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Il sistema ipotalamo-ipofisi nell’antichitàRoberto Toni

Per una Storia dell’Endocrinologia

L e C o l l a n e d e

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Suppl. al No. 6, Vol. 13 - Dicembre 2012

Direzione Scientifica: Aldo Pinchera ed Ezio Ghigo Coordinatori della Collana: Francesco Cavagnini e Francesco Trimarchi

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Il sistema ipotalamo-ipofisinell’antichità

‘Ο βιος βραχυς, η‘ δε τεχνη µακρη, ο‘δε καιρος ο‘ ξυς, η‘ δε πειρα σφαλερη,η‘ δε κρισις χαλεπηVita brevis, ars longa, occasio praeceps,experientia fallax, judicium difficileLa vita è breve, l’arte è lunga, l’occa-sione è fugace, l’esperienza è fallace,il giudizio è difficile

Aforismi, 1, 1,Ippocrate di Kos, V sec. A.D.

INTRODUZIONELe parole del primo aforisma del

padre della Medicina occidentale,Ippocrate di Kos, sono rivolte almedico-filosofo impegnato ad inda-gare i principi della Natura allabase del mistero della malattia, inun contesto di conoscenze frammen-tarie e insicure. Esse vogliono ricor-darci quanto la comprensione deglieventi biologici debba tenere contodella relazione tra il poco tempo adisposizione per l’analisi (il tempodella vita di ciascuno) e la comples-sità del contesto che si deve inter-pretare (la vastità della conoscenzabiomedica richiesta), tanto più inconsiderazione della provvisorietàdel nostro approccio empirico. Inquesto ambito enigmatico, intrisodi componenti metafisiche, si collo-cano le teorie e le osservazioni chehanno segnato le origini della scien-za biomedica; pur tuttavia, sempredi più alla nostra valutazione con-temporanea, esse rivelano straordi-narie anticipazioni di quantodiverrà evidenza scientifica a partiredall’affermazione del metodo speri-mentale, ipotetico-deduttivo, diGalileo Galilei, nel XVII secolo.Per altro, come già autorevolmenteaffermato da Karl Popper, uno deimassimi filosofi della scienza delXX secolo: “I concetti e le idee metafi-siche sono da considerarsi, anche nelleloro forme più arcaiche, un modo perporre ordine nell’immagine che l’Uomo

Roberto Toni

ha del mondo e in alcuni casi sono statein grado di generare predizioni di suc-cesso [...], ogni buona traduzione nonbanale di un testo deve essere una rico-struzione teoretica” (1).

ANTICHE TEORIE ED EVIDENZESULL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISIIL RUOLO DEL CERVELLO E DEL TERZOVENTRICOLO NELLA REGOLAZIONEDELL’EQUILIBRIO ENERGETICOCaso esemplare di paradigma

scientifico antico, ricco di compo-nenti metafisiche ma provvido dianticipazioni moderne nel settore delcontrollo endocrino-metabolico, èquello del cervello come regolatoredelle funzioni automatiche e integra-te, che oggi definiremmo “vegetati-ve”, quali lo stato di coscienza, lanutrizione, le trasformazioni alimen-tari (il metabolismo), la termorego-lazione. Nella tradizione greca arcai-ca del VI-V secolo A.C., originantesia dalle idee dei medici-ricercatoriionici (dal greco antico φισιολογοι= fisiologi) come Alcmeone diCrotone, Anassagora e Diogene diApollonia, sia da quelle della Scuoladi Kos (Ippocrate, Prassagora), il cer-vello era considerato la sede dellacoscienza (oltre che delle emozioni edelle attività psichiche superiori).Per Ippocrate, in particolare, l’inca-pacità del cervello di agire come con-dotto di trasferimento ai polmonidell’aria inspirata inibiva la coscien-

za, un aspetto da lui osservato aseguito dell’insufficienza ventilatoriain corso di epilessia, consideratamalattia del cervello: “l’aria [...]quando entra [...] nel cervello [...] pro-cura l’attività mentale e il movimento[...], quando il flegma inibisce alle venel’accoglimento dell’aria il malato è resoafono e incosciente [...], il cervello è inve-ro il veicolo della coscienza” (Male Sacro,10 e 19) (2). Dunque, Ippocrateaveva intuito che il cervello eraessenziale affinché un principio ener-getico (l’aria) fosse utilizzabile dalcorpo per conservare la viglianza e lareattività agli stimoli ambientali(stato di coscienza) (Figura 1A).Tuttavia, si deve ad Aristotele di

Stagira (IV sec. A.C.) la prima ideacompiuta che il cervello fosse in gradodi assicurare la sopravvivenza control-lando la termoregolazione e, attraver-so questa, la nutrizione (Figura 1B).Nel Libro 2°, capitolo 7, paragrafo652b del suo De Partibus Animaliumegli scrive: “La presenza del cervello neglianimali è in funzione della conservazionedell’intero organismo [...]. Tra tutti icorpi quelli caldi sono i migliori per soddi-sfare le funzioni dell’anima; nutrizione emutazioni sono funzioni dell’anima [...],il cervello regola (letteralmente “tempe-ra”) il calore e lo stato di ebollizione del(sangue nel) cuore” (3). Aristotele,quindi, suppose che il cervello, man-tenendo costanti (ossia temperando)l’energia termica corporea (calore delsangue) e le “trasformazioni” energeti-

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Questo articolo è dedicato alla memoria del Prof. Aldo Pinchera, clinico di levatura unica, ricercatore brillante e autorevole, personalitàdi straordinaria qualità e capacità comunicativa, che ho avuto il privilegio di conoscere. A Lui un affettuosissimo e sincero ricordo, nellacertezza che la Sua vicenda umana e scientifica resterà patrimonio indelebile della più alta tradizione medica.

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che (ebollizione del cuore), oggi definibi-li come “metabolismo”, influenzasseil comportamento alimentare (nutri-zione e mutamento), primariamentenegli animali a sangue caldo (gliomeotermi). In effetti, oggi sappiamoche negli omeotermi, come l’Uomo,termoregolazione, nutrizione e atti-vità motorie ad essi finalizzate sonostrettamente coordinanti a livellocerebrale, in modo da svincolare ilmetabolismo dalle oscillazioni dellatemperatura ambiente (4).Questo concetto del cervello come

regolatore dell’introito alimentare(nutrienti) in funzione dello statoenergetico (calore somatico) è stret-tamente legato all’idea che Aristoteleaveva della sede di produzione dell’e-nergia corporea, il cuore e il fegato,organi considerati elettivi per lagenerazione del principio vitale dallaScuola biologica italica del V sec.

