Prevenzione

della Malattia Celiaca

Elena Lionetti

Dipartimento di Pediatria, Università di Catania

Dipartimento di Pediatria, Università Politecnica delle Marche

La celiaca Prevenzione della malattia celiaca

Geni

Ambiente

La celiaca Patogenesi della malattia celiaca

HLA DQ2-DQ8 nella popolazione generale

Gutierrez –Achury J, et al, J Int Med 2011

Più del 25% della popolazione generale ha questi aplotipi,

indicando che altri fattori addizionali sono coinvolti.

DQ2

or

DQ8

General population

HLA DQ2 or DQ8

Celiac disease

Catassi C, et al. Ann Int Med 2010

L’“Epidemia” di malattia celiaca

Durante gli ultimi 35 anni la reale prevalenza di malattia è raddoppiata ogni 15 anni

Increased prevalence over time in USA

(in line with other autoimmune diseases)

Quali fattori ambientali sono coinvolti?

1. Epoca di introduzione del glutine nella dieta

2. Allattamento

3. Quantità e qualità del glutine

4. Infezioni intestinali

5. Microbiota intestinale

1. L’età di introduzione del glutine nella dieta

influenza il rischio di malattia celiaca?

Epoca di introduzione del glutine nello svezzamento

Ivarsson A, et al. Acta Pediatr 2000

Prescott SL, et al. Ped Allergy Immunol 2009

Norris JM, et al. JAMA 2005

La “finestra di tolleranza”

3-4 mesi 4-6 mesi >7 mesi

Alto rischio Basso rischio Alto rischio

ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN 2008

AAP, Pediatrics 2012

La “finestra di tolleranza”

“It is prudent to avoid both early (<4 months) and late (>7months) introduction of gluten

and to introduce gluten gradually while the infant is still breast-fed because this may

reduce the risk of CD, type 1 diabetes mellitus, and wheat allergy.”

Thanks to

In un trial multicentrico prospettico di intervento nutrizionale in lattanti a rischio

familiare di celiachia:

1) Valutare il ruolo dell’epoca di introduzione del glutine sul rischio di malattia

(introduzione precoce verso tardiva);

2) Valutare l’interplay tra fattori genetici e ambientali sul rischio di malattia

tramite un approccio di data-mining basato sull’induzione di alberi decisionali.

CELIPREV – Scopo dello studio

Disegno dello studio

Gruppo B

(glutine a 12 mesi)

R

Gruppo A

(glutine a 6 mesi)

15 mesi

HLA DQ2/DQ8

IgA, AGA IgA e tTG IgA

24 mesi

AGA IgA e tTG IgA

3, 5, 8, e 10 anni

tTG IgA

Neonati a rischio

familiare di MC

(dal 2003 al 2008)

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

*High risk: homozygosity for DQA1*05-DQB1*02 or

DQA1*05-DQB1*02-DQA1*0201-DQB1*02;

Standard risk: a single or double copy of the DQB1*02

allele associated with DQA1 alleles different from the

DQA1*05, or a single DQ2 [DQA1*05-DQB1*02] or DQ8

[DQA1*03-DQB1*0302/0305] haplotypes.

Disegno dello studio

*Sierologia positiva per celiachia:

a) Anti-transglutaminasi IgA (TGA2) > 20 U.I. e anti-endomisio positivi

b) Anti-gliadina (AGA) IgG in bambini con deficit di IgA

c) AGA IgA e IgG in bambini <2 anni

Biopsia duodenale

“Malattia celiaca conclamata”: sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 2 o 3

“Malattia celiaca potenziale”: sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 0 o 1

Gruppo B

(glutine a 12 mesi)

R

Gruppo A

(glutine a 6 mesi)

15 mesi

HLA DQ2/DQ8

IgA, AGA IgA e tTG IgA

24 mesi

AGA IgA e tTG IgA

3, 5, 8, e 10 anni

tTG IgA

Intervista telefonica

Neonati a rischio

familiare di MC

(dal 2003 al 2008)

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

In caso di sierologia positiva*

Flow diagram dello studio

Assessed for eligibility n= 1200

Refused to participate n: 368

Randomised n= 832

(Group A= 416; Group B= 416)

Did not receive allocated intervention and lost to follow-up before 36 months= n: 80

Group A: n= 16 (Lack of adherence: 11 Other reasons: 5)

Group B: n= 64 (Lack of adherence:55

Other reasons: 9)

