per gentile concessione del Dott. Paolo Silvestri · NOACs Vs VKA in AF Stroke or Systemic Embolism...

Nuovi Anticoagulanti Orali

Indicazioni nel Paziente con Complicanze

Emorragiche e nel Paziente Chirurgico

Area Prevenzione Cardiovascolare

slides tematiche

per gentile concessione del Dott.

Paolo Silvestri SS Valutazione Funzionale CardioVascolare

Azienza Ospedaliera G. Rummo - Benevento

7.6 %

Pazienti - anno

Fatali : 0.25

(emorragia cerebrale)

Maggiori : 1.1

Minori : 6.2

• 4.8 % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9

• Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno

• Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno

• nel 20% dei casi INR < 2.0 Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

34 Centri italiani 2700 pazienti

Eventi Emorragici in

TAO

NOACs Vs VKA in AF

Stroke or Systemic Embolism

Major Bleedings

De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

RRR

34%

RRR

10% (NI)

RRR

21% (NI) RRR

21% P: <0.001 for NI

P: 0.01 for Sup

RRR

7% (NS) RRR

20%

HR

1.04

RRR

31%

1.Fatal bleeding, and / or

2.Symptomatic bleeding in a critical area or

organ, (intracranial, intraspinal, intraocular,

retroperitoneal, intraarticular or pericardial, or

intramuscular with compartment syndrome), and / or

3.Bleeding causing a fall in hemoglobin level of ≥

2.0 g/dL, or leading to transfusion of two or

more units of whole blood or red cells. Schulman S et al. J Thromb Haemost 2005

INR = international normalized ratio

HAS-BLED risk criteria Score

Hypertension 1

Abnormal renal or liver

function (1 point each) 1 or 2

Stroke 1

Bleeding 1

Labile INRs 1

Elderly

(e.g. age >65 yrs) 1

Drugs or alcohol

(1 point each) 1 or 2

HAS-BLED total score

N Number of bleeds

Bleeds per 100 patient-yrs*

0 798 9 1.13

1 1286 13 1.02

2 744 14 1.88

3 187 7 3.74

4 46 4 8.70

5 8 1 12.5

6 2 0 0.0

7 0 – –

8 0 – –

9 0 – –

*P value for trend = 0.007

Rischio emorragico – HAS-BLED

Pisters R et al. Chest. 2010;138:1093–100; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429

PK/PD of 5 Novel Oral Agents

Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14

Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22

Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Target IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Hrs to Cmax 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolism None 15% 32% NR None

Half-Life 12-14h 8-15h 9-13h 8-10h 19-20h

Renal Elimination 80% 40% 33% 35% <5%

CYP = cytochrome P450; NR = not reported

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF

Warfarin

Dabigatran 150 mg

Dabigatran 110 mg Apixaban Rivaroxaban Edoxaban 30 mg

Edoxaban 60 mg

Fatal Bleedings

in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF

0.33

0.23

0.19

0.50

0.20

0.24

0.06

0.38

0.21

0.13

Rate

HR 0.70

p=0.15

HR 0.25

p<0.001

HR 0.35

p<0.001

HR 0.55

P=0.006

HR 0.58

P=0.039

HR 0.50

P=0.003

(x 1

00

pati

en

ts p

er

ye

ar)

W W W W

Sanguinamenti Fatali

sono minori con tutti i NAO

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9


Warfarin

Dabigatran 150 mg


Edoxaban 60 mg

Intracranial Bleedings in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF

0.76

0.23

0.32

0.7

0.5

0.80

0.33

0.85

0.29

Rate

HR 0.30

p<0.001

HR 0.42

p<0.001 HR 0.30

p<0.001

HR 0.39

p<0.001

0.26

HR 0.67

p=0.02

HR 0.42

p<0.001 (x 1

00

pati

en

ts p

er

ye

ar)