A.C. (Empedocle, Filistione daCrotone che studiò il sistema vasco-lare). Dal cuore e dal fegato l’ener-gia, derivata dalla trasformazione(dal greco antico µεταβολη = meta-bolè) degli alimenti in calore, entra-va nel sangue, divenendo responsa-bile della temperatura basale. Il cer-vello, allora, agiva come uno “scam-biatore di calore”, raffreddando ilsangue carico di energia, per mante-nere un equilibrio termico tra le dif-ferenti parti del corpo, alcune fredde(come il polmone) e altre calde(come l’apparato digerente). Pertan-to, il convincimento aristotelico chel’energia calorica del sangue fosseindice delle trasformazioni alimen-tari (metaboliche) precorre di 2200anni l’evidenza del metabolismobasale, fornita sperimentalmentenell’Uomo solo nel 1895 da AdolfMagnus-Levy tramite calorimetria

indiretta in corso di iper- ed ipoti-roidismo (5). Si conclude che l’asso-ciazione proposta da Aristotele tracervello e funzioni vegetative (ter-moregolazione, comportamento ali-mentare, metabolismo) per mante-nere l’integrità somatica può consi-derarsi il più antico antecedente delconcetto moderno di regolazionecentrale dell’equilibrio energetico,che si svilupperà solo tra la fine delXIX e la metà del XX secolo, a par-tire dai principi di “invarianza del-l’ambiente interno” (fixité du milieuintérieur) e “omeostasi”, elaborati subase sperimentale da ClaudeBernard e Walter Cannon (Figura1D-E) (6).L’idea aristotelica della regolazione

centrale dell’energia somatica furipresa e ampliata nel II secolo D.C.da Galeno di Pergamo, medico dellacasa imperiale romana, da MarcoAurelio, a Commodo, a SettimioSevero (Figura 1C). Nelle Esercita-zioni Anatomiche (ΑνατοµιχαιΕγκειρησεις, dal termine grecoantico originale, divenute poi inlatino Anatomicae Administrationes) enell’Uso delle Parti (Περι ΧρειαςΜοριον, dal termine greco anticooriginale, divenuto poi in latino DeUsu Partium) egli fornisce la piùantica descrizione dell’anatomia edella supposta funzione della regio-ne del 3° ventricolo cerebrale, corri-spondente all’ipotalamo (7). Galenotrasse le sue descrizioni e teorieprincipalmente da studi dissettivi evivisezioni su Mammiferi, e le esteseall’Uomo per analogia con le eviden-ze raccolte dalla Scuola medica diAlessandria d’Egitto (III sec. A.C.),soprattutto le osservazioni diErasistrato di Ceo, che era statoallievo di Metrodoro, terzo maritodella figlia (Fitia) di Aristotele (8).Erasistrato, che aveva verosimilmen-te eseguito vivisezioni su condannatialla pena capitale (come riporta nel Isec. D.C. Aulo Cornelio Celso, nelProemio del suo De Medicina),descrisse nell’Uomo l’esistenza diuno stresso spazio (corrispondente al3° ventricolo) tra i ventricoli lateralie il quarto ventricolo: “Il cervello [...]ha un ventricolo situato longitudinal-

Figura 1A) Ritratto di Ippocrate (moneta romana, II sec. D.C, British Museum, Londra).; B) ritratto di Aristotele,attribuito a Lisippo (IV sec. A. C., Kunsthistoriche Museum, Vienna); C) ritratto di Galeno, incisione delXVI sec.; D) frontespizio della pubblicazione originale di Claude Bernard del 1878, suo ritratto e primaintroduzione dei concetti di ambiente interno ed esterno e conservazione dell’equilibrio chimico-fisicodell’interstizio cellulare; E) ritratto di Walter Cannon e frontespizio della sua pubblicazione originale del1929, in cui viene definito, per la prima volta in modo completo, il concetto di omeostasi (l’introduzio-ne del termine è del 1926).

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Il sistema ipotalamo-ipofisi nell'antichità

mente su ciascun lato. Questi due ventri-coli sono connessi da un passaggio e siuniscono dove i due emisferi cerebrali sicongiungono (spazio del 3° ventrico-lo). Da qui conducono dentro il cervel-letto, dove è presente un altro piccolo ven-tricolo”, ossia il 4° ventricolo (De pla-citis Hippocratis et Platonis VII, 3). Il4° ventricolo era stato studiato indettaglio, nello stesso periodo, daErofilo di Calcedonia, allievo diPrassagora a Kos, poi passato allaScuola di Alessandria e al cui nome èriferita la forma a “punta di pennino”del profilo della parte inferiore diquesto pavimento ventricolare, dettacalamo o penna di Erofilo (calamusscriptorius). Il ruolo del 4° ventricolonella regolazione neuroendocrinaverrà sottolineato, per la prima volta,solo nel XIX secolo da ClaudeBernard, che osservò come la lesionedel suo pavimento (c.d. piqûre = pun-tura) producesse transitoria (24 ore)iperglicemia e glicosuria nel coniglio(c.d piqûre diabéte = diabete da puntu-ra) (9, 10). Questa lesione, venendoprodotta in corrispondenza del trian-golo ventricolare bulbare (la porzioneinferiore del pavimento del 4° ventri-colo), dove sono situati sia i nucleivegetativi viscerosensitivi (nucleo deltratto solitario) e visceromotori(nucleo motore dorsale o cardiopneu-moenterico) del nervo vago sia i fascireticolari discendenti (reticolo-spinalie longitudinale dorsale) per il con-trollo ipotalamico e troncoencefalicodell’efferenza simpatica spinale alfegato, è verosimile fosse in grado dibloccare l’inibizione tonica vagaledella glicogenolisi epatica, favorendol’ipertono simpatico iperglicemizzan-te e, forse, anche inibire il controllotonico vagale del rilascio di insulinapancreatica (al tempo ignota), ridu-cendone la secrezione e quindi depri-mendo l’utilizzazione periferica delglucosio circolante (Figura 2A-C).Galeno riconobbe meglio di

Erasistrato la presenza di un ventri-colo mediano (3° ventricolo ipotala-mico), distinto da due ventricolianteriori e uno posteriore in basealla sua associazione con la ghiando-la pineale o “piccola pigna”(κωναριον, dal termine greco anti-

co), mai descritta prima di lui contale nome: “la parte coperta da questocorpicciolo (la pineale) non è di tipousuale ma è un terzo ventricolo” (Anat.Adm. IX, 4). Questa relazione anato-mica assumerà importanza solo nelXVII secolo, quando Cartesio ipo-tizzò che lo stimolo luminoso, attra-verso la retina e il chiasma ottico,potesse giungere al 3° ventricolo eda qui stimolare l’epifisi a rilasciarelo spirito animale (ossia il corrispon-dente dell’impulso nervoso) neinervi motori somatici destinati ai

muscoli degli arti, per produrre ilmovimento (Figura 2D). Effetti-vamente, oggi sappiamo che lo sti-molo ottico raggiunge il 3° ventrico-lo, attraverso il fascio retino-ipotala-mico, diretto al nucleo soprachiasma-tico, che funge da principale oscilla-tore interno per la regolazione circa-diana della secrezione ipotalamo-ipo-fisaria. Tuttavia, è anche provato chelo stimolo ottico può influenzare,attraverso l’epifisi, l’attività muscola-re periferica. Infatti, attraverso colla-terali dei tratti ottici dirette alla