Analysed n= 707

Group B n=328

HLA no risk n=72

15 months follow-up CD negative: n= 72

Excluded from further analysis

HLA standard/high risk n= 256

CD positive n= 53

Group A n= 379

HLA standard/high risk n= 297

CD positive n= 64

HLA no risk n= 82

15 months follow-up CD negative: n= 82

Excluded from further analysis

CD potential n= 14

CD overt n= 50

CD potential n= 10

CD overt n= 43

Lost to follow-up at 36 months= n: 45 Group A: n= 22 Group B: n= 23

Received allocated intervention n= 752

(Group A= 401; Group B= 351)

Study cohort

n= 553

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in bambini con HLA predisponente in base all’età

Prevalenza di celiachia:

93/553 (16.8%) Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

Risultati - CELIPREV

Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo (A o B)

12% vs 5%; P=0.01 17% vs 17%; P=0.79

Età media all’esordio di MC:

Gruppo A 26 mesi vs Gruppo B 34 mesi (P=0.01)

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

16% vs 16%; P=0.78

Risultati - CELIPREV

Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo in bambini ad alto rischio HLA

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

Risultati - CELIPREV

Incidenza cumulativa di celiachia in base al gruppo (glutine verso placebo)

Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014

Epoca di introduzione del glutine e celiachia - Prevent-CD

200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten

Epoca di introduzione del glutine e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali)

Dopo i trials….

Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015

OR: 0.82

(95% CI: 0.5-1.9)

OR: 0.94

(95% CI: 0.7 -1.3)

OR: 0.98

(95% CI: 0.7 -1.3)

Quando introdurre il glutine?

Under revision

2. L’allattamento materno influenza il rischio di celiachia?

Allattamento e rischio di celiachia

Akobeng AK,Arch Dis Child 2006:91;39-43

Allattamento e rischio di celiachia

Hazard Ratio 1.1 (95% CI, 0.7- 1.7)

P = 0.7

Yes ___

No ___

Hazard Ratio 0.9 (95% CI, 0.6- 1.4)

P = 0.6

>6 months ___

0-6 months ___

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

Kaplan-Meier del rischio di MC in base all’allattamento

Risultati - CELIPREV

Hazard Ratio 1.1 (95% CI, 0.7 - 1.9)

P = 0.6

Breastfed during gluten introduction ___

Not breastfed during gluten introduction___

Kaplan-Meier del rischio di MC in base all’allattamento durante l’introduzione del glutine

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

Risultati - CELIPREV

Effetto dell’allattamento sul rischio di celiachia

Allattamento e rischio di celiachia - Prevent-CD

Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014

Durata di allattamento materno e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali)

Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015

Allattamento e rischio di celiachia – dopo i trials….

OR: 0.69

(95% CI: 0.3-1.5)

OR: 0.88

(95% CI: 0.5 -1.5)

3. La quantità e la qualità di glutine influenzano il rischio di celiachia?

Quantità e qualità di glutine

200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten Large vs small-medium gluten intake

Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014

Ivarsson A, Pediatrics 2003

4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?

Infezioni e rischio di celiachia

4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?

Infezioni e rischio di celiachia

Risultati - CELIPREV

Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia

Variabili studiate:

Età

Sesso

Numero e tipo di familiare affetto

Genotipo HLA

Quantità di glutine

Età all’introduzione del glutine

Gruppo di studio

Durata dell’allattamento materno

Allattamento materno durante

introduzione del glutine

Infezioni intestinali

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

Nessuna associazione tra le variabili studiate e

il rischio di sviluppare la malattia celiaca

Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

Risultati - CELIPREV

Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia

Variabili studiate:

Età

Sesso

Numero e tipo di familiare affetto

Genotipo HLA

Quantità di glutine

Età all’introduzione del glutine

Gruppo di studio

Durata dell’allattamento materno

Allattamento materno durante

introduzione del glutine

Infezioni intestinali

Limiti dello studio

5. Il microbiota e il rischio di celiachia?

Lebwohl B, Green P.; Clin Gastroenterol Hepatol 2014

Conclusioni

1. L’epoca di introduzione del glutine non influenza il rischio di celiachia.

2. L’introduzione tardiva del glutine ritarda lo sviluppo della malattia e sembra

avere un effetto protettivo nei bambini ad alto rischio genetico.

3. L’allattamento materno non ha un effetto protettivo sulla malattia.

4. Quantità di glutine e infezioni intestinali sembrano non influenzare il rischio di

malattia.

5. Il genotipo HLA è l’unico fattore significativamente associato allo sviluppo di

celiachia.

Nella coorte di bambini a rischio familiare di MC: