Università Degli Studi di Bologna

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Badiali De Giorgi Lucilla Cenacchi Giovanna Coccolo Fabio D’Addato Sergio D’Alessandro Roberto De Cristofaro Roberto

De Giorgio Roberto Fabiani Andrea Fusconi Marco Foresti Anna Graziano Claudio Guarino Maria

Lodi Raffaele Malavolta Nazzarena Rinaldi Rita Seri Marco Tonon Caterina

2

SOMMARIO

INTRODUZIONE .................................................................................................................3

CONTESTO.........................................................................................................................3

GRUPPO DI LAVORO.........................................................................................................5

FLOW-CHART del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale del paziente con

sospetta miopatia.................................................................................................................6

Visita Neurologica e Elettromiografia ...............................................................................9

Visita Gastroenterologica .................................................................................................9

Visita Cardiologica ...........................................................................................................9

Consulenza Genetica .....................................................................................................10

Visita Reumatologica......................................................................................................11

Visita Pneumologica.......................................................................................................12

Biopsia Muscolare..........................................................................................................12

RM-spettroscopia dell’encefalo e del muscolo ...............................................................13

Visita presso Centro per la prevenzione dell’aterosclerosi .............................................13

Riabilitazione..................................................................................................................14

LINEE DI RICERCA...........................................................................................................15

FONTI SCIENTIFICHE DI RIFERIMENTO........................................................................15

BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................15

3

INTRODUZIONE Le malattie neuro-muscolari costituiscono un gruppo di disturbi eterogeneo dal punto di vista ezio-patogenetico,

modalità di esordio e di decorso, caratteristiche cliniche, terapia e prognosi, con impegno diagnostico-assistenziale

necessariamente specifico e diversificato, anche in relazione ad un possibile interessamento di altri organi.

Non sono disponibili dati di prevalenza delle patologie muscolari nel loro insieme, mentre dati specifici per le diverse

entità nosografiche indicano tra le malattie del muscolo geneticamente determinate, prevalenze che in Italia vanno da

1.7:100.000 abitanti per la distrofia di Duchenne a 2.4:100.000 per la distrofia muscolare di Becker [Siciliano G et al.

1999], 9:100.000 per la distrofia miotonica [Siciliano G et al. 2001], 0.9:100.000 per la distrofia dei cingoli [Fanin et al.,

2005]. Tra le miopatie acquisite, vengono riportate incidenze variabili da 1:100.000 per le miopatie infiammatorie

[Flachnecker P. 2006] a 69:100.000 nei pazienti trattati con farmaci ipocolesterolemizzanti [Molokhia M et al. 2008].

Negli ultimi anni sono state effettuate dalla Unità Operativa di Neurologia di questo Policlinico, sia presso

l’ambulatorio per i disturbi neuro-muscolari sia presso i reparti di degenza, circa 650 visite all’anno, di cui il 50% prime

visite. Circa il 20% di queste visite è stato rivolto a pazienti con sospetta miopatia, per la metà provenienti da fuori

provincia. Nel 50% dei casi è stato necessario un approccio diagnostico-terapeutico complesso, con l’attivazione di altri

specialisti che hanno affiancato il neurologo esperto in disturbi neuro-muscolari. Un approccio multidisciplinare è infatti

fondamentale nella gestione delle malattie muscolari, dal momento che spesso esse si correlano a malattie sistemiche o

comportano, per le forme sia genetiche sia acquisite, il coinvolgimento di altri sistemi ed apparati, quali cardiocircolatorio,

respiratorio, gastroenterico. Inoltre l’andamento cronico della maggior parte delle miopatie, unitamente al carattere

disabilitante di esse, richiede una presa in carico assistenziale a 360 gradi, che coinvolga, oltre al versante medico e

riabilitativo, anche quello socio-relazionale.

CONTESTO Come è stato evidenziato dal Piano Attuativo Locale (PAL) Neurologia pubblicato nel 2004, nella Provincia di

Bologna non esiste un percorso integrato per la diagnosi e la cura delle malattie neuro-muscolari non episodiche o

complesse. Le risorse sono infatti frammentate fra le diverse aziende e in grado di fornire spesso solo risposte isolate.

Tale percorso è peraltro assente nell’intera Regione Emilia-Romagna. Ne consegue il frequente ricorso a strutture

extraregionali.

Presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi esistono le competenze in grado

di soddisfare queste esigenze. Esse hanno la possibilità di integrasi all’interno del percorso di diagnosi e cura del

paziente con malattia neuro-muscolare, di coordinarsi con le altre strutture della provincia di Bologna e di fornire un

servizio alle neurologie della Regione Emilia-Romagna ed a residenti in altre regioni.

Nel corso degli anni 2005-2008 è stato costruito un percorso diagnostico-assistenziale dedicato al paziente con

patologia muscolare, verificando la disponibilità e l’efficacia delle competenze coinvolte, tenendo conto delle linee guida

internazionali di riferimento [Neuromuscular.wustl.edu]. Ora, il percorso così costituito è in grado di rispondere a tutte le

esigenze diagnostico-terapeutiche implicate nella gestione delle malattie muscolari. Esso si avvale di un team

multidisciplinare che si confronta sulle problematiche che emergono dallo studio dei singoli pazienti tramite riunioni

mensili periodiche, al fine di raggiungere una diagnosi condivisa e di proporre al paziente le migliori scelte terapeutiche.