Figura 2A) Frontespizio del lavoro originale di Claude Bernard dal quale sono tratte le due immagini successive,dove in B) è mostrata la procedura di lesione del pavimento del 4° ventricolo ipotalamico nel coniglio,per produrre la condizione di “diabete da puntura”, e in C) l’area del pavimento ventricolare, vista dall’al-tro, interessata dalla lesione (segnalata da una croce rossa), corrispondente alla zona dell’ala bianca inter-na. Bernard riportò il medesimo risultato anche ledendo più lateralmente e in basso, a livello dell’ala cine-rea, convinto che in questo modo avrebbe interrotto il nervo vago, la cui origine apparente è di pocoinferiore; D) disegno tratto dal De Homine di Cartesio (1662), che mostra il tragitto dei raggi luminosi attra-verso il globo oculare e la retina, da cui si dipartono i nervi che proiettano al 3° ventricolo, stimolando l’e-pifisi a rilasciare lo spirito animale per il movimento dei muscoli striati articolari; E) immagine tratta da unmanoscritto anonimo dell’XI sec., ritenuta la piu antica rappresentazione della funzione del cervello, sche-matizzato nel quadrante superiore sinistro (indicato dalla freccia). Nell’ingrandimento in F) si apprezzanole parole latine phantasia, intellectus, memorata, rispettivamente ad indicare le facoltà contenute nelle 3celle ventricolari del cervello, che comprendono i ventricoli anteriori, medio e posteriore; G) disegno trat-to da un’edizione del 1347 del De Generatione Embryonis di Avicenna. Si noti che i cinque sensi, indicatida linee a partenza dal collo e dal volto, sono connessi al sensus communis e alla phantasia, situati nellacella cerebrale anteriore (ventricoli laterali), mentre in quella media (3° ventricolo) sono localizzate l’imagi-nativa e la cogitativa seu estimativa, e nella cella posteriore (4° ventricolo) la memorativa.

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lamina quadrigemina (tubercolisuperiori), l’impulso visivo: 1)discende nel midollo cervicale, doveattiva neuroni visceromotori simpati-ci (nucleo di Takahashi e colonna diClarke). Dal midollo cervicale gliimpulsi sono ri-proiettati al gangliocervicale superiore e, tramite fibreortosimpatiche periarteriose per lavascolarizzazione dell’epitalamo,all’epifisi (via riflessa per la secrezio-ne di melatonina); 2) influenza ilnucleo abenulare laterale dell’epifisi,deputato al controllo dei centrimotori extrapiramidali del troncocerebrale (sostanza nera, nuclei reti-colari del rafe). In sintesi, Cartesiofornì una visione semplificata eincompleta, ma non funzionalmentecontraddittoria, del rapporto tra 3°ventricolo ed epifisi.Galeno, invece, suggerì che il 3°

ventricolo drenasse attraverso l’in-fundibolo e l’ipofisi le impurità deri-vate dalla trasformazione del-l’“energia corporea” (il pneuma ospirito vitale) in “sensazione edimpulso” (il pneuma psichico o spi-rito animale), responsabili dell’attivàpsichica (l’anima razionale). Questatrasformazione energetica (oggidiremmo questo processo metaboli-co) si svolgeva nella rete vascolareattorno all’ipofisi (la rete mirabilis),una struttura già descritta 500 anniprima da Erofilo, che, come Galeno,aveva probabilmente dissecato soloanimali (8), e che corrisponde anato-micamente ai plessi anastomoticiartero-capillari circuminfundibolaree prechiasmatico di Carnivori,Cetacei, Edentati e Ungulati (11).Nel De Usu Partium Galeno afferma:“il pneuma vitale, attraversando le arte-rie, viene utilizzato come materiale pergenerare il pneuma psichico nell’encefalo[...] l’anima razionale ha sede nell’ence-falo (II, 13). [...] Una grande quantitàdi pneuma in fase di trasformazione flui-sce di continuo attraverso il plesso retifor-me (la rete mirabilis) [...] una voltache la trasformazione è giunta a compi-mento, il pneuma si riversa nei ventricolidell’encefalo (II, 15) [...] per quantoattiene, poi, i due condotti che raggiungo-no le narici (canali del corpo dell’ossosfenoide ritenuti in connessione con

l’osso palatino) [...] essi si estendonosino al palato ed uno di questi originanel ventricolo mediano [...] nel momentoin cui si congiungono sono accolti in unospazio stretto e ripido (l’infundiboloipotalamico) [...] che si porta sino allaghiandola (l’ipofisi) [...] e per quantoattiene la funzione della ghiandola chesegue all’imbuto essa chiaramente filtra iresidui (II, 7-9). Pertanto, Galenoadombrò, per la prima volta nellastoria, la funzione “secretiva” delcomplesso 3° ventricolo (ipotalamo)-ipofisi e suggerì che questa “secre-zione”, da lui chiamata flegma opituita, una sorta di muco (da cui iltermine “ghiandola pituitaria” perl’ipofisi) eliminato attraverso le fossenasali, fosse il risultato del “metabo-lismo” (trasformazione) intravascola-re (plesso ipotalamo-ipofisario) delprincipio energetico circolante (spiri-to vitale). Una tale costruzione teori-ca è sorprendentemente (quantoinconsapevolmente) prelusiva deimoderni concetti di secrezione neu-roendocrina tuberoinfundibolare ecircolazione portale ipotalamo-ipofi-saria, che si svilupperanno solo 1700anni più tardi, nel XX secolo (6, 11).Infine, anche la supposta secrezionecerebro-nasale è stata di recente con-fermata; nei Mammiferi, infatti, gliantigeni infiammatori possono tran-sitare dagli spazi subaracnoidei allasottomucosa del naso e vice versa,attraverso il liquor cerebrospinale(come quello contenuto nei ventrico-li) che scorre continuamente entro leguaine perineurali del nervo olfattivoe da qui raggiungere il circolo linfa-tico generale. Mediante questo siste-ma di circolazione umorale, moltosimile a quello ipotizzato da Galenoper la “pituita”, è possibile compren-dere come le condizioni infettivesistemiche attivino acutamente larisposta immunoendocrina centrale,pur in presenza di barriera emato-encefalica (12).La particolare attenzione di Galeno

al complesso ipotalamo-ipofisi dipen-de dalla grande importanza che egliascriveva ai ventricoli cerebrali per ilmantenimento dello stato di coscienza(in questo avvicinandosi all’idea diIppocrate sul cervello nel suo com-

plesso) e, in particolare al ventricolomedio, la cui lesione traumatica o chi-rurgica nell’Uomo egli aveva notatoindurre perdita di vigilanza, motricitàe somatoestesi (stato di sopore oκαρος, dal termine greco antico, dacui deriva anche l’etimologia dellearterie soporifere o carotidi, poi stupor,in latino) (De Loci Affectis), che oggisappiamo dovute ad interruzione dellevie reticolari ascendenti (attivanti laveglia), della capsula interna (viediscendenti motorie piramidali edextrapiramidali) e delle fibre spino-talamiche (sensitive e contenute nellemnisco laterale), che corrono tuttenella o adiacenti alla porzione esternadella parete ventricolare, dove si trovaanche la massa del talamo. Da questavisione galenica, cui contribuiràanche l’affermazione che l’attività psi-chica consta di 3 proprietà distinte(immaginazione/fantasia, raziona-lità/giudizio, memoria), deriverà laripartizione medioevale delle facoltàsuperiori ai ventricoli (Figura 2E-F).Tale ripartizione inizia nel periodo

