE SUBITTERO

ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI

ANEMIA CRONICA: AD ANDAMENTO INSIDIOSO, SPESSO SENZA SINTOMATOLOGIA ECLATANTE

SINTOMATOLOGIA• MODERATA ASTENIA• DISPNEA DA SFORZO• RIDUZIONE CAPACITA’ DI CONCENTRAZIONE E MEMORIA

OBIETTIVITA’• PALLORE CUTE E MUCOSE• SE ANEMIA GRAVE: SOFFIO SISTOLICO

CLASSIFICAZIONE ANEMIE

I GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI

II GRUPPORIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROCITI

III GRUPPORIDOTTA SINTESI DI EMOGLOBINA

IV GRUPPORIDOTTA SOPRAVVIVENZA DEGLI ERITROCITI

MECCANISMO PATOGENETICO

GRUPPO I II III IV

ERITROBLASTOGENESI difettiva normale normale normale

ERITROCITOFORMAZIONE normale difettiva normale normale

SINTESI EMOGLOBINICA normale normale difettiva normale

SOPRAVVIVENZA ERITROCITI normale normale normale difettiva

ANEMIE - I GRUPPO

RIDOTTA FORMAZIONE ERITROBLASTI

• ANEMIA NORMOCROMICA, NORMOCITICA• RIDUZIONE DI EMATOCRITO, NUMERO ERITROCITI, Hb;• RIDUZIONE O ASSENZA RETICOLOCITI;• ASSENZA ERITROBLASTI;• IPERSIDEREMIA

• ERITROBLASTOPENIA CONGENITA

• ERITROBLASTOPENIA ACQUISITA

• ANEMIA DA INSUFFICIENZA RENALE

ANEMIE - II GRUPPOANEMIE - II GRUPPO

RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITIRIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI

• ANEMIA NORMOCROMICA, MACROCITICAANEMIA NORMOCROMICA, MACROCITICA• RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI SPESSO MACROCITIRIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI SPESSO MACROCITI• RIDUZIONE RETICOLOCITIRIDUZIONE RETICOLOCITI• IPERPLASIA ERITROBLASTICAIPERPLASIA ERITROBLASTICA

• CARENZA Vit. B12 o FOLATI (anemie megaloblastiche)CARENZA Vit. B12 o FOLATI (anemie megaloblastiche)

• ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITEANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE

• ANEMIA SATURNINAANEMIA SATURNINA

ANEMIE MEGALOBLASTICHE

LA CAUSA PRINCIPALE DELLA ANEMIE MEGALOBLASTICHE E’ UN DIFETTO NELLA SINTESI DEL DNA.

A LIVELLO DEGLI ERITROBLASTI SI VERIFICA UNA SPROPORZIONE FRA LA SINTESI DI EMOGLOBINA CHE CONTINUA E LA SINTESI DI DNA CHE E’ RITARDATA

GLI ERITROBLASTI DIVENTANO PIU’ GRANDI E MUOIONO CON FACILITA’ ALL’INTERNO DEL MIDOLLO

QUELLI CHE ARRIVANO A MATURARE COMPLETAMENTE DANNO ORIGINE A GLOBULI ROSSI DI DIMENSIONI AUMENTATE (MACROCITI)

DIFETTO DI SINTESI DEL DNA: CAUSEDIFETTO DI SINTESI DEL DNA: CAUSE

• CARENZA DI VITAMINA B12

• CARENZA DI FOLATI

• FARMACI

VITAMINA B12

•IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 2.5 g, NORMALMENTE FORNITI DA UNA DIETA ADEGUATA

•L’ORGANISMO E’ IN GRADO DI IMMAGAZZINARE 2-5mg, DI CUI LA META’ NEL FEGATO

•IN CARENZA DI INTRODUZIONE O IN CASO DI MALASSORBIMENTO OCCORRONO ALCUNI ANNI PRIMA CHE SI MANIFESTI L’ANEMIA

METABOLISMO DELLA VITAMINA B12

CAUSE DI CARENZA DI VITAMINA B12INSUFFICIENTE APPORTO

•Dieta vegetariana

DEFICIT DI ASSORBIMENTO

•DEFICIT DI FATTORE INTRINSECO: anemia perniciosa, gastrectomia totale, gastroresezione parziale con gastrite atrofica del moncone, distruzione della mucosa

•PATOLOGIA ILEALE: ileite terminale, sprue tropicale, resezione dell’ileo, by pass ileale (fistole gastro-coliche o digiuno-coliche)

•AUMENTATO CONSUMO DA PARTE DI MICRORGANISMI INTESTINALI: diverticolosi del tenue, ansa cieca, infestazione Botriocefalo