Obiettivo del percorso è infatti quello di migliorare la precisione diagnostica, posto che essa condiziona le scelte

terapeutiche più appropriate e quindi implicitamente la prognosi.

4

La visita neurologica costituisce il punto di partenza del percorso di cura per i pazienti con sospetta miopatia (pazienti

con debolezza muscolare e/o alterazione degli enzimi muscolari).

Consulenza fisiatrica

Consulenza genetica

RM Spettroscopia

Ambulatorio prevenzione aterosclerosi

Consulenza gastroenterologica

Consulenza cardiologica

Consulenza pneumologica

Consulenza reumatologica

Biopsia muscolare

Visita neurologica + EMG

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GRUPPO DI LAVORO

Cognome e Nome Telefono e-mail Unità Operativa

Badiali De Giorgi Lucilla 4523 lucilla.badialidegiorgi@aosp.bo.it

Anatomia e Istologia Patologica – Grigioni

Cenacchi Giovanna 4514 giovanna.cenacchi@unibo.it

Anatomia e Istologia Patologica – Grigioni

Coccolo Fabio 4526 fabio.coccolo@aosp.bo.it Cardiologia – Branzi

D’Addato Sergio 4671 sergio.daddato@unibo.it Medicina Interna – Borghi

D’Alessandro Roberto 2652 roberto.dalessandro@aosp.bo.it

Neurologia – Cirignotta

De Cristofaro Roberto 2681 roberto.decristofaro@aosp.bo.it Ortopedia – Laus

De Giorgio Roberto

3399-4100 roberto.degiorgio@unibo.it

Medicina Interna – Corinaldesi

Fabiani Andrea 3736 andrea.fabiani@aosp.bo.it Pneumologia – Schiavina

Fusconi Marco 4003 marco.fusconi@aosp.bo.it Medicina Interna - Bianchi

Foresti Anna 2419 anna.foresti@aosp.bo.it Medicina Fisica e Riabilitazione - Taricco

Graziano Claudio 3694-3693 claudio.graziano@unibo.it

Genetica Medica – Romeo

Guarino Maria 2557 maria.guarino@aosp.bo.it Referente Dipartimentale per il Governo Clinico

Lodi Raffaele 4211 raffaele.lodi@unibo.it Diagnostica con Spettroscopia RM – Barbiroli

Malavolta Nazzarena 2228 nazzarena.malavolta@aosp.bo.it

SS di Reumatologia (UO Borghi) - Malavolta

Rinaldi Rita 2306 rita.rinaldi@aosp.bo.it Neurologia – Cirignotta

Seri Marco 3694-3693 marco.seri@unibo.it

Genetica Medica – Romeo

Tonon Caterina 4211 caterina.tonon@unibo.it Diagnostica con Spettroscopia RM – Barbiroli

6

FLOW-CHART del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale del paziente con sospetta miopatia

Accesso del paziente alla valutazione neurologica

Valutazione ambulatoriale neurologo

Definizione del sospetto diagnostico

neurologo

Sono necessari approfondimenti laboratoristici e/o

strumentali?

referto

referto

referto NO

SI’

Richiesta esami laboratoristici neurologo

Elettromiografia

neurologo

Sono necessari approfondimenti

diagnostici?

SI’

NO

Nota 1

Paziente esterno Paziente interno

Visita in consulenza neurologo

Nota 2

Nota 2

7

Nota 1

Il neurologo rappresenta il principale punto di riferimento di questa rete assistenziale e coordina il PDTA del paziente. La

valutazione neurologica precede l’attivazione di eventuali esami diagnostici e consulenze specialistiche.

La visita neurologica è prenotabile presso l’ambulatorio per i Disturbi Neuro-muscolari della UO di Neurologia tramite

accesso diretto o telefonico (segreteria Neurologia, telefono 051-6362641; segneuro@aosp.bo.it).

Nel caso di pazienti ricoverati la richiesta di consulenza avverrà secondo la procedura aziendale.

Consulenza genetica genetista

Spettroscopia RM neurologo MRS

referto

referto

referto

referto

Nota 3

Nota 4

Nota 5

Nota 6

Consulenza fisiatrica fisiatra

Consulenza pneumologica pneumologo

Consulenza gastroenterologica gastroenterologo

Consulenza prevenzione aterosclerosi internista

Biopsia muscolare ortopedico

Consulenza cardiologia cardiologo

Consulenza reumatologica reumatologo

referto

referto referto

referto

referto

Esame isto-citopatologico anatomo-patologo

Consulenza neurologica conclusiva

neurologo referto

Invio fax richiesta indagini/consulenze neurologo/medico di reparto

8

Nota 2

Con questo referto il paziente esce dal percorso in quanto non necessita di ulteriori approfondimenti per un preciso

inquadramento diagnostico.

Nota 3

Il neurologo invia le richieste di consulenze o approfondimenti diagnostici relativi ai pazienti ambulatoriali utilizzando una

apposita scheda che contiene dati anagrafici e clinico-anamnestici. Per i pazienti ricoverati il medico di reparto invierà la

richiesta di esami e consulenze secondo le procedure aziendali, specificando nella richiesta il nome dello specialista che

fa parte del gruppo di lavoro. L’unità operativa che riceve la richiesta organizzerà la prestazione comunicando

l’appuntamento direttamente al paziente, se esterno, o al reparto, se interno.