bizantino (IV secolo D.C.) con ilmedico Posidonio, che avrebbedescritto gli effetti delle lesioni ven-tricolari, associando a ciascun ventri-colo l’alterazione di una delle tre pro-prietà galeniche, poi si sviluppa adopera dei padri della Chiesa (Ne-mesio, Aurelio Agostino d’Ippona –S. Agostino), interessati al ruolo del-l’anima immortale nel comportamen-to umano (cosa che Galeno, invece, dapragmatico materialista, rifiuta a piùriprese di affrontare, non ritenendoloun aspetto di interesse per il medicoche deve curare la malattia organica) eraggiunge il suo apice nel IX-X seco-lo D.C, con il persiano Avicenna (IbnSina), che a proposito del 3° ventrico-lo afferma: “La facoltà dell’immagina-zione sensibile (astrazione) [...] è localiz-zata nel ventricolo mediano [...] la facoltàestimativa (istinto) nella sua estremitàposteriore (Kitab al-najat o Libro dellaSalvezza, II, 4) (Figura 2G).Il ruolo dei ventricoli cerebrali e, in

particolare del mediano, assumerà nelMedioevo un valore del tutto unico eoriginale per la storia del controlloneuroendocrino ad opera dell’anato-mico Mondino dei Liuzzi. Nella sua

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Il sistema ipotalamo-ipofisi nell'antichità

Anothomia, il testo più diffuso e uti-lizzato nelle Scuole di Medicinadell’Europa del XIV-XV secolo, pub-blicato a Bologna intorno al 1316, silegge: “Una volta compiute queste cose, tiappare il ventricolo di mezzo che è comeuna via ed un passaggio dall’anteriore alposteriore; in questo è collocata la facoltàriflessiva (virtus cogitativa) e la ragione(merito), perché questa facoltà opera com-ponendo la fantasia (phantasiam) e iricordi (memorata), in modo da separaredalle sensazioni (sensatis) le cose non per-cepite dai sensi (non sensata) [...] Il con-trollo di tutto l’animale (regimen totiusanimalis) consiste nel comprendere le cosepresenti, ricordare quelle passate e prevede-re quelle future; per questo (il ventricolomediano) deve essere nel mezzo di questefacoltà (harum virtutum) che riguarda-no la comprensione e la memoria” (Deanothomia cerebri). Mondino, quindi,offre un’interpretazione della fun-zione del 3° ventricolo basata sullacapacità di “integrare” le attività col-locate nei ventricoli anteriori (phanta-siam/sensatis = ideazione/somatoestesi)e posteriore (memorata = memoria)con quelle vegetative (non sensata =stati viscerali/emozionali), tipiche delventricolo mediano. Il risultato è laregolazione del comportamento disopravvivenza (regimen totius animalis).In sintesi, combinando in modo deltutto originale la visione energeticadi Aristotele (regimen totius animalis)con quella psico-funzionale di Galeno(harum virtutum), assunta in terminidi “topografia ventricolare” attraversoAvicenna, Mondino assegna il ruolodi regolatore dell’equilibrio vitale(cioè di regolatore omeostatico) al 3°ventricolo, in grado di armonizzare leattività sensitivo/sensoriali e motorie(attività dello stato di coscienza) conquelle automatiche ed involontarie(attività dello stato di inconscienza),al fine di conservare l’integrità cor-porea. A questa interpretazioneMondino ricollega, poi, la funzionedi filtro dell’ipofisi, secondo il pienodettame galenico. Ne deriva cheMondino fornisce il più antico ante-cedente del concetto moderno di inte-grazione ipotalamica, che si affermeràin modo compiuto solo nella secondametà del 1900, con il lavoro dell’ana-

tomico olandese Walle J.H. Nautae di quello britannico H.G.J.M.Kuypers (6). L’attualità dell’interpre-tazione di Mondino sulla capacità delventricolo medio di integrare le atti-vità basilari per la sopravvivenza èconfermata anche dalle parole delneurologo portoghese AntonioDamasio, che ha di recente definito lafunzione omeostatica del cervellocome la capacità di: “apprezzare le cir-costanze esterne, rifinire le risposte motorie,predire la conseguenze degli atti” (13).

IL RUOLO DEI NERVI E DEI VASINELLA REGOLAZIONE CENTRALEDELLE GHIANDOLE ENDOCRINE E,IN PARTICOLARE, DELLA TIROIDELe considerazioni di Galeno e, nel

Medioevo, di Mondino su quantooggi sappiamo essere il complessoipotalamo-ipofisi risultano particolar-mente suggestive alla luce di dueaspetti assai poco noti delle loro teo-rie, relativi al rapporto tra nervi, vasie “ghiandole”. Galeno, infatti, ritene-va correttamente (in linea con Erofiloed Erasistrato) che i nervi fosserocanali per il trasporto dell’“impulso”cerebrale (lo spirito animale) allestrutture del corpo, dopo passaggioattraverso il midollo spinale, conside-rato una sorta di “cervello differito”, oestensione periferica dell’encefalo. Suquesto punto era in pieno disaccordocon Prassagora, successore di Ippo-crate a Kos, che, come Aristotele, nonera mai riuscito a differenziare i nerviperiferici da vasi, tendini e legamenti.Galeno, inoltre, riteneva che le strut-ture da lui chiamate “ghiandole” o“carne lassa” (αδενος, dal greco anti-co, poi glandula in latino), spessodisposte lungo il decorso dei nervi edei vasi e oggi in gran parte riferibiliai linfonodi, ricevessero un impulsonervoso per il rilascio ai tessuti circo-stanti di sostanze lubrificanti: “Perquanto attiene la natura delle ghiandole,quelle deputate alla produzione di secrezio-ni utili all’animale ricevono nervi insiemead arterie e vene ben visibili” (De UsuPartium, XVI). Questa affermazionesarà provata, su basi anatomiche, solo1700 anni più tardi, nel 1888, da W.Tonkoff, dimostrando che i linfonodi

ricevono un’innervazione vegetativa(14) e, su basi fisiologiche, nel 1926da S. Metal’nikov e V. Chorine, cheper primi osserveranno che le reazioniimmuni possono essere condizionatealla stregua dei classici riflessi diPavlov, implicando un coinvolgimen-to del cervello nella risposta immuni-taria (15). Oggi sappiamo che l’inner-vazione vegetativa agli organi linfati-ci, inclusi i linfonodi, svolge un ruoloprimario nella risposta immunoendo-crina, specie nelle condizioni di stresse obesità, che comportano iperattiva-zione del simpatico e coordinazionedella secrezione cortico- e medullosurrenale con la reattività immunita-ria periferica (16, 17).In questo contesto è rilevante il

