Pistoia, 29 ottobre 2011 Leucopenie Dr. Simone Santini U.O. Oncologia Medica A.S.L n.4 Prato...

Pistoia , 29 ottobre 2011Pistoia , 29 ottobre 2011

LeucopenieLeucopenieDr. Simone SantiniDr. Simone Santini

U.O. Oncologia MedicaU.O. Oncologia Medica

A.S.L n.4 PratoA.S.L n.4 Prato

Leucopenie

Dr. Simone Santini

U.O Oncologia Medica

A.S.L. n. 4 Prato


I granulociti neutrofili sono le cellule fagocitarie I granulociti neutrofili sono le cellule fagocitarie principalmente responsabili delle difese verso le principalmente responsabili delle difese verso le infezioni batteriche e fungineinfezioni batteriche e fungine

La continua migrazione dei neutrofili verso i La continua migrazione dei neutrofili verso i tessuti (orofaringe, vie respiratorie, mucosa tessuti (orofaringe, vie respiratorie, mucosa gastrointestinale, cute) è importante nel controllo gastrointestinale, cute) è importante nel controllo dei batteri dei batteri normalmentenormalmente presenti in queste sedi presenti in queste sedi

La neutropenia, La neutropenia, se severa e prolungatase severa e prolungata può può esporre al rischio di infezioni opportunistiche da esporre al rischio di infezioni opportunistiche da parte di questi microorganismi. parte di questi microorganismi.


Il rischio di infezioni nella neutropenia Il rischio di infezioni nella neutropenia acquisita acquisita dipende sia dalla dipende sia dalla gravitàgravità (più (più elevata se ANC <0.5x10elevata se ANC <0.5x1033//μμL e se L e se associata a deplezione della riserva associata a deplezione della riserva midollare) sia dal midollare) sia dal contesto clinicocontesto clinico..

La presentazione clinica è il principale La presentazione clinica è il principale determinante delle modalità di gestione e determinante delle modalità di gestione e aiuta a distinguere le situazioni di basso aiuta a distinguere le situazioni di basso rischio da quelle di alto rischio.rischio da quelle di alto rischio.


DefinizioniDefinizioni

La neutropenia è definita da una La neutropenia è definita da una conta conta assoluta assoluta (ANC) dei neutrofili (ANC) dei neutrofili che sia meno di due deviazioni che sia meno di due deviazioni standard rispetto alla media della standard rispetto alla media della popolazione sana (in genere, al di popolazione sana (in genere, al di sotto di 2000 /sotto di 2000 /μμL)L)

Esistono differenze in base all’ età e Esistono differenze in base all’ età e alla razza. alla razza.


Stratificazione clinicaStratificazione clinica LieveLieve: ANC 1.0-1.5x10: ANC 1.0-1.5x1033//μμL. Il rischio di infezioni è L. Il rischio di infezioni è

praticamente praticamente nullonullo nei soggetti in buona salute, nei soggetti in buona salute, può variare da un livello minimo ad uno severo se può variare da un livello minimo ad uno severo se ci sono comorbidità, malnutrizione, alcolismo o si ci sono comorbidità, malnutrizione, alcolismo o si tratta di neonati.tratta di neonati.

ModerataModerata: : ANC 0.5-1.0x10ANC 0.5-1.0x1033//μμL. Rischio minimo L. Rischio minimo nei soggetti in buona salute, da moderato a nei soggetti in buona salute, da moderato a severo nelle altre condizioni. severo nelle altre condizioni.

GraveGrave: : ANC <0.5 x10ANC <0.5 x1033//μμL. Il rischio infettivo è da L. Il rischio infettivo è da moderato a severo moderato a severo in tutte le condizioni clinichein tutte le condizioni cliniche (quindi anche nei soggetti”sani”)(quindi anche nei soggetti”sani”)


In generale nei soggetti in buona salute le In generale nei soggetti in buona salute le riserveriserve di neutrofili sono di neutrofili sono in eccessoin eccesso rispetto a quelle rispetto a quelle necessarie a mantenere il controllo delle infezioni necessarie a mantenere il controllo delle infezioni e il rischio può essere nullo o molto basso se la e il rischio può essere nullo o molto basso se la neutropenia non è severa. neutropenia non è severa.

Le riserve sono invece Le riserve sono invece limitatelimitate (e quindi il rischio (e quindi il rischio maggiore anche se la neutropenia non è severa) maggiore anche se la neutropenia non è severa) in associazione a ipogammaglobulinemia, in associazione a ipogammaglobulinemia, malattie linfoproliferative, malattie autoimmuni, malattie linfoproliferative, malattie autoimmuni, deficit di complemento, diabete, insufficienza deficit di complemento, diabete, insufficienza renale eccrenale ecc..