Nota 4

Per l’esecuzione della biopsia, per i pazienti esterni si adotta il regime di Day Hospital.

Il nominativo giunge all’ortopedico che lo pone in lista d’attesa prioritaria (con tempo d’attesa massima di circa 1 mese).

Circa 7 giorni prima della data d’intervento concordata, il paziente si reca presso gli ambulatori di Anestesia

dell’Ortopedia dove esegue una visita preparatoria all’intervento in occasione della quale sono visionati gli esami ematici

di routine. Il giorno dell’intervento, l’ortopedico firma insieme al paziente il consenso informato all’intervento e provvede

all’esecuzione della biopsia. La dimissione avviene nel pomeriggio della stessa giornata ed è accompagnata con una

lettera informativa per il Medico Curante. A quindici giorni dall’intervento è fissato un controllo ambulatoriale (presso gli

Ambulatori Divisionali dell’Ortopedia) per controllo della ferita ed eventuale rimozione della sutura. Il neurologo e/o

l’internista che hanno in cura il paziente provvederanno a contattare lo stesso per comunicare l’esito della biopsia e

programmare il proseguimento delle cure.

I pazienti interni vengono valutati mediante consulenza Ortopedica indirizzata all’ortopedico referente e posti in nota

operatoria entro il periodo di ricovero. In questo caso il reparto di ricovero si fa carico della degenza pre e post

operatoria; l’intervento è effettuato nelle sale operatorie dell’Ortopedia; la gestione postoperatoria e il controllo al follow-

up è sempre a 15 giorni dall’intervento.

Nota 5

Il campione di tessuto muscolare deve giungere fresco al laboratorio di Patologia e Diagnostica Subcellulare della

Anatomia e Istologia Patologica - Grigioni, secondo specifiche indicazioni fornite dal laboratorio stesso, contattabile ai

numeri 0516364523 - 0516364514 – 0516364092.

Nota 6

Al termine dell’iter diagnostico, verrà prodotta una relazione conclusiva da parte del neurologo che ha avviato il percorso

diagnostico, con l’eventuale riaffidamento clinico al MMG e allo specialista di competenza, che continuerà il follow-up

riportandone i risultati all’interno del gruppo di lavoro.

9

Visita Neurologica e Elettromiografia La valutazione neurologica viene considerata centrale nell’inquadramento diagnostico delle miopatie.

La diagnosi, sospettata sul riscontro di difetto di forza, alterazione del trofismo muscolare, ipotonia muscolare, associati

a conservazione dei riflessi profondi, assenza di difetti sensitivi, assenza di fascicolazioni, è fondata su anamnesi

familiare, personale, farmacologia e su elementi che scaturiscono dall’esame obiettivo e neuromuscolare. In particolare

vengono considerati la eventuale modalità di trasmissione ereditaria, l’età e modalità d’esordio dei disturbi, la sede

interessata, l’andamento nel tempo, la presenza di mialgie, contratture e crampi, di rigidità e difficoltà nel rilasciamento

muscolare, di emissione di urine scure e il rilievo di iper-CK-emia. Nell’esame obiettivo neurologico vengono esaminati

facies, atteggiamento e presenza di eventuali deformità come iperlordosi lombare, scoliosi, scapola alta, retrazioni

muscolo-tendinee, dismorfismi quali faccia allungata, palato ogivale, petto incavato, alterazioni del trofismo muscolare

come ipo/ipertrofia muscolare, forza muscolare, alterazioni della decontrazione muscolare (miotonia).

Lo studio EMG di solito si associa allo studio ENG e consiste nella registrazione dell’attività elettrica del muscolo.

L’esame va inteso come una estensione dell’esame obiettivo e deve pertanto far seguito all’inquadramento clinico. Serve

a distinguere una debolezza dovuta a malattia del nervo, della giunzione neuro-muscolare o del muscolo e consiste

nell’analisi dell’attività spontanea, dei Potenziali di Unità Motoria (PUM) e del pattern interferenziale (IP). Gli aspetti

specifici delle miopatie consistono nell’assenza di fascicolazioni a riposo, nel rilievo di PUM di durata ridotta e di un

pattern interferenziale di basso voltaggio e pieno ad una contrazione debole (precoce) [Liguori et al 1997, Izzo KL and

Aravabhumi S 1990, Fuglsang-Frederiksen A 2006]. L’analisi automatica del pattern interferenziale mostra inoltre un

aumento del numero di turns/sec, un aumento del rapporto tuns/ampiezza media tra i turns e un aumento dell’incidenza

di short time intervals tra i turns [Nirkko AC et al 1995], aumentando le capacità diagnostiche dell’esame.

In conclusione, lo studio EMG è la più comune procedura di screening dei pazienti miopatici. Esso permette di

identificare una sofferenza muscolare miogena nell’87% dei casi ed è tuttora la tecnica più importante per il follow-up.