fatto che Galeno abbia utilizzato iltermine “carne lassa” per descrivere,nelle Esercitazioni Anatomiche, anchel’ipofisi (IX, 8), il pancreas (XIII, 1) ilsurrene, il testicolo e l’ovaio (XIII, 3),il timo (XIII, 7). Similmente, nellaregione del collo, egli identificò una“carne lassa della laringe”, in strettaassociazione con i nervi laringei ricor-renti (XIII, 7), da lui scoperti qualicontrollori della fonazione negli ani-mali e identificati in prossimità dellacartilagine denominata “scudo”(τιρεος, dal termine greco antico).Galeno riferisce anche che l’accidenta-le sezione chirurgica di questi nervi,in due bambini operati (non da lui)per rimozione di “struma” (massaadenomatosa/gozzo), condusse ad afo-nia e disfonia permanente (De LociAffectis I, 46) (Figura 3). Inoltre, que-sta “ghiandola” era ricca di vasi arte-riosi e venosi, ad origine i primi dal-l’arteria carotide (comune), di cui egliaveva anche osservato la relazione traramo interno, catena del simpaticocervicale e gangli cervicali superiore emedio, e i secondi dalla vena giugula-re interna, questi ultimi in grado diprodurre sanguinamento profuso selesi durante la vivisezione del collo(Anat. Adm. XIII). Infine, Galenoriteneva che questa “ghiandola” fossein grado di “filtrare” il sangue circo-lante (De Voce) e di secernere liquido,in modo esocrino, per rendere umidala laringe (6). È quindi evidente cheGaleno individuò ciò che noi oggi

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sappiamo essere la tiroide e fu ilprimo a introdurre l’idea che la secre-zione ghiandolare, in particolare quel-la tiroidea, potesse essere influenzatadal cervello attraverso i nervi periferi-ci. Questo concetto fu inconsapevol-mente ripreso agli inizi del ’900 daWalter Cannon, quando dichiarò diavere ottenuto nel gatto una condizio-ne di ipertiroidismo a seguito di ana-stomosi chirurgica del tronco simpa-tico cervicale con il nervo frenico(anche se poi tali esperimenti nonfurono mai più replicati) (6).Tuttavia, alla fine del XX secolo si èpotuto dimostrare che nei Mammiferisia le fibre ortosimpatiche del plessocervicale che quelle parasimpatichevagali sono in grado di controllarebiosintesi e rilascio degli ormonitiroidei e contemporaneamente ilflusso vascolare ghiandolare, assumen-do un ruolo chiave per determinare,nell’unità di tempo, la quantitàormonale che entra in circolo (18).Similmente a Galeno, anche Mon-

dino identificò nel collo una struttura

ghiandolare, che suppose dotata siadi funzione lubrificante locale (secon-do il dettato galenico, che includevaanche un possibile ruolo di supportostrutturale alla laringe) sia “termore-golativo”: “eliminate quelle strutture (levene giugulari esterne), troverai le dueghiandole (invenies duas amigdalas),una da ogni lato, che sono masse ghian-dolari (carnes glandose) fatte nellaforma e sagoma di due mandorle, la cuifunzione è di umidificare la trachea [...]queste ghiandole sono poste inferiormentealla cartilagine tiroide [...] la terzafunzione è di essere lo schemo (scutumossia oggetto riflettente) delle vene edarterie apoplettiche [...] che portano lospirito vitale [...]” (De anothomia vena-rum guidez). Nell’accezione di Mon-dino, pertanto, la tiroide non soloaveva capacità secretiva (oggi direm-mo di tipo esocrino) ma era anchedeputata ad interagire con il princi-pio energetico arterioso del galeni-smo (lo spirito vitale), ad origine dal“metabolismo” epatico dell’energiacorporea (lo spirito naturale), incerto modo corrispettivo del “calore

Figura 3Frontespizio di un’edizione del 1549 del De Loci Affectis (Sulle Parti Malate) di Galeno (II sec. D.C.), con ilpasso latino e la relativa traduzione italiana, riguardante la relazione tra tiroide (quì intesa come “gozzo”) enervi ricorrenti. La conferma che il trattamento chirurgico di cui si parla riguarda il gozzo tiroideo e nonaltre forme di “struma”, come quello delle linfoghiandole (specificato da Celso, nel De Medicina, I sec.D.C.), è fornita da Galeno nel De Methodo Medendi (Sul Metodo di Cura), dove consiglia di non effettua-re la rimozione dello “struma” del collo ma di trattarlo con l’assunzione di spugna marina secca (conte-nente iodio), una terapia che sarebbe stata già praticata in Cina sino dal XVI sec. A.C.

Teoria convergente

Aristotele: Attività cerebrale Temperatura corporea(calore del sangue)

Introito alimentareComportamento

Riserve energetiche

introito alimentareenergia somatica

Temperaturacorporea Tiroide Attività nervosa

Rispostaipofisaria

Rispostacomportamentale

Risposta ghiandoleperiferiche

Galeno: Energia somatica(spirito vitale)

Attività nervosa(spirito animale)

Ghiandole periferiche(ghiandola tiroide)

Secrezioni locali(”umori”)

Secrezioni ipofisarie(flegma o pituita)

Nervi cervicali simpaticiGangli cervicali superiore e medioNervi laringei superiore ed inferiore

Mondino: Calore del sangue Attività tiroidea III ventricolo Comportamento

Figura 4Diagramma di flusso che riassume le assunzioni teoriche di Aristotele, Galeno e Mondino dei Liuzzi sulleinterazioni tra cervello, ipofisi e tiroide. I tre modelli rappresentano lo sviluppo progressivo di un’unicoschema fisiologico (teoria convergente), che conduce a reazioni endocrine, vegetative e comportamen-tali simultanee, in risposta a variazioni nell’introito alimentare e termico del corpo, per mantenerecostante l’equilibrio energetico (omeostasi energetica) e dunque assicurare la sopravvivenza.

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Il sistema ipotalamo-ipofisi nell'antichità

del sangue” aristotelico, dovuto al“metabolismo” epatico e cardiacodegli alimenti. In sintesi, Mondinosuppose (su base teorica e senzaprove sperimentali) che la tiroidesvolgesse una regolazione termica sulsangue circolante anticipando, inmodo sorprendente, l’evidenzamoderna dell’azione regolativa del-l’ormone tiroideo sulla termogenesi,sia obbligatoria che facoltativa,nell’Uomo (19). Complessivamente,è oggi possibile affermare che le ideedi Aristotele, Galeno e Mondinosulla connessone tra cervello, nervi eghiandole, in particolare la tiroide,forniscono il più antico esempio diteoria convergente della funzioneipotalamo-ipofisaria connessa anutrizione, termoregolazione e atti-vità tiroidea (Figura 4) (6).