EpidemiologiaEpidemiologia

Riscontro occasionale in circa il 2,5% dei soggetti Riscontro occasionale in circa il 2,5% dei soggetti “sani”.“sani”.

Il riscontro Il riscontro isolatoisolato casuale negli esami eseguiti in casuale negli esami eseguiti in automazione non è raro ma automazione non è raro ma devedeve essere essere confermato da conteggi ripetuti a distanza di confermato da conteggi ripetuti a distanza di tempo. tempo.

Sia l’incidenza della neutropenia che il suo Sia l’incidenza della neutropenia che il suo significato significato devono devono essere correlati ad un contesto essere correlati ad un contesto clinico:clinico:


……per esempioper esempio

Neutropenia lieve-moderata può essere Neutropenia lieve-moderata può essere associata a:associata a:

LESLES Infezione da HIVInfezione da HIV Mononucleosi infettivaMononucleosi infettiva Malattie autoimmuniMalattie autoimmuni Deficit nutrizionali severi (B12, folati, Deficit nutrizionali severi (B12, folati,

rame)rame)


..inoltre..inoltre

Va considerata l’associazione con anemia Va considerata l’associazione con anemia e/o piastrinopenia ( es. sindromi e/o piastrinopenia ( es. sindromi mielodisplastiche, aplasia midollare)mielodisplastiche, aplasia midollare)


Presentazione clinicaPresentazione clinica

AcutaAcuta : da deplezione delle riserve midollari. Il : da deplezione delle riserve midollari. Il rilascio di neutrofili nei tessuti è severamente rilascio di neutrofili nei tessuti è severamente limitato o assente. Spesso sintomatica (febbre limitato o assente. Spesso sintomatica (febbre elevata, faringiti acute, shock). elevata, faringiti acute, shock).

CronicaCronica: le riserve midollari sono limitate ma : le riserve midollari sono limitate ma comunque conservate e il rilascio nei tessuti è comunque conservate e il rilascio nei tessuti è mantenuto. Clinicamente asintomatica o mantenuto. Clinicamente asintomatica o paucisintomatica ( febbricola,stomatiti, gengiviti, paucisintomatica ( febbricola,stomatiti, gengiviti, infezioni localizzate)infezioni localizzate)


Fisiopatologia (1)Fisiopatologia (1)

1. Alterata generazione e proliferazione 1. Alterata generazione e proliferazione dei precursori emopoietici: dei precursori emopoietici:

Aplasia midollareAplasia midollare Aplasia pura dei leucociti (timoma)Aplasia pura dei leucociti (timoma) Terapie mielotossiche (chemioterapici in Terapie mielotossiche (chemioterapici in

genere)genere) Reazioni a farmaciReazioni a farmaci Deficit nutrizionali (B12, folati, rame)Deficit nutrizionali (B12, folati, rame) PrematuritàPrematurità PreeclampsiaPreeclampsia



2 . Alterata granulocitopoiesi 2 . Alterata granulocitopoiesi MielodisplasieMielodisplasie Malattie linfoproliferativeMalattie linfoproliferative Virus (HIV, EBV, HBV, CMV, Parvovirus Virus (HIV, EBV, HBV, CMV, Parvovirus

B19)B19) Micobatteri, RickettsieMicobatteri, Rickettsie



3. Alterata maturazione, sopravvivenza 3. Alterata maturazione, sopravvivenza e distribuzione dei neutrofili.e distribuzione dei neutrofili.

Attivazione del complementoAttivazione del complemento Malattie autoimmuni (Malattie autoimmuni (LES, AR, S. di Felty, LES, AR, S. di Felty,

S. di Sjogren, granulomatosi di Wegener, S. di Sjogren, granulomatosi di Wegener, M. dio Crohn)M. dio Crohn)

Forme autoimmuni e alloimmuni(neonati)Forme autoimmuni e alloimmuni(neonati)


Clinica e diagnosi Clinica e diagnosi differenzialedifferenziale


Neutropenia da farmaciNeutropenia da farmaci

Analgesici e antiinfiammatoriAnalgesici e antiinfiammatori ( indometacina, paracetamolo) ( indometacina, paracetamolo)

Antbiotici, antiviraliAntbiotici, antivirali (sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, macrolidi, (sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, macrolidi,

beta lattamici, aciclovir, ganciclovir)beta lattamici, aciclovir, ganciclovir)

AntiepiletticiAntiepilettici (fenitoina,carbamazepina, ac. Valproico) (fenitoina,carbamazepina, ac. Valproico)