Esso raramente tuttavia serve ad inquadrare dal punto di vista nosografico la miopatia. Pertanto sostiene l’indicazione

alla biopsia muscolare e consente di precisare il muscolo da biopsiare.

Visita Gastroenterologica I pazienti miopatici possono manifestare disturbi gastrointestinali secondari all’interessamento delle cellule muscolari

lisce del canale alimentare [De Giorgio et al. 2007; Stanghellini et al. 2005; Stanghellini et al. 2007; De Giorgio et al.

2004; Di Nardo et al. 2008].

Di fronte ad un paziente con sospetta miopatia e con sintomi gastrointestinali, si rendono pertanto necessarie indagini

volte a studiare le possibili alterazioni del transito e/o della motilità esofago-gastro-intestinale, quali lo studio dello

svuotamento gastrico mediante breath test con acido octanoico, breath test al lattulosio e glucosio (tutte metodiche

assolutamente non invasive che si propongono di studiare rispettivamente lo svuotamento dello stomaco, il transito

dell’intero tratto gastro-intestinale ed eventuali contaminazioni batteriche dell’intestino tenue) e la manometria

dell’esofago, ano-retto e del tratto antro-duodeno-digiunale (metodiche minimamente invasive in quanto effettuate

tramite sonda di registrazione dell’attività contrattile rispettivamente dell’esofago, ano-retto e tratto gastro-enterico).

Inoltre, in casi selezionati, in cui sia stato necessario o siano stati effettuati interventi chirurgici di asportazione di tratti del

canale alimentare, si possono effettuare analisi istopatologiche della componente neuro-muscolare al fine di confermare

o stabilire l’esistenza di patologie neuronali, muscolari o combinate neuro-muscolari del tratto esofago-gasto-entero-

colico. Queste acquisizioni possono dimostrarsi utili per fini diagnostici, possibilmente terapeutici ed anche prognostici.

Visita Cardiologica La consulenza cardiologica nell’ambito delle malattie neuromuscolari rappresenta un prezioso punto di osservazione per

patologia complesse e coinvolgenti più organi. Una valutazione integrata tra medici neurologi, pneumologi, nefrologi,

reumatologi, internisti e cardiologi può consentire un orientamento diagnostico e un inquadramento terapeutico di

10

patologie neurologiche il cui coinvolgimento cardiologico può portare a sintomi e può condizionare pesantemente la

prognosi.

Le condizioni cardiologiche secondarie ad un disordine neurologico sono dovute ad un interessamento diretto sul cuore

o ad una perturbazione neurormonale che agisce anche a livello cardiaco.

In molti disordini neurologici le manifestazioni cardiologiche possono essere responsabili di un maggior rischio di

morbidità e mortalità rispetto alle manifestazioni neurologiche stesse.

I disordini neuromuscolari possono interessare individui di qualsiasi età: dalla nascita all’età anziana. In alcuni casi i

sintomi e segni neurologici si manifestano molto tempo prima delle manifestazioni cardiologiche, pertanto appare

opportuno prevedere una consulenza cardiologica nell’iter diagnostico del paziente. In altri casi invece le manifestazioni

cardiologiche possono comparire molto tempo prima dei sintomi/segni neurologici per cui appare appropriato che il

cardiologo coinvolga il neurologo [Gilhuis et al 2002] (vedi grafico).

Pertanto in tutti i pazienti con sospetta malattia neuromuscolare la consulenza cardiologica dovrebbe essere effettuata

con lo scopo di cogliere eventuali segni precoci di coinvolgimento cardiaco. Allo stesso modo, un cardiologo che formula

una generica diagnosi di “cardiomiopatia” dovrebbe estendere le proprie valutazioni strumentali in modo da cogliere

eventuali “segni” tipicamente presenti in alcune patologie cardiache associate a sindromi neurologiche. A tal proposito,

sfruttando i vantaggi della lettura integrata dell’ECG e dell’ecocardiogramma, il cardiologo può cogliere precocemente

alcuni importanti elementi dirimenti la diagnosi finale [Valeriano and Elson 1993].

Le valutazioni strumentali a disposizione dei cardiologi utili a svelare un coinvolgimento cardiovascolare nei disordini

neuromuscolari sono:

ECG o ECG sec. Holter

Ecocardiogramma

Biopsia endomiocardica

Risonanza magnetica

Prova da sforzo con consumo d’ossigeno

PET/ scintigrafia miocardica

In particolare la biopsia endomiocardica (BEM) può essere molto utile nei (rari) casi in cui esiste una localizzazione solo

cardiaca del problema muscolare mentre può essere utile nei (molti) casi in cui si rende necessaria la diagnosi

differenziale con le malattie infiltrative, da accumulo, metaboliche e genetiche.

La BEM è indicata nelle cardiopatie di grado severo e familiarità positiva per malattia neuromuscolare, in un alto sospetto

diagnostico di disordine neuromuscolare, nella diagnosi differenziale delle cardiomiopatie e per il controllo degli effetti

terapeutici. La BEM inoltre svolge un ruolo importante nell’iter diagnostico di alcuni pazienti con sospetto diagnostico di

m neuromuscolari in quanto può anche con l’ausilio di metodiche immunoistochimiche fornire una diagnosi di certezza

dell’interessamento cardiaco o può essere l’unico strumento diagnostico capace di generare il sospetto, specie se non

sono clinicamente conclamati altri segni che facciano sospettare una patologia neuromuscolare. Inoltre può escludere

altre patologie oppure orientare l’analisi genetica [Di Mauro and Schon 2001].