LA RAPPRESENTAZIONE MEDIOEVALEE RINASCIMENTALE DEL COMPLESSOIPOTALAMO-IPOFISI E LA SUARILEVANZA PER LA SEMEIOTICA DEIDISTURBI IPOTALAMO-IPOFISARILa continuità anatomica tra ipotala-

mo e ipofisi attirò, per la prima volta,all’inizio del XVI secolo l’attenzionedi Leonardo da Vinci. Nei Codici diAnatomia della Collezione Reale diWindsor appare quella che potrebbeessere la più antica immagine ogginota del 3° ventricolo, con l’infundi-bolo ipotalamico, l’ipofisi e il plessovascolare periipofisario (11). Questodisegno fu realizzato da Leonardo nel1508-1509, verosimilmente a seguitodella dissezione di un cervello di bue,come si deduce dalla tozza morfolo-gia trasversale dei lobi temporali(nell’Uomo sono allungati e a direzio-ne antero-posteriore), dalla larghezzadella massa encefalica (nell’Uomoprevale il diametro sagittale su quellotrasverso) e soprattutto dalla presenzadella rete mirabilis attorno all’ipofisi(Figura 5A).All’epoca di Leonardo era impe-

rante il dogma galenico; tuttavia,per Leonardo, la conoscenza dellaNatura non era vincolata dal sapereaccademico. Leonardo, infatti, erain origine assai poco istruito, lavo-rava a Firenze come apprendista

nella bottega del grande pittore eorafo Andrea del Verrocchio eavversava il sapere dotto dell’Acca-demia dei Medici. Pertanto, maturòl’idea che la conoscenza dovesseavvenire solo attraverso l’osservazio-ne rigorosa e metodica, anticipandodi quasi un secolo il metodo indut-tivo del filosofo Francesco Bacone(1561-1626). Per Leonardo, inoltre,la rappresentazione iconografica(disegno, pittura) era il modo piùdiretto per portare ai sensi i rapportiproporzionali quantitativi (dimen-

sioni) e qualitativi (geometria, colo-re, tonalità) delle cose, come egliafferma nel Trattato della Pittura. Inquest’ottica egli approfondì, a finiartistici, la conoscenza del corpovivente, eseguendo personalmente (ein parte con l’ausilio dell’anatomicoveronese Marcantonio della Torre)numerose dissezioni su cadaveri ani-mali e umani (20). Si può, quindi,ragionevolmente concludere che ildisegno che ci è giunto dell’ipofisi edella rete mirabile sia frutto dellaosservazione diretta di Leonardo.

Figura 5Disegni A) dell’ipofisi con la rete mirabile (freccia) e B) dei ventricoli cerebrali, dai Codici di Anatomiadi Leonardo da Vinci (XVI sec.). Le facoltà ventricolari sono scritte con grafia inversa, tipica di Leonardo,leggibile tramite riflessione su di uno specchio. Il terzo ventricolo (3V), corrispondente all’ipotalamo,contiene il termine sensus communis o percezione corrente. Si noti l’infundibolo e, al suo estremo infe-riore, l’abbozzo dell’ipofisi; C) cranio di Phineas P. Gage, conservato al Warren Anatomical MedicalMuseum della Harvard University di Boston, USA, con una lesione fronto-parietale, dovuta al passaggiotraumatico di una sbarra di ferro, il cui tragitto è mostrato nella ricostruzione in D), dove è anche presen-tata la localizzazione intracerebrale, tramite ricostruzione virtuale di una sezione encefalica in risonanzamagnetica, che mostra la disposizione della sbarra nel lobo fronto-orbitario (cerchio bianco), in stressaassociazione con il corno anteriore del ventricolo laterale destro; E) la freccia indica il tragitto transence-falico della sbarra e il suo rapporto di contiguità con il ginocchio del corpo calloso, a livello del qualetermina il ventricolo anteriore; F) Uomo delle Malattie, dal Fasciculus Medicinae (1491) di Johannes de’Ketam, probabilmente clinico accademico a Vienna tra il 1445 e il 1470. Si noti che la proiezione deidisturbi del sensorio (sensus communis, indicata da una X) è posta nella regione frontale medianasopraorbitaria. In G) si apprezza che questa proiezione (anche qui indicata da una X) corrisponde all’e-stremo del ventricolo anteriore, ritenuto sede della percezione corrente e mostrato in un disegno coevodel Margarita Philosophica (1490-1517) di Gregor Reisch.

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Per quanto attiene la riproduzionedei ventricoli cerebrali, Leonardo sisarebbe servito di una tecnica di inie-zione con cera nelle cavità ventricolaridel cervello (non è chiaro se animale oumano) e successiva macerazione deltessuto nervoso circostante, sino adottenere il calco tridimensionale deglispazi endoencefalici. L’aderenza con larealtà anatomica nei Mammiferi ècomprovata dalla morfologia curva,allungata e bifida, del ventricoloanteriore, che si compone di duespazi autonomi e di una parte comu-ne, tipica dei due ventricoli laterali,da quella ad ampolla rovesciata conestremità ad imbuto allargata verso ilbasso del ventricolo centrale, ricalcan-te quella reale del 3° ventricolo, dallostretto e lungo canale di connessionecon l’ultima cavità, congruo con l’ac-quedotto di Silvio e dalla disposizionesacciforme e orizzontalizzata dellospazio posteriore, non dissimile dal4° ventricolo. È da notare che il ven-tricolo medio, il cui pavimento ricor-da la forma del tuber cinereum ipotala-mico con al centro un’appendicesimil-ipofisaria, porta al suo interno,scritto di pugno da Leonardo, la paro-la sensus communis (somatoestesi), chepuò essere letta in forma standardusando uno specchio, in grado diproiettare la grafia leonardesca, sini-strorsa centrifuga mancina, in termi-ni destrorsi (Figura 5B).La localizzazione leonardesca della

somatoestesi nel ventricolo medio èinusuale per la visione tradizionaledel Medioevo (derivata da Avicenna),che la riuniva con l’ideazione (impren-siva) nei due spazi ventricolari ante-riori, dove Leonardo colloca invecesolo la seconda e, quindi, questo dise-gno potrebbe essere frutto di un erro-re interpretativo dell’artista. Resta ilfatto che, sorprendentemente, corri-sponde alla localizzazione odierna,che vede nella massa talamica, postain contiguità laterale all’ipotalamo, ilcentro sovrassiale principale per laraccolta e successiva proiezione allacorteccia delle afferenze esterocettive(21). Inoltre, anche se è improbabileche Leonardo conoscesse Galeno, èinteressante ricordare che proprioGaleno, 1400 anni prima, aveva rife-

rito di un caso pediatrico da lui osser-vato a Smirne (ordierna Turchia, vici-na a Pergamo, dove Galeno era nato)nel quale, a seguito di lesione trau-matica di un ventricolo anteriore(lesione prefrontale), il giovanetto erasopravvissuto senza apparenti modifi-cazioni delle funzioni vitali (De UsuPartium VIII, 10), a differenza diquanto invece aveva osservato per lelesioni del ventricolo medio, dove siperdeva la somatoestesi (De LocisAffectis). A una conclusione analogaperverrà, 2700 anni più tardi, ancheJohn Harlow, del Jefferson MedicalCollege di Philadelphia, che descrisseil caso di Phineas P. Gage, il quale,

nel 1848, all’età di 25 anni, ebbe lalesione traumatica del lobi orbitari efrontali (oggi sappiamo che il cornoanteriore del ventricolo lateraledestro fu interessato per contiguità),a causa del passaggio transfrontaleaccidentale di una sbarra di metallo(Figura 5 C-E). Anche in questo casola somatoestesi rimase inalterata, seb-bene la lesione della corteccia pre-frontale avesse determinato una clas-sica sindrome da disinibizione com-portamentale con incapacità ideativa,a conferma dell’importanza delleregioni cerebrali anteriori per il giu-dizio razionale ed etico (22). Infine, sideve osservare che, nella tradizione