Antidepressivi e antipsicoticiAntidepressivi e antipsicotici (fenotiazine, clozapina, diazepam, aloperidrolo) (fenotiazine, clozapina, diazepam, aloperidrolo)

AntitiroideiAntitiroidei ( metimazolo, carbimazolo, tiouracile, propiltiouracile) ( metimazolo, carbimazolo, tiouracile, propiltiouracile)

CardiovascolariCardiovascolari (procainamide, propanololo, capropril, nifedipina, enalapril, (procainamide, propanololo, capropril, nifedipina, enalapril,

amiodarone)amiodarone)

AltriAltri (ranitidina, cimetidina, ticlopidina, allopurinolo, colchicina, clorotiazide, (ranitidina, cimetidina, ticlopidina, allopurinolo, colchicina, clorotiazide,

spironolattone, acetazolamide, tolbutamide)spironolattone, acetazolamide, tolbutamide)


Neutropenia associata ad infezioniNeutropenia associata ad infezioni

Infezioni viraliInfezioni virali sono comunemente associate a neutropenia, sono comunemente associate a neutropenia, specialmente nei bambini (es. influenza) . Si sviluppa nei primi specialmente nei bambini (es. influenza) . Si sviluppa nei primi giorni (in concomitanza con la viremia) , solitamente è lieve-giorni (in concomitanza con la viremia) , solitamente è lieve-moderata e persiste per 3-7 giorni dopo la fase acuta . Raramente è moderata e persiste per 3-7 giorni dopo la fase acuta . Raramente è rilevante dal punto di vista clinico. rilevante dal punto di vista clinico. Nel caso dell’ influenza si associa Nel caso dell’ influenza si associa un deficit funzionaleun deficit funzionale che espone al rischio di sovrapposizione che espone al rischio di sovrapposizione batterica. HIV, EBV e HBV possono provocare neutropenia batterica. HIV, EBV e HBV possono provocare neutropenia prolungate , di solito per danno a livello dei precursori.prolungate , di solito per danno a livello dei precursori.

Infezioni battericheInfezioni batteriche : gram negativi (sepsi), rickettsie, TBC, : gram negativi (sepsi), rickettsie, TBC,

brucellosi, tularemiabrucellosi, tularemia

ProtozoiProtozoi: malaria, leishmaniosi.: malaria, leishmaniosi.

FunghiFunghi: istoplasmosi: istoplasmosi


Neutropenia immuneNeutropenia immune Neutropenia alloimmune neonataleNeutropenia alloimmune neonatale (anticorpi antineutrofili). E’ l’analogo (anticorpi antineutrofili). E’ l’analogo

della malattia emolitica del neonato da alloimmunizzazione anti-Rhdella malattia emolitica del neonato da alloimmunizzazione anti-Rh Neutropenia cronica benigna infantile (anticorpi antineutrofili). Compare fra i Neutropenia cronica benigna infantile (anticorpi antineutrofili). Compare fra i

6 e i 12 mesi e si risolve spontanemanete entro 1-6 anni.6 e i 12 mesi e si risolve spontanemanete entro 1-6 anni.

Neutropenia autoimmune dell’ adultoNeutropenia autoimmune dell’ adulto: di solito associata a malattie : di solito associata a malattie autoimmuni (LES, S. di Sjogren, AR, M. di Crohn. Nel LES e S. di Sjogren è autoimmuni (LES, S. di Sjogren, AR, M. di Crohn. Nel LES e S. di Sjogren è solitamente lieve-moderata mentre nella AR può essere severa e precedere solitamente lieve-moderata mentre nella AR può essere severa e precedere le manifestazioni tipiche della malattia. le manifestazioni tipiche della malattia.

Molti pazienti con Molti pazienti con S. di FeltyS. di Felty (artrite, splenomegalia, fattore reumatoide (artrite, splenomegalia, fattore reumatoide elevato) hanno spesso una sottostante malattia linfoproliferativa con elevato) hanno spesso una sottostante malattia linfoproliferativa con aumento dei CD3, CD8, CD57 e autoanticorpi antineutrofili.aumento dei CD3, CD8, CD57 e autoanticorpi antineutrofili.

Aplasia pura della serie bianca (PWCAAplasia pura della serie bianca (PWCA) nel 70% dei casi associata a ) nel 70% dei casi associata a timomatimoma, raramente a farmaci (, raramente a farmaci (ibuprofeneibuprofene). Se associata a timoma può ). Se associata a timoma può apparire anche anni dopo la rimozione della neoplasia. Soppressione apparire anche anni dopo la rimozione della neoplasia. Soppressione immunomediata, con meccanismi umorali e cellulari, dei precursori mieloidi.immunomediata, con meccanismi umorali e cellulari, dei precursori mieloidi.