Consulenza Genetica La consulenza genetica è un processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al

rischio di insorgenza, di una malattia genetica nella famiglia. Considerando che un gran numero di miopatie sono di

origine genetica, la consulenza genetica è utile soprattutto in due contesti:

1) nel caso di una miopatia ereditaria già diagnosticata nella famiglia (con diagnosi molecolare), il genetista potrà

aiutare il/la paziente ed i familiari a comprendere le modalità di trasmissione della patologia, a comprenderne i

rischi di ricorrenza, le eventuali possibilità di diagnosi prenatale e quali sono i familiari a rischio per cui possa

essere consigliabile effettuare l’indagine genetica specifica

11

2) nel caso di una sospetta miopatia ereditaria non ancora diagnosticata dal punto di vista genetico, il genetista

potrà effettuare una consulenza volta ad esprimere un’ipotesi diagnostica ed organizzare, quando possibile, il

test molecolare specifico

La Commissione Ministeriale per la Genetica nel Servizio Sanitario Nazionale raccomanda che la consulenza genetica

pre- e post- test sia parte integrante del percorso diagnostico che utilizza i test genetici. Le miopatie, in particolare quelle

ad insorgenza nell’adulto, pongono specifiche problematiche qualora sia possibile effettuare un test molecolare “pre-

sintomatico” in grado di predire l’insorgenza futura della malattia in un individuo; in questi casi è prevista una consulenza

multifasica e multidisciplinare a cui partecipa anche uno specialista psicologo.

Uno dei motivi più frequenti di accesso alla consulenza genetica in questo ambito è la distrofia miotonica tipo I (malattia

di Steinert), una condizione relativamente comune a trasmissione autosomica dominante, che in realtà è una patologia

multi-sistemica, anche se il sospetto clinico è spesso posto dal neurologo. La distrofia miotonica è estremamente

variabile dal punto di vista clinico, con soggetti che presentano sintomatologia molto lieve, altri con la forma classica

(miotonia, debolezza muscolare ed altre problematiche ad insorgenza dopo l’adolescenza) ed altri che presentano una

grave forma neonatale. Esiste una buona correlazione fra il genotipo e l’espressione clinica della malattia, che peraltro

può presentare un peggioramento (“anticipazione”) nelle generazioni successive. Tutte queste informazioni sono

altamente rilevanti per la gestione clinica e per le scelte riproduttive, e vengono discusse approfonditamente nel corso

della consulenza.

Visita Reumatologica La visita reumatologica può essere necessaria perché richiesta dal neurologo per escludere o confermare quello che può

essere un sospetto diagnostico nell’ambito di una miopatia secondaria a malattia reumatica.

Nell’ambito delle malattie reumatologiche quelle che specificatamente comportano il coinvolgimento del muscolo

scheletrico sono le polimiositi-dermatomiositi (PDM), che sono un gruppo eterogeneo di malattie muscolari acquisite

dovute a cause ancora non conosciute e caratterizzate da un processo infiammatorio a carico della muscolatura

scheletrica. La PDM viene concordemente classificata tra le malattie reumatiche sistemiche o meglio tra le malattie

infiammatorie dei connettivi o connettiviti. Si dimostra infatti che un tessuto connettivo differenziato, il muscolo, è la sede

elettiva del processo patologico.

Tradizionalmente veniva distinta in: idiopatica, comprendente la Polimiosite (PM) e la Dermatomiosite (DM), e PDM

dell’infanzia, PDM associata a neoplasie e PDM associata ad altre connettiviti [Bohan & Peter 1975].

Recentemente si è presa in considerazione una variante della PM: la miosite da corpi inclusi (MCI) e quindi attualmente

si parla di: PM, DM e MCI [Dalakas 1991].

I criteri di diagnosi attualmente più usati sono quelli di Bohan & Peter del 1975. Secondo questi criteri la diagnosi di PM

è definita, probabile o possibile quando sono presenti rispettivamente 4, 3 o 2 criteri, la diagnosi di DM è definita

probabile o possibile quando sono soddisfatti, oltre al rash, 3, 2 o 1 criterio. La diagnosi di MCI può essere sospettata

sulla base delle caratteristiche cliniche e bioumorali dell’impegno muscolare, ma la conferma definitiva si ha con l’esame

istologico che dimostra le tipiche inclusioni nucleari e citoplasmatiche.

Il quadro clinico nella PM e nella MCI è generalmente dominato dalle manifestazioni muscolari e nella DM da quelle

muscolari e cutanee. Ci possono poi essere manifestazioni articolari, gastrointestinali, polmonari, cardiache e renali.

Gli enzimi muscolari (CPK, LDH, GOT, GPT, aldolasi) aumentano nel corso della malattia e soprattutto nelle fasi di

attività.

La mioglobina sierica aumenta nel 70-80% dei pazienti con miosite.

La creatina aumenta in caso di necrosi muscolare e l’aumento della creatinuria è un buon indice dell’evoluzione del

danno muscolare.