W W W W

Sanguinamenti Intracranici

sono minori con tutti i NAO

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5


Warfarin

Dabigatran 150 mg


Edoxaban 60 mg

Haemorragic Stroke


0.38

0.10 0.12

0.44

0.26

0.47

0.24

0.47

0.26 Rate

HR 0.26

p<0.001

HR 0.51

p<0.001

HR 0.33

p<0.001

HR 0.54

p<0.001

0.16

HR 0.59

p=0.024

HR 0.31

p<0.001

(x 1

00

pati

en

ts p

er

ye

ar)

W W W W

Stroke Emorragico

è minore con tutti i NAO

603 (3.52) 669 (3.94)

NAO Warfarin

0.5 1.0

HR 95% CI

0.80-0.998 0.89

446 (3.75) 487 (4.13) 0.80-1.03 0.91

1.5 0.0

438 (3.64) 487 (4.13) 0.77-1.00 0.88

No. di eventi (%/a)

2.0

582 (4.5) 632 (4.9) 0.82-1.03 0.92

Dabigatran 110 mg

Rivaroxaban

Apixaban

Dabigatran 150 mg

Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.

A favore dei NAO A favore di Warfarin

NAO vs. Warfarin : Mortalità da Tutte le Cause

Mortalità da Tutte le Cause

è minore con tutti i NAO

Center-Based TTR

VKA Status

CHADS2 Score

CrCl

Gender

Age

Favors NOAC 0.2 0.5 1 2

Favors Warfarin

Prior Stroke or TIA

Diabetes

Male

Female

≥75

<75

Yes

No

≥66%

<66%

Experienced

Naive

3-6

2

0-1

>80

50-80

<50

Yes

No

p=0.022

p=0.78

p=0.09

p=0.57

p=0.70

p=0.29

p=0.28

0.93 (0.76 - 1.13)

0.69 (0.59 - 0.81)

0.87 (0.70 - 1.08)

0.84 (0.76 - 0.93)

0.86 (0.71 - 1.04)

0.88 (0.65 - 1.20)

0.60 (0.45 - 0.80)

0.85 (0.66 - 1.10)

0.91 (0.76 - 1.08)

0.74 (0.52 - 1.05)

0.89 (0.77 - 1.02)

0.85 (0.72 - 1.01)

0.90 (0.72 - 1.12)

0.75 (0.58 - 0.97)

0.93 (0.74 - 1.17)

0.79 (0.67 - 0.94)

Risk Ratio (95% CI) P-Interaction

p=0.12

0.90 (0.78 - 1.04)

0.71 (0.54 – 0.93)

Subgroups: Major Bleeding

Ruff CT, et al. Lancet 2013. Dec 3. Epub ahead of print]

Solo nei Centri in cui il Warfarin viene gestito ‘male’ (TTR < 66%)

le emorragie maggiori sono meno frequenti con i NOAc

di quanto lo sono con il Warfarin

Evento

D150 mg BID

(%/yr)

D110 mg BID

(%/yr) HR IC al 95%

Sanguinamenti maggiori 3.74 2.99 1.26 1.04–1.53

- Pericolosi per la vita 1.79 1.57 1.14 0.87–1.49

- Gastrointestinali 1.54 1.56 0.99 0.75–1.31

- Intra-cranico 0.33 0.25 1.31 0.68–2.51

- Extra-cranico 3.43 2.82 1.23 1.01–1.49

- Fatale 0.24 0.25 0.94 0.46–1.89

Sanguinamenti minori 9.70 8.19 1.21 1.07–1.36

RELY-ABLE®: risultati di sicurezza

D150 BID: Dabigatran 150mg due volte al giorno; D110mg BID= Dabigatran 110mg due volte al giorno; HR = hazard ratio;

IC= intervallo di confidenza

5851 pazienti sono stati trattati con Dabigatran mediamente per 2,3 anni

Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001139

25 maggio 2012

EMA/337406/2012

Press Office

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/comunicato_stampa_pradaxa_25052012.pdf