FARMACI : protossido di azoto

CLINICA

• SINTOMI DELL’ANEMIA

• PATOLOGIA GASTRO-INTESTINALE

• LESIONI NEUROLOGICHE

LABORATORIO • POSSIBILE INCREMENTO DI BILIRUBINA, SIDEREMIA, FERRITINA

• AUMENTO DELLA LDH PROPORZIONALE AL GRADO DI ANEMIA: LDH1>LDH2

• INCREMENTO DEL LISOZIMA SIERICO

• ERITROPOIETINA ALTA MA MENO CHE IN ALTRE ANEMIE DI PARI GRAVITA’. BRUSCO CALO DOPO 1 GIORNO DI TERAPIA (TROPPO RAPIDO PER ESSERE CONDIZIONATO DALL’EMATOCRITO)

• BASSI LIVELLI SIERICI DI VIT B12 (<100g/ml, VN:200-900)

• ELEVATI SIERICI DI ACIDO METILMALONICO E DI OMOCISTEINA, INDICATORI DEL DEFICIT TESSUTALE

•SGOT ELEVATE

TERAPIA

SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE DI VIT B12 (1000g/die per 2 settimane, poi una volta al mese per tutta la vita)

•RAPIDA NORMALIZZAZIONE DI SIDEREMIA, BILIRUBINA, LDH, EPO

•RIDUZIONE DELLA MEGALOBLASTOSI, CHE INIZIA A 12 ORE ED E’ COMPLETA ENTRO 2-3 GIORNI

•RETICOLOCITOSI IN 3-5 GIORNI

FOLATI: SORGENTI

• I VEGETALI: NE CONTENGONO MEDIAMENTE 1mg per 100 g DI PESO SECCO

• LA FRUTTA: SPECIALMENTE LIMONI, BANANE, MELONI

• FEGATO, RENE, FUNGHI

• DIETE BILANCIATE CONTENGONO 400-600g di folati

• LA PERDITA DI FOLATI PUO’ ESSERE CAUSATA DA ECCESSIVA COTTURA SPECIE IN ABBONDANTE ACQUA

ACIDO FOLICO: FABBISOGNO

• IN UN INDIVIDUO NORMALE IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 50g/die

• UNA DIETA ADEGUATA DEVE CONTENERE ALMENO 0.4mg/die

• L’ORGANISMO CONTIENE CIRCA 5mg TOTALI DI ACIDO FOLICO;

IN CASO DI APPORTO INSUFFICIENTE (<5 g/die), L’ANEMIA SI INSTAURA IN 4 SETTIMANE

FOLATI: ASSORBIMENTO

LUME INTESTINALE

EPITELIO INTESTINALE

CIRCOLAZIONE MESENTERICA

CARENZA DI FOLATI

• INSUFFICIENTE INTRODUZIONE

DIETA INADEGUATA (anziani, alcolisti)

• AUMENTATO CONSUMO

gravidanza, allattamento, accrescimento, emolisi cronica, eritropoiesi inefficace, neoplasie

• ALTERATO METABOLISMO

farmaci inibitori della diidrofalato-reduttasi (metotrexate, pirimetamina, pentamidina)

ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI

• CLINICA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA CARENZA DI VIT. B12 AD ECCEZIONE DEI SINTOMI NEUROLOGICI

• QUADRO EMATOLOGICO E MIDOLLARE: IDEM

• DIAGNOSI: DOSAGGIO DEI FOLATI SIERICI (6-20 ng/ml) ED ERITROCITARI

• TERAPIA: 1-5mg/die di folati per os. In alcuni giorni si verifica incremento dei reticolociti, l’emoglobina si normalizza in 1-2 mesi

FARMACI RESPONSABILI DI ANEMIA MEGALOBLASTICA

• ANTIFOLATI: metotrexate, pirimetamina, trimetoprim, clorguanina• ANALOGHI PURINICI: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, acyclovir• ANALOGHI PIRIMIDINICI: 5-fluorouracile, zidovidina• INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI: idrossiurea, citosina arabinoside• ANTICONVULSIVANTI: fenitoina, fenobarbital, primidone• CONTRACCETTIVI ORALI• ACIDO p-AMINOSALICILICO• NEOMICINA• ARSENICO

ANEMIE - III GRUPPO

RIDOTTA SINTESI EMOGLOBINA

• ANEMIA IPOCROMICA E MICROCITICA;• NUMERO NORMALE O RELATIVAMENTE ALTO DI ERITROCITI;

• TALASSEMIE

• CARENZA DI FERRO

• ANEMIA ASSOCIATA A FLOGOSI

• CARENZA vit. B6

• CARENZA PROTEICA GRAVE

MOLECOLA DELL’EMOGLOBINAMOLECOLA DELL’EMOGLOBINA

100

80

60

40

20

0

% H

b P

RE

SE

NTE

MODIFICAZIONI EMOGLOBINA DURANTE LO SVILUPPOPRE E POST-NATALE

EMOGLOBINOPATIE

Le emoglobinopatie vengono trasmesse con vari meccanismi genetici:

Autosomico codominante (sia il gene alterato che quello normale, vengono trasmessi).