Autoanticorpi sierici miosite-specifici sono diretti verso tre distinti gruppi proteici: aminoacidil-tRNA sintetasi, la proteina

Mi-2 e il complesso proteico denominato “signal recognition particle” (SRP). Attualmente sono stati evidenziati

autoanticorpi diretti contro sei diversi enzimi: Anti-Jo1, antiPL7 antiPL12, l’anti EJ, l’anti KS, l’anti OJ.

12

Visita Pneumologica Il pneumologo è indispensabile nello studio delle miopatie in quanto vi è un elevato rischio di complicazioni

pneumologiche [Fathi et al 2007]. In particolare può essere presente una polmonite interstiziale svelabile [Vàncsa A et al

2009] attraverso una visita specialistica pneumologica che può richiedere una Tomografia Computerizzata ad Alta

Risoluzione (HRTC) del polmone, le prove di funzionalità respiratorie comprensive di una valutazione della diffusione del

CO (DLCO), una broncoscopia con eventuale studio del liquido di lavaggio alveolare e/o biopsia polmonare [Mochimaru

H et al 2008].

Una altra eventualità è la presenza di una debolezza dei muscoli respiratori che può portare ad una ipoventilazione

alveolare e quindi ad un’insufficienza respiratoria cronica.

In questo caso può essere utile una valutazione emogasanalitica e una studio ventilatorio durante il sonno.

Biopsia Muscolare La biopsia muscolare è indicata in pazienti con miopatia sospettata sul piano clinico (debolezza, mialgie, crampi) e/o

laboratoristico (CPK elevato/molto elevato), non diagnosticabile con metodi neurofisiologici (es. miotonie). Il muscolo da

biopsiare è indicato dal neurologo.

Tra le varie tecniche, la biopsia incisionale offre il vantaggio di una visione diretta del materiale da prelevare e la

sicurezza di un prelievo valido per la diagnosi a discapito di una cicatrice chirurgica evidente, che riveste comunque un

ruolo marginale dal punto di vista estetico. Il prelievo bioptico si esegue in sala operatoria, in un distretto corporeo

precedentemente definito con il neurologo: normalmente le sedi di prelievo sono il muscolo bicipite brachiale o il muscolo

quadricipite femorale. In anestesia locale (Carbocaina, Mepivacaina) si esegue un’incisione longitudinale di circa 3

centimetri che attraverso la cute e il sottocute si approfondisce a livello fasciale; la fascia muscolare si incide anch’essa

longitudinalmente esponendo il muscolo sottostante, a livello del quale si esegue il prelievo di circa 1 centimetro cubo di

tessuto. Un’accurata emostasi con elettrobisturi è garanzia di un buon controllo del sanguinamento e la sutura stipata

della fascia previene eventuali ernie muscolari secondarie; la sutura cutanea si esegue preferibilmente per via

intradermica (con il miglior risultato estetico ottenibile). Nel post-operatorio si consiglia l’utilizzo di anti-infiammatori non

steroidei al bisogno (Ibuprofene) associando la borsa del ghiaccio in sede di prelievo.

L’esame della biopsia comprende:

Analisi istoenzimatica: l’aspetto principale della patologia muscolare è correlata all’identificazione dei diversi tipi fibrali e a

come essi siano colpiti dai differenti processi patologici; per questo motivo il campione di muscolo viene congelato e

sezionato al criostato per permettere l’applicazione di metodiche di colorazione istologiche, istochimiche e

istoenzimatiche, dalle quali ottenere informazioni inerenti la struttura e il funzionamento metabolico

Analisi morfometrica: la taglia delle fibre è regolata e influenzata sia dall’innervazione che da numerosi fattori di crescita

così come dal lavoro a cui è sottoposto il muscolo, tutti aspetti che hanno un ruolo fondamentale nella patologia

muscolare. Allo scopo di interpretare correttamente il grado di variazione diametrica delle fibre, viene effettuata

valutazione quantitativa mediante analisi di immagine computerizzata della biopsia muscolare che permette di valutare

gli indice di atrofia e di ipertrofia e il coefficiente di variazione.

Analisi immunoistochimica: l’approfondimento diagnostico mediante l’identificazione di specifiche componenti proteiche

ha un ruolo essenziale nella valutazione delle biopsia muscolare. L’immunoistochimica rappresenta quindi una tecnica

complementare all’istologia ed all’istoenzimatica, i cui risultati vanno correlati ai dati morfologici e clinici.

Analisi molecolare: un importante ausilio nella diagnostica delle patologie muscolari, in particolare in quella delle

distrofie, è rappresentato dallo studio con Western blot dei livelli di espressione di proteine coinvolte nella patogenesi.

Questo tipo di analisi, permettendo di fare una valutazione non solo qualitativa ma anche semiquantitativa, diviene

indispensabile nei casi in cui le mutazioni patogenetiche comportino alterazione del peso molecolare della proteina ma

non dei suoi livelli di espressione. Il campione di muscolo congelato viene omogenato, sottoposto ad elettroforesi su gel

a gradiente di poliacrilammide e ad immunoblot. Sulla stessa membrana è possibile rilevare più proteine

13

contemporaneamente.

Analisi ultrastrutturale: l’analisi ultrastrutturale permette di identificare lesioni precoci e di fornire eventuali correlazioni

morfofunzionali nelle lesioni.