Neutropenia cronica idiopaticaNeutropenia cronica idiopatica Diagnosi differenziale con Diagnosi differenziale con sindromi mielodisplastichesindromi mielodisplastiche (nell’ adulto- (nell’ adulto-

anziano)!!anziano)!!

Spesso scoperta casualmente in giovani adulti senza associazione di altre Spesso scoperta casualmente in giovani adulti senza associazione di altre anomalie ematologiche.anomalie ematologiche.

L’esame del midollo osseo solitamente mostra deplezione moderata della L’esame del midollo osseo solitamente mostra deplezione moderata della linea mieloide con arresto di maturazione, come per le forme immuni, non linea mieloide con arresto di maturazione, come per le forme immuni, non ci sono anomalie citogenetiche né predisposizione allo sviluppo di aplasia o ci sono anomalie citogenetiche né predisposizione allo sviluppo di aplasia o leucemie.leucemie.

Alcuni casi sono probabilmente forme autoimmuni subclinicheAlcuni casi sono probabilmente forme autoimmuni subcliniche

Alcune (pazienti giovani) sono forme familiari ad esordio tardivo.Alcune (pazienti giovani) sono forme familiari ad esordio tardivo.

La remissione spontanea avviene in circa la metà dei casi infantili, meno La remissione spontanea avviene in circa la metà dei casi infantili, meno facilmente nell’ adulto.facilmente nell’ adulto.

E’ indicato il trattamento a lungo termine con G-CSFE’ indicato il trattamento a lungo termine con G-CSF..


Inquadramento Inquadramento clinico e terapiaclinico e terapia

Rilevazione, conferma e stratificazione clinica

Severa Moderata-lieve

ASINTOMATICA

Acuta (febbre, tachicardia, ipotensione,

faringite acuta, shock)

Cronica(Infezioni localizzate, stomatite,

gengivite, febbricola )

Ospedalizzazione

Terapia intensiva

Emocolture

Antibiotici ev. a largo spettro

Trattamento conservativo

Antibiotici orali, mirati sulla sede di infezione


Impiego del G-CSFImpiego del G-CSF(indicazioni autorizzate)(indicazioni autorizzate)

Neutropenia da chemioterapiaNeutropenia da chemioterapia Neutropenia congenita, ciclica, idiopatica Neutropenia congenita, ciclica, idiopatica

cronica cronica gravegrave con ANC <0.5x10 con ANC <0.5x1033//μμL e L e infezioni ricorrentiinfezioni ricorrenti

Neutropenia nell’ infezione da HIV Neutropenia nell’ infezione da HIV avanzata con ANC <1.0x10avanzata con ANC <1.0x1033//μμLL


Impiego del G-CSF Impiego del G-CSF (sindromi mielodisplastiche)(sindromi mielodisplastiche)

Previsto dalle linee guida SIE, SIES, GITMO ma Previsto dalle linee guida SIE, SIES, GITMO ma attualmente non autorizzato (off-label)attualmente non autorizzato (off-label)

In associazione a eritropoietina in pazienti che non In associazione a eritropoietina in pazienti che non rispondono all’ EPO da sola ma non marcatamente rispondono all’ EPO da sola ma non marcatamente trasfusione-dipendenti (< 2U/mese) e con EPO basale trasfusione-dipendenti (< 2U/mese) e con EPO basale <500mIU/mL (gradoC)<500mIU/mL (gradoC)

In pazienti severamente neutropeniciIn pazienti severamente neutropenici con infezione con infezione documentata, da valutare caso per caso (uso routinario documentata, da valutare caso per caso (uso routinario non raccomandato, grado D)non raccomandato, grado D)


Altri farmaciAltri farmaci

Corticosteroidi: in alcuni casi efficaci nelle Corticosteroidi: in alcuni casi efficaci nelle forme autoimmuni ma a dosaggi bassi forme autoimmuni ma a dosaggi bassi ( dosaggi elevati aumentano il rischio ( dosaggi elevati aumentano il rischio infettivo). infettivo).

Immunoglobuline endovenose: efficaci in Immunoglobuline endovenose: efficaci in alcuni casi di neutropenia immune infantile alcuni casi di neutropenia immune infantile (ma meno del G-CSF)(ma meno del G-CSF)

Pistoia, 29 ottobre 2011 Leucopenie Dr. Simone Santini U.O. Oncologia Medica A.S.L n.4 Prato...

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