Autosomico dominante

Autosomico recessivo

Doppia eterozigosi: si verificano due diverse mutazioni

ANEMIA FALCIFORMEHbS: aminoacido n°6 (glutamina) della catena ß è sostituito dalla valina. Quando la pO2 si riduce, le molecole assumono la configurazione Desossi, polimerizzano formano cristalli birifrangenti all’interno dell’eritrocita deformandolo a falce.

Questi GR sono rigidi e vengono captati e distrutti dai macrofagi: anemia; agglutinano: infarti.

CLINICA: anemia emolitica cronica, crisi dolorose per infarti ossei ed episodi tromboembolici

ANEMIA FALCIFORME

DIAGNOSI:

Fenomeno della falcizzazione dopo incubazione delle emazie con una sostanza riducente come il metabisolfito di sodio

Elettroforesi dell’Hb : la HbS migra più lentamente dell’HbA

TALASSEMIE

Gruppo eterogeneo di disordini genetici della sintesi emoglobinica caratterizzati da un disturbo della produzione delle catene globiniche. Nella maggior parte delle talassemie la struttura della catena è normale anomala è la sintesi proteica.Tuttavia alcuni tipi di talassemia risultano da una inefficiente sintesi di catene globiniche strutturalmente anomale.

TALASSEMIA MAJOR (I)

I GENOTIPI

• DIVERSI DIFETTI GENETICI GRAVI STANNO ALLA BASE DELLA CLINICA E CAUSANO ° O + TALASSEMIE NELLE QUALI LA PRODUZIONE DI EMOGLOBINA A E’ SCARSISSIMA.

• A CAUSA DELLA PLURALITA’ DEI DIFETTI TALASSEMICI DEI GENI GLOBINICI, IL GENOTIPO DELLA MALATTIA NON E’ SOLO UNA OMOZIGOSI PER UN DIFETTO MICROCITEMICO GRAVE MA MOLTO PIU’ SPESSO UNA ETEROZIGOSI COMPOSTA PER DUE DIVERSE MUTAZIONI TALASSEMICHE

TALASSEMIA MAJOR (II)

QUADRO CLINICO

FANNO PARTE ORMAI DELLA STORIA DELLA MALATTIA.

DAL PRIMO SEMESTRE DI VITA:

1. ANORESSIA E ARRESTO DI CRESCITA

2. RICORRENTI EPISODI FEBBRILI

3. EPATO-SPLENOMEGALIA DI ENORMI DIMENSIONI

4. AUMENTO DEL VOLUME DEL CAPO PER INGRANDIMENTO DELLE OSSA DEL CRANIO, DEFORMAZIONE DEI CARATTERI FACCIALI PER SPORGENZA DEGLI ZIGOMI, AVALLAMENTO DELLA RADICE NASALE, PROGNATISMO CON SPORGENZA DELLA ARCATA DENTALE SUPERIORE, MALOCCLUSIONE; SOLLEVAMENTO DEL LABBRO SUPERIORE. IN POCHI ANNI RAGGIUNGE CARATTERITICHE DI TIPO MONGLOIDE

ANEMIA SIDEROPENICA

ANEMIA LEGATA A RIDUZIONE DEI DEPOSITI DI FERRO DELL’ORGANISMO.

VIENE COMPROMESSA LA SINTESI DELL’EME, MENTRE LA PRODUZIONE MIDOLLARE DI ERITROBLASTI E LA VITA MEDIA DEGLI ERITROCITI E’ NORMALE

FERRO NELL’ORGANISMO

UN ORGANISMO NORMALE POSSIEDE UN PATRIMONIO IN FERRO PARI A 2-5 GRAMMI

•NEL MASCHIO 50 mg/kg

•NELLA FEMMINA 35 mg/kg

DEPOSITI

•NEL MASCHIO 1000 mg

•NELLA FEMMINA 200 - 400 mg

FERRO CIRCOLANTE

• 0.1% DEL FERRO CIRCOLA NEL SANGUE LEGATO ALLA TRANSFERRINA

• IN QUESTO MODO IL FERRO ASSORBITO A LIVELLO DELLA MUCOSA GASTRICA ALL’ERITRONE MIDOLLARE

• SUCCESSIVAMENTE CIRCOLA SOTTO FORMA DI EMOGLOBINA NEI GLOBULI ROSSI E SUCCESSIVAMENTE IMMAGAZZINATO NEL SRE COME FERRITINA E EMOSIDERINA