RM-spettroscopia dell’encefalo e del muscolo L’indagine RM-Spettroscopia del fosforo (31P) sulla base della valutazione di una prova da sforzo (esercizio aerobico

incrementale di flessione plantare) permette di identificare, in pazienti con sospetta miopatia metabolica o infiammatoria,

la presenza di un deficit del metabolismo ossidativi mitocondriale, della glicogeno/glicolisi o della per fusione muscolare

[Taylor DJ et al, 2001, Lodi R and Taivassalo T, 2002]. Inoltre, in base al quadro clinico l’esame 31P-MRS può essere

integrato con studio morfologico che, con l’utilizzo di opportune sequenze RM (FSE-T2 multi echo; STIR) ha l’obiettivo di

a) individuare il pattern di interessamento muscolare per potere indirizzare l’indagine genetica soprattutto nell’ambito

delle diverse forme di distrofia muscolare; b) individuare alterazioni muscolare di natura infiammatoria indirizzando sia

l’orientamento diagnostico che, eventualmente la sede del prelievo bioptico [Mercuri E et al, 2007]. L’esame 31P-MRS è

eseguito in un sistema RM 1.5 Tesla. I muscoli del polpaccio (gastrocnemi e soleo) sono valutati a riposo, durante un

esercizio aerobico incrementale di flessione plantare ed il successivo periodo di recupero. La durata complessiva

dell’esame è di circa 40 min. L’indagine 31P-MRS permette di quantificare, in particolare, la concentrazione di

fosfocreatina, fosfato inorganico ed ATP, la funzionalità della via glicogenolitica/glicolitica, la velocità di sintesi

mitocondriale di ATP muscolare e la per fusione tessutale. L’esame RM morfologico, eseguito acquisendo sezioni assiali

di spessore di 10 mm a livello del cingolo inferiore, coscia e gamba, fornisce, con sequenze T2-pesate, informazioni

sull’entità della sostituzione fibro-adiposa dei singoli muscoli e con sequenze STIR informazioni sullo stato di flogosi

muscolare.

In base al quadro clinico potrà essere indicata l’esecuzione di uno studio di RM-Spettroscopia 1H-encefalo con l’obiettivo

di individuare alterazioni morfologiche, microstrutturali e metaboliche che indirizzino la diagnosi/indagine genetica in

considerazione del fatto che diverse forme di miopatie sia congenite che dell’adulto sono caratterizzate da un co-

interessamento del sistema nervoso centrale (CMD, distrofie miotoniche, encefalomiopatie mitocondriali etc.) [Saneto RP

et al, 2008]. L’esame 1H-MRS dell’encefalo è eseguito in un sistema RM da 1.5 Tesla con una risoluzione spaziale

massima di circa 1 cm3. Vengono quantificati numerosi metaboliti che forniscono informazioni quantitative su processi

neurodegenerativi (N-acetilaspartato, NAA), proliferativi (colina, Cho), di attivazione gliale (mio-inositolo, m-I) e sulla

funzionalità del metabolismo ossidativo (acido lattico, Lac). L’esame RM morfologico eseguito con sequenze sia

convenzionali che avanzate (imaging di diffusione, DTI; 3D-FSPGR per analisi voxel-based) consente di evidenziare

pattern di coinvolgimento (atrofia, alterazione dell’intesità di segnale e dei valori di MD/FA ecc.) utili per l’orientamento

diagnostico e/o delle indagini genetiche.

I risultati degli esami RM contribuiranno non solo all’orientamento diagnostico ma forniranno anche indicatori di prognosi

e, nell’eventuale follow-up longitudinale, di progressione di malattia/risposta terapeutica.

Visita presso Centro per la prevenzione dell’ateros clerosi Nell’ambito della prevenzione delle malattie cardiovascolari e in particolare dell’azione sui fattori di rischio lipidici, sono

risultati efficaci farmaci come le statine, e in parte i fibrati. Le linee guida internazionali [J Am Coll Cardiol 2004; Eur

Heart J 2007] pongono questi farmaci come il trattamento di prima scelta per le ipercolesterolemie genetiche e, in

generale, per tutte le ipercolesterolemie primitive. Il loro impiego può essere esteso inoltre ai pazienti con

ipercolesterolemie dovute a trattamenti anti-virali nella Sindrome da Immunodeficienza Acquisita.

Uno degli effetti collaterali principali delle terapie ipolipemizzanti è la miopatia, la cui incidenza è di 11/100000; l’effetto

collaterale più grave è la rabdomiolisi con un incidenza di 3-4/100000 [Armitage J 2007]. Le mialgie associate o no a

rialzo dei livelli di CPK, costituiscono inoltre una delle cause più frequenti di sospensione della terapia sia da parte del

paziente che da parte del medico. Esistono in letteratura vari articoli che suggeriscono quale comportamento tenere in

caso delle evenienze citate [Mc Kenney JM 2006; Jacobon TA 2008]. La sospensione della terapia, tuttavia, in

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particolare nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare, costituisce un evento che deve essere ponderato attentamente

da parte del medico, in quanto espone il paziente ad un aumento significativo della probabilità di incorrere in un evento

cardiovascolare (definito come infarto miocardio, ictus, arteriopatia periferica). Caso per caso, si potrà infatti considerare

terapie alternativa, che comunque al momento non hanno la medesima evidenza di efficacia, o comunque scegliere di

intervenire con dosaggi di statine e/o fibrati bassi e accettare livelli di colesterolemia non a target.