Figura 6A-C) Disegni della fossa cranica media e dei suoi rapporti con il massiccio faciale e la volta cranica, daiCodici di Anatomia di Leonardo da Vinci (XVI sec.). Questo tipo di studio grafico ha fornito le basi, apartire dalla fine del XIX sec., sia per l’identificazione delle vie di aggresione chirurgica al complessoipotalamo-ipofisi, incluso l’approccio stereotassico al 3° ventricolo, sia per la morfometria radiologicadei dismorfismi cranio-faciali, come in corso di acromegalia; D-F) disegni di Guido da Vigevano (XIVsec.), che mostrano le fasi dell’aggressione dissettiva transfrontale, con rimozione della calotta cranica,identificazione della dura madre ed esposizione della superficie encefalica; G) particolare dell’affrescoCreazione di Adamo di Michelangelo Buonarroti (XVI sec.), dal soffitto della Cappella Sistina. La criticaartistica contemporanea considera la forma a parabola del manto di Dio una fonte di energia dinamicache si concentra sul dito del Signore, rivolto a quello di Adamo, con gli angeli espressione dell’intellettoumano, che scaturisce dall’unità del Creatore con l’Uomo, fatto a immagine e somiglianza di Dio; H) pro-filo del medesimo particolare pittorico, che rivela l’immagine nascosta di una sezione sagittale dell’en-cefalo umano, con il giro del cingolo, l’ipotalamo, l’ipofisi e il tronco dell’encefalo.

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Il sistema ipotalamo-ipofisi nell'antichità

medioevale, la proiezione cranica deidisturbi sensitivo/sensoriali era postaa livello frontale sopracigliare, sullalinea mediana (Figura 5 F), perchéritenuta in relazione con il ventricoloanteriore (Figura 5G). Tuttavia, oggisappiamo che questa proiezione cor-risponde a quella delle iperalgesie dastiramento della dura madre nellafossa cranica media, come in presen-za di craniofaringioma e macroade-noma ipofisario ad estensione sopra-sellare. Si conclude che il disegno diLeonardo rende anche ragione di evi-denze semeiologiche entrate a fareparte dell’interpretazione corrente deidisturbi neurologici del sensorio cra-nio-faciale (emianopsia, parestesie tri-geminali, ipo/anosmia) e del compor-tamento (amnesia, insonnia, iperson-nia, iperattività, disforia, depressione)osservabili in presenza di lesioneespansiva ipotalamo-ipofisaria.A Leonardo si deve anche la prima

rappresentazione delle proporzionidella fossa cranica media, della sellaturcica e dei loro rapporti con la voltacranica e il massiccio faciale (Figura6A-C). Questi disegni, anch’essi partedella Collezione di Windsor, furonosviluppati rispettando le proporzionisomatiche dettate dall’arte classica(canone di Policleto e Vitruvio) (20),che raffigura le diverse parti del corpoin proporzioni euritmiche (metricadelle otto teste sovrapposte), corri-spondenti a quelle di un soggettonormotipo nella costituzionalisticaendocrinologica del XX secolo. Èsulla scorta di questo tipo di studiografico che, nel ’900, verranno gettatele basi antropometriche per definire levie di accesso transfenoidale alla sellaturcica in corso di chirurgia degliadenomi ipofisari (23) come purequelle radiologiche per la terapiaradiante selettiva dell’ipofisi e per lostudio morfometrico dei dismorfismicranio-faciali in alcuni disordini ipofi-sari, come l’acromegalia.L’unico precedente storico noto a

questo disegno si trova in una serie diminiature a colori del 1345, checompaiono nell’Anathomia Designataper Figuras del chirurgo lombardoGuido da Vigevano, conservata inFrancia presso la biblioteca del castel-

lo di Chantilly (Figura 6D-F).Furono probabilmente realizzate daun artista bolognese francesizzato delTrecento, come si evince dal gustovagamente gotico delle figure allun-gate, che riecheggiano radici stilisti-che bizantine, pur rivolte a cogliereun certo realismo della corporeità(20). Si tratta di un’apertura dellavolta cranica mediante approcciotransfrontale, una via chirurgica alcervello già esplorata nell’antichità(Egitto, Grecia classica, civiltà pre-Colombiane, Medio Oriente) perscopi rituali ma forse anche decom-pressivi e applicata per la prima voltanella chirurgia degli adenomi ipofisa-ri nel 1893 ad un caso di acromega-lia, proprio a fini decompressivi, peraltro senza successo. A partire da quel

tentativo si svilupperanno, durante ilXX secolo, approcci differenti, qualil’aggressione per via transnasale etransfenoidale, quest’ultima divenutadi uso corrente (23).Su di un piano artistico, filosofico

e scientifico differente sta invece undipinto del 1511, lasciatoci daMichelangelo Buonarroti sul soffittodella Cappella Sistina, appartenenteal pannello della Creazione di Adamo(Figura 6G). Secondo una recenteinterpretazione biomedica il profilodi alcuni elementi di questa imma-gine ricalcherebbe quello di partidella massa cerebrale, incluso l’asseipotalamo-ipofisi (11). In particola-re, sarebbe evidenziabile una sezionesagittale dell’encefalo, vista dalla suasuperficie mediale, con il giro del

Figura 7Disegni di Andrea Vesalio. Particolare della porzione cranica umana delle A) arterie cerebrali, con (erro-neamente) al centro la rete mirabilis e B) delle vene cerebrali, che nella parte centrale, al posto della retemirabilis, presentano (correttamente) una distribuzione ad X, corrispondente a quella oggi nota per iseni venosi petroso inferiore, superiore e sfeno-parietale. Questa è la prima immagine nota di una via diaccesso vascolare alla regione sellare, utilizzata solo a partire dal secolo scorso per il cateterismo delseno cavernoso in corso di adenoma secernente dell’ipofisi. Le immagini sono tratte dalle Tabulae anato-micae sex (1538); 1) rappresentazione dell’ipofisi (A), infundibolo ipotalamico (B), forame lacero e fes-sura orbitaria superiore (C-F), queste ultime ritenute le vie di drenaggio per il muco (pituita) cerebrale,dal terzo ventricolo al nasofaringe; 2) relazione anatomica tra infundibolo (E), diaframma durale dellasella (F), arterie carotidi interne (C, D) e nervi oculomotori (G); 3) immagine composita, che mostra a) larete mirabile (sopra) costituentesi come un plesso attorno all’ipofisi (E), ad origine dalle carotidi interne(A-D) e b) la disposizione selettiva del plesso reticolare (sotto) attorno a ciascuna arteria carotide inter-na, sui due lati dell’ipofisi (A). Le immagini sono tratte dal De Humani Corporis Fabrica (1543).