• <2 mg/die ENTRA NELLE CELLULE EPATICHE DOVE E’ UTILIZZATO PER LA SINTESI DI ALTRE PROTEINE CONTENENTI FERRO

FERRO DEI DEPOSITI:FERRITINA

PROTEINA UBIQUITARIA MA PARTICOLARMENTE CONCENTRATA NEL MIDOLLO, FEGATO, MILZA

FORMA DI DEPOSITO IN CUI IL FERRO E’ RAPIDAMENTE MOBILIZZABILE PER COMPENSARE VARIAZIONI DI RICHIESTE. IN QUESTO MODO SI POSSONO RENDERE RAPIDAMENTE DISPONIBILI 700mg NEL MASCHIO E 230mg NELLA FEMMINA

ASSORBIMENTO ED ELIMINAZIONE DEL FERRO

FERRO ALIMENTARE ~10-30mg/die

% ASSORBITA / DIE ~ 5-10%

FERRO ELIMINATO CON:

BILE, URINE , SUDORE,

DESQUAMAZIONE INTESTINALE 0.6-1.6mg/die

MESTRUAZIONI 20-40mg/mese

FERRO NELL’ORGANISMO

Composti funzionali

-EMICI Emoglobina 1800 – 2800 mgMioglobina 300 – 600 mgEnzimi 8 – 10 mg

-NON EMICI Proteine e enzimi 1 mg

Composti di trasporto-Transferrina 2 – 4 mg

Composti di deposito-Ferritina Emosiderina 300 – 1200 mg

Ferro totale nell’organismo 2410 – 4615 mg

CARENZA MARZIALE:CAUSE NEL SESSO FEMMINILE

IPERMENORREA

GRAVIDANZE

PATOLOGIE GASTRO-DUODENALI (ulcera, resezioni, melena, ematemesi, ernia jatale)

METRORRAGIE

EMORROIDI

DONAZIONI DI ANGUE

PATOLOGIE INTESTINALI (colite ulcerosa, poliposi intestinale, ca.colon)

EPISTASSI

BILANCIO MARZIALE IN GRAVIDANZA

FERRO CEDUTO AL FETO 270

FERRO NELLA PLACENTA E CORDONE 90

PERDITA DI SANGUE DURANTE IL PARTO 150

PERDITE BASALI (URINE, FECI, SUDORE) 170

AUMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA 450

TOTALE 1.130

FERRO RECUPERATO DOPO IL PARTO 450

COSTO NETTO DELLA GRAVIDANZA 680

CARENZA MARZIALE:CAUSE NEL SESSO MASCHILE

PATOLOGIA GASTRO-DUODENALE (ulcera, melena, ematemesi, gastroresezione, varici esofagee, ca. gastrico, ca.esofageo, ernia jatale)

DONAZIONI DI SANGUE

EMORROIDI E PROCTORRAGIE

PATOLOGIE INTESTINALI (ca.colon, colite ulcerosa)

EMATURIA

EPISTASSI

ANEMIE - IV GRUPPO

RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA

• ACCORCIAMENTO VITA MEDIA ERITROCITI;• ANEMIA NORMOCROMICA, NORMO O MODERATAMENTE MACROCITICA;• ELEVATO NUMERO RETICOLOCITI;

• ALTERAZIONI DELL’ERITROCITA (strutturali, metaboliche)

• EMOLISI IMMUNE

• EMOLISI MECCANICA

ANEMIE EMOLITICHE

SONO DOVUTE A UN ACCORCIAMENTO DELLA VITA MEDIA DEI GLOBULI ROSSI (120 gg)

L’ERITRONE MIDOLLARE HA UNA CAPACITA’ DI RISERVA FUNZIONALE E PUO’ AUMENTARE LA SUA PRODUZIONE FINO A 6 VOLTE IL NORMALE (EMOLISI COMPENSATA)

QUANDO LA VITA MEDIA DEL GLOBULO ROSSO E’ INFERIORE AI 20 GIORNI (1/6 DEL NORMALE) SI VERIFICA ANEMIA (EMOLISI SCOMPENSATA)