Riabilitazione La riabilitazione è un processo terapeutico che mira a ridurre i deficit funzionali conseguenti a patologie invalidanti, a

prevenire e/o limitare le condizioni di disabilità e a promuovere il massimo di autonomia personale, compatibilmente con

la gravità degli esiti della malattia e con le richieste del contesto ambientale.

Il programma rieducativo non si limita alla cura della menomazione o alla rimozione del sintomo, ma consiste nella presa

in carico sulla base di una valutazione funzionale multi disciplinare [Boccardi 2008], che tiene conto di molteplici aspetti

(funzioni vitali, abilità senso-motorie, dimensione sociale e relazionale, autonomia personale, competenza comunicativa).

In caso di miopatie, il fine primario del programma terapeutico è quello di preservare il più a lungo possibile l’autonomia e

la capacità di partecipazione alla vita sociale, intervenendo sui deficit funzionali, contrastando l’aggravamento dei segni e

prevenendo le complicanze evitabili, e, qualora i segni non siano più modificabili, assecondando i compensi più efficaci o

utilizzando protesi e altri strumenti di supplenza (ad esempio, ortesi o ausilii).

L’obiettivo riabilitativo è comunque vincolato dalla storia naturale della malattia che può avere un decorso lentamente o

rapidamente progressivo. Nelle forme rapidamente progressive (ad esempio, DMD e SMO di grado severo), è

necessario privilegiare gli interventi che mirino a preservare l’efficienza funzionale mediante accorgimenti tecnici per

controllare l’ipostenia, le limitazioni articolari e l’affaticabilità, evitando gli inutili tentativi per il recupero del deficit di forza.

Si devono prevedere allineamenti posturali facilitati dall’uso precoce di ortesi leggere, frequenti cambiamenti di

posizione, movimenti passivi per mantenere il range articolare, movimenti attivi con rilevanza funzionale, submassimali e

interrotti da programmate pause di riposo. Per esempio in un paziente che può ancora mantenere 2-3 ore di ortostatismo

e deambulazione al giorno, questa attività adeguatamente distribuita nell’arco della giornata sarà sufficiente per

mantenere un buon livello di trofismo muscolare, un sufficiente allenamento cardiaco, un efficace stretching muscolare

rallentando retrazioni e deformità muscolo-scheletriche invalidanti [Johnson1981, Allsop 1981, Brooke1989].

Nei pazienti con miopatia, in cui la debolezza ed i disturbi della funzione cardio-respiratoria sono comuni, i programmi di

training più utilizzati comprendono il rinforzo muscolare e l’esercizio aerobico. Questi consentono di prevenire l’atrofia da

non uso [Vignos 1966] ma possono accelerare la progressione della malattia [Tollbock 1991], anche se nella distrofia

miotonica e nella distrofia facio-scapolo-omerale, un esercizio di moderata intensità può avere un effetto positivo, anche

se limitato. Nelle forme stabili o lentamente progressive (miopatie congenite BMD, LGMD, FSO, LTM, HMSN), è

fondamentale l’uso precoce di ortesi e di ausilii per prevenire retrazioni e deformità e per preservare la funzione.

I dati della letteratura rivelano effetti positivi del trattamento. Nella HMSN e nella distrofia miotonica, Lindermann (1998)

ha evidenziato un minimo incremento di forza muscolare dopo esercizio submassimale isotonico ma non dopo esercizio

eccentrico che va evitato. Milner e Brown (1988) hanno osservato un significativo incremento della CVM (Contrazione

Massima Volontaria) nel muscolo quadricipite sottoposto ad elettroterapia abbinata a contrazione volontaria contro

debole resistenza. Nelle forme neuromuscolari, infine, Salckley (2007) ha mostrato l’efficacia di interventi sul Foot Drop

(debolezza e contrattura dei muscoli della caviglia) basati su FKT, uso di ausilii ed eventuale chirurgia funzionale. Solo

per quel che riguarda i disturbi della deglutizione, i protocolli riabilitativi non hanno mostrato una sicura efficacia sul

miglioramento della funzione e della qualità della vita [Willig, 1994].

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LINEE DI RICERCA • Studio delle basi morfologiche e biomolecolari dell’invecchiamento del muscolo scheletrico e pianificazione di

nuove strategie terapeutiche e di intervento sociale sul paziente anziano miopatico.

• Studio della capacità rigenerativa delle cellule satelliti nel muscolo scheletrico del paziente con Sclerosi Laterale

Amiotrofica e Malattia di Kennedy.

• Studio di marcatori diagnostici delle miopatie infiammatorie.

• Studio delle miopatie da statine, in particolare della suscettibilità genetica al danno muscolare da farmaci

ipocolesterolemizzanti.

• Studio delle basi morfologiche e biomolecolari delle alterazioni del muscolo liscio viscerale e pianificazione di

nuove strategie terapeutiche per le patologie connesse a tali alterazioni a carico dell’apparato gastro-enterico e

urinario.

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