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cingolo, il tronco encefalico, ilpeduncolo ipofisario, l’ipofisi e ilchiasma ottico (Figura 6H). Miche-langelo, a differenza di Leonardo,ebbe numerose occasioni di frequen-tare a Firenze l’ambiente dellaAccademia Platonica di MarsilioFicino (1433-1499), autore dellaTheologia Platonica, nella quale siproclamava l’unità Uomo-Dio attra-verso un’ascesi che giungeva a com-pimento per mezzo del raziocinio(20). Quindi, è plausibile cheMichelangelo abbia cercato di fon-dere la spinta neoplatonica, dallaquale era circondato, con le caratte-ristiche di realismo anatomico che lasua pittura aveva ereditato dallo stu-

dio del realismo monumentale quat-trocentesco di Masaccio e da quelloscientifico di Antonio del Pollaiolo,Andrea del Verrocchio (Maestro diLeonardo) e Luca Signorelli. Il fatto,poi, che Michelangelo avesse effet-tuato personalmente (e più tardi incollaborazione con l’anatomicopadovano Realdo Colombo, allievodi Vesalio) numerose dissezioni sucadaveri umani anche prima dellarealizzazione di questo dipinto e chefosse a contatto con l’ambiente acca-demico fiorentino, in cui circolava lavisione tradizionale galenico-arabadelle facoltà mentali localizzate neiventricoli cerebrali, avvalora la pos-sibilità che la Creazione di Adamo sia

la più antica simbolizzazione pitto-rica a noi giunta delle relazioni traasse ipotalamo-ipofisi, sistema lim-bico e neocorteccia (11).In quello stesso periodo Andrea

Vesalio (1514-1564), riformatoredell’anatomia umana nel ’500 escienziato dotato di gusto estetico,proponeva nelle Tabulae Anatomicaesex (1538) le più antiche raffigura-zioni oggi giunteci sia del sistemaarterioso periipofisario connesso aivasi epiaortici, per altro aderendo inmodo errato all’idea galenica dellarete mirabilis nell’Uomo (Figura 7A),sia dei vasi venosi diretti alla fossacranica media (Figura 7B). Nel casodei vasi venosi è rilevante osservare

Tabella 1Sinossi delle principali tappe storiche nello studio dell’organizzazione anatomo-funzionale dell’asse ipotalamo-ipofisi (21).

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che la loro morfologia distributiva, alivello dello spazio corrispondentealla rete mirabilis, ricalca quella deiseni petrosi inferiore, superiore esfeno-parietale (immagine di una Xcon un vuoto al centro corrispon-dente al perimetro del seno caverno-so), diretti a drenare nella vena giu-gulare interna. Questo disegno,quindi, si può considerare la primadimostrazione di una via di accessovenoso all’area ipofisaria, che saràutilizzata per il cateterismo diagno-stico del sangue refluo dal senocavenoso in corso di patologia ade-nomatosa dell’ipofisi anteriore solonella seconda metà del XX secolo.Molto più dettagliato è invece il

disegno dell’infundibolo ipotalami-co e dei suoi rapporti con l’ipofisi, ildiaframma della sella, le arteriecarotidi interne e i nervi oculomoto-ri, che compare insieme a una ver-sione della rete mirabilis più sofisiti-cata della precedente, nel 7° librodel De Humani Corporis Fabrica LibriSeptem (1543) (Figura 7), l’operafondamentale di Vesalio. Questodisegno fu eseguito da uno deimigliori allievi di Tiziano Vecellio,il pittore fiammingo Johan Stephenvan Kalcar (1500-1547/50), cheillustrò tutto il trattato vesaliano.L’apparente aderenza di Vesalio allavisione galenica (errata) della retemirabilis nell’Uomo contrasta con ilmetodo oggettivo dell’indaginediretta sul corpo, da lui sistematica-mente applicato e che risente del-l’influenza del verismo rinascimen-tale, al cui gusto artistico Vesaliovolle fosse ispirata l’iconografia dellaFabrica (20). Inoltre, quando Vesaliocommissionò a van Kalcar questodisegno è verosimile fosse a cono-scenza dei lavori di Berengario daCarpi, Commentaria supra AnathomiaMundini (1521) e Isagoge Breves(1523), nei quali veniva decisamentenegata la presenza della rete mirabi-le nell’Uomo, quanto meno perchéentrambi questi scienziati insegna-rono, se pure in due periodi diffe-renti, nella stessa Università(Bologna) (6). Infine, nella Fabricasono presenti almeno due afferma-zioni di Vesalio relative al fatto che

la rete mirabile non era evidenziabi-le nel’Uomo (6, 11). Si conclude chela riproduzione del dogma della retemirabile sarebbe solo una concessio-ne all’autorevolezza di Galeno, sucui Vesalio si era formato comemedico e ricercatore ma in realtàgravata da dubbi sulla sua veridicitàscientifica, come egli ambiguamenteespresse anche nella frase che accom-pagna questo disegno: “Presento que-sta immagine (della rete mirabile)affinché nessuno possa pensare che noiabbiamo ritenuto esistano differenze tral’uomo e l’animale” (6, 11). Agli occhidi noi moderni queste parole diVesalio sulla rete mirabile ipofisariaassumono un valore molto piùampio di quello che si poteva sospet-tare nel Rinascimento: esse, infatti,con 350 anni di anticipo, suonanopremonitrici del maggiore problemascientifico ed etico dell’era moderna,quello dell’origine filogenetica del-l’uomo che, apertosi nella secondametà dell’800 con Charles Darwin,divide ancora le menti e le coscienzedei ricercatori nel mondo (24).

CONCLUSIONIMolte delle teorie ed evidenze

moderne sulla funzione dell’asse ipo-talamo-ipofisi appaiono, all’occhiobiomedico contemporaneo, riflessodi idee e osservazioni già presentinell’antichità. La peculiarità di que-sti documenti storici, spesso conside-rati ai giorni nostri curiosità o risul-tato di ipotesi inconsistenti, risiedenell’influenza subliminale che èplausibile abbiano esercitato sullacostruzione del credito che noi asse-gniamo alle teorie e ai fatti oggi pro-vati nell’ambito dell’asse ipotalamo-ipofisi. La loro conoscenza dischiudeun mondo di premesse nascoste,inattese o dimenticate che, però,tutt’ora permeano le basi delle spie-gazioni che noi accettiamo in neu-roendocrinologia, sia sperimentaleche clinica. La Tabella 1 presenta unasinossi delle principali tappe stori-che, dall’antichità ad oggi, chehanno condotto alla conoscenza del-l’organizzazione funzionale dell’asseipotalamo-ipofisi.

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