ANEMIE EMOLITICHESEGNI DI EMOLISIAUMENTO DEL BILINOGENO FECALE E DELL’UROBILINURIA

AUMENTO DELLA BILIRUBINA NON CONIUGATA

RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA DELLE EMAZIE

RIDUZIONE APTOGLOBINA SIERICA

EMOGLOBINURIA

SEGNI DI IPERFUNZIONE DELL’ERITRONERETICOLOCITOSI

IPERPLASIA ERITROBLASTICA

AUMENTO DEL TURN-OVER DEL FERRO PLASMATICO

EMOLISI - LABORATORIO• AUMENTO DELLA BILIRUBINA TOT. E INDIRETTA• AUMENTO LDH• RIDUZIONE DELL’EMOGLOBINA GLICOSILATA• RETICOLOCITOSI

SEGNI DI EMOLISI INTRAVASCOLARE:• EMOGLOBINEMIA• EMOGLOBINURIA• RIDUZIONE DELL’APTOGLOBINA

ASPIRATO MIDOLLARE IPERPLASIA ERITROPOIESI

EMOLISI - PATOGENESI

A) CAUSE INTRACORPUSCOLARIALTERAZIONE O MALFORMAZIONE INTRINSECADELL’ERITROCITAes. anemie emolitiche da difetto di membrana,

enzimopatie

B) CAUSE EXTRACORPUSCOLARIAGGRESSIONE ESTERNA ALL’ERITROCITAes. anemie emolitiche autoimmuni

C) CAUSE MISTEERITROCITA ANORMALE CHE VA INCONTRO A LISISOLO SE ESPOSTO A SOSTANZE PARTICOLARIes. anemia emolitica da deficit di G -6PDH

MEMBRANA ERITROCITARIA

E’ COSTITUITA DA:- PROTEINE - 52%- LIPIDI - 40%- CARBOIDRATI - 8%

DUE PARTI:1. DOPPIO STRATO LIPIDICO

2. CITOSCHELETRO

COMPONENTE 3

GLICOFORINA

SPECTRINA

ACTINA

ANCHIRINA

MEMBRANA ERITROCITARIA

ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI MECCANISMO D’AZIONE:

IL FARMACO VIENE METABOLIZZATOINTER-AGISCE CON L’Hb GENERANDO PEROSSIDO DI IDROGENO FORMAZIONE DISOLFURI MISTI DI GLUTATIONE CON LA CISTEINA 93 DELL HbPERDITA DELL’EME DALLA GLOBINA PRECI-PITAZIONE FORMAZIONE DI CORPI DIHEINZ RIGIDITA’ DI MEMBRANA LISI

ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI

FARMACI- ACETANILIDE - PRIMACHINA- BLU DI METILENE - SULFACETAMIDE- ACIDO NALIDIXICO - SULFAMETOXAZOLO- NAFTALENE - SULFAILAMIDE- NIRIDAZOLO - SULFAPIRIDINA- NOTROFURANTOINA - TIAZOLSULFONE- PAMACHINA - BLU DI TOLIUDINA- PENTACHINA - TRINITROTOLUENE- FENILIDRAZIONA

ANEMIE EMOLITICHE IMMUNI

1. ANEMIA EMOLITICA ISOIMMUNE

2. ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE

A) CRONICA

B) ACUTA

ANEMIA NELLA PATOLOGIA ONCOEMATOLOGICA (1)

• L’anemia è una manifestazione comune

• E’ causa di morbidità e riduce la qualità della vita con

ripercussioni di carattere assistenziale sul malato e i familiari

• Stanchezza, debolezza

• Il benessere fisico risulta migliore con valori di Hb 12 g/dl

ANEMIA NELLA PATOLOGIA ONCOEMATOLOGICA (2)

Cause dell’anemia:

• Chemio/radioterapia

• Inadeguata produzione di EPO

• Ridotta risposta all’EPO endogena

• Infiltrazione midollare

• Perdite di sangue

Terapia:

• Supporto trasfusionale per le forme gravi

• Considerare trattamento con EPO

Linee-guida ASCO/ASH - Blood, JCO 2002

Raccomandazioni:

l’uso di eritropoietina viene raccomandato come scelta terapeutica in pazienti con anemia associata a chemioterapia e con una concentrazione emoglobinica < 10 g/dl

IMPIEGO DELL’ERITROPOIETINA

Miglioramento della QoL al crescere dell’Hb

40

45

50

55

60

65

70

7 8 9 10 11 12 13 14 Hb (g/ dl)

QoL

glob

ale

(100

mm

LAS

A)Glaspy Demetri Gabrilove

16841054484414261134466156Gabrilove

16031339154775377035259Demetri

223287308833918740267-Glaspy