FDA Drug Safety Communication: Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the

anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)1

“I risultati della valutazione post marketing svolta indicano che i tassi di sanguinamento rilevati nei pazienti che hanno iniziato

l’assunzione di Pradaxa® non risultano superiori a quelli di warfarin. Questi dati sono coerenti con le osservazioni dello

studio clinico di grandi dimensioni RE-LY utilizzato per l’approvazione di Pradaxa ®”

1. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm; SouthWorth et al., 2013 N Engl J Med 368;14:1272-1274

2 Novembre 2012

http://www.fda.gov/default.htm

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm





Valutazione del NICE1

La minore incidenza di ictus emorragico e di emorragie intracraniche (eventi dalle conseguenze devastanti e potenzialmente fatali) con dabigatran rappresenta un importante vantaggio per il farmaco che si aggiunge alla riduzione dell’ictus ischemico

Dabigatran è risultato costo-efficace per l’intera

popolazione di pazienti

1. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13677/58470/58470.pdf

http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13677/58470/58470.pdf



Fattori che possono aumentare il rischio di sanguinamento

CrCl = clearance della creatinina; FANS= Farmaci antiinfiammatori non steroidei

Fattori farmacocinetici e farmacodinamici

Età ≥75 anni

Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran

Maggiori:

Insufficienza renale moderata (CrCl 30−50 mL/min)

Co-trattamento con inibitori della P-glicoproteina

Minori:

Basso peso corporeo (<50kg)

Interazioni farmacodinamiche

Aspirina

FANS

Clopidogrel

SSRIs or SNRIs

Altri farmaci che possono compromettere l’emostasi

Patologie/procedure con particolare rischio emorragico

Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti

Trombocitopenia e disturbi della funzionalità delle piastrine

Recente biopsia o trauma maggiore

Endocardite batterica

Esofagite, gastrite o reflusso gastro-esofageo

http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf












Sospendere warfarin

Attendere INR < 2.0

(per dab e api); INR < 3.0 (per riv)

Assumere NAO

Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47

Da Warfarin a NAO

Da anticoagulante parenterale a NAO

Assumere NAO 0-2h prima dalla successiva

somministrazione parenterale

Assumere NAO al momento della sospensione

dell’infusione ev continua

Da anticoagulante in infusione ev continua a NAO

INR = international normalized ratio

Sospendere anticoagulante parenterale Sospendere anticoagulante parenterale

Nuovi Anticoagulanti Orali switch da altri tarttamenti anticoagulanti

Passaggio dalla terapia con NAO a AVK

Continuare NAO per almeno 2 gg dopo l’inizio del

AVK

Dopo 2 gg misurare l’INR prima della

successiva dose di NAO

Continuare entrambi fino a

INR ≥ 2.0

NAO: switch a VKA

NAO

Prima di prescrivere prestare attenzione a:

• Funzionalità renale

• Funzionalità epatica

• Controindicazioni

DABIGATRAN

• 110 mg BID se CrCl 30 – 49 ml / min

RIVAROXABAN

• 15 mg OD se CrCl 15 – 49 ml / min

APIXABAN

• 2.5 mg BID se CrCl 15 – 29 ml /min

• almeno 2 fattori :

• Creatinina > 1.5 mg / dl

• Età > 80 anni

• Peso < 60 Kg

NAO ed Insufficienza Renale

Rivaroxaban nel paziente

con Insufficienza Epatica

*riduzione a 15 mg OD solo se il rischio di sanguinamento supera il rischio trombotico

**classificazione Child-Pugh (encefalopatia, ascite, bilirubina totale, albumina sierica, PT)

Indicazione IE lieve

Child Pugh**

Grado A

IE moderata

Child Pugh**

Grado B

IE grave

Child Pugh**

Grado C

Prevenzione

dell’ICTUS in

pazienti con

FANV

20 mg OD

(15 mg OD se

IR)

controindicato controindicato

Dabigatran Etexilato

posologia e dose raccomandata

Dabigatran Etexilato 150mg BID:

Dose giornaliera raccomandata

Dabigatran Etexilato 110 mg BID:

• età ≥ 80 anni

• uso contemporaneo di verapamil

• paziente con più elevato rischio di sanguinamento

BID: due volte al giorno













Interazione con inibitori forti sia di CYP3A4 che di P-gp

Antimicotici Azolici

Inibitori delle

proteasi dell’HIV

Ketoconazolo

Itraconazolo

Voriconazolo

Posaconazolo

Ritonavir

NON USARE

Aumenta

l’esposizione

al NAO

di 2 volte

o più

NAO inibitori del FXa

NAO : Popolazioni potenzialmente a

più alto rischio di sanguinamento

Interazioni con farmaci con effetto sull’ emostasi

Antiaggreganti e FANS • Aspirina

• FANS

• Clopidogrel

Anticoagulanti

• UFH

• LMWH

• Fondaparinux

L’uso concomitante dei NAO

aumenta il rischio di

sanguinamento

Il trattamento concomitante di

LMWH è consentito alle basse

dosi necessarie per mantenere

pervio un catetere centrale

venoso o arterioso

NAO: Controindicazioni

Recente intervento chirurgico cerebrale,

spinale od oftalmico

Recente emorragia intracranica

Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni

arterovenose, aneurismi vascolari maggiori

intraspinali o intracerebrali

Ulcera gastrointestinale in corso o recente

Neoplasie maligne ad elevato rischio di

sanguinamento

Recente lesione cerebrale o spinale

NAO

Gestione di Eventuale

Emorragia

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4


Warfarin

Dabigatran 150 mg


Edoxaban 60 mg

Major Bleedings


3.57

3.31

2.87

3.45

3.60

3.09

2.13

3.43

2.75

1.61

Rate

HR 0.81

p=0.002

HR 0.71

p<0.001

HR 0.53

p<0.001

HR 0.80

p<0.001

(x 1

00

pati

en

ts p

er

ye

ar)

W W W W

D

150

D

110 R

E

60

E

30

A

*

*

*

*

Le Emorragie Maggiori sono rare

Warfarin : da 3.1 a 3.6 x 100 pazienti / anno

NAO : da 1.6 a 3.6 x 100 pazienti / anno

Nuovi Anticoagulanti Orali

Pazienti con emorragia

Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con

pericolo di vita

Posticipare la successiva

somministrazione o interrompere il

trattamento

• Trattamento sintomatico

• Compressione meccanica

• Emostasi chirurgica

• Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico

• Trasfusione di emoderivati

• Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima)

• Emodialisi

• Considerare rFVlla o PCC*

• Filtrazione su carbone*

*Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante

van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127

Status sviluppo clinico antidoto

inibitori FXa Due molecole sono in sviluppo clinico:

BAY1110262 (Bayer), che ha dimostrato con test in vitro e in vivo (animale) di neutralizzare l’attività farmacodinamica di Rivaroxaban sul FXa

PRT064445 (Portola Pharmaceuticals), che ha dimostrato con test in vitro e in vivo (animale) di inibire l’attività degli inibitori del FXa (Rivaroxaban, Apixaban e Betrixaban)

NAO:

Come Misurare

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

PT NON USARE Informazioni

qualitative NON USARE

aPTT > 2 x ULN

↑ rischio emorragico NON USARE NON USARE

dTT > 65 sec


Ant-FXa Cromogenico

NON USARE SI PUO’ USARE NON USARE

ECT > 3 x ULN


NAO e TEST della Coagulazione Raccomandazioni EHRA

NAO

Follow-Up del Paziente

• Annualmente - emoglobina - funzionalità renale ed epatica

• 6 mesi - funzionalità renale se - CrCl 30–60 ml/min, (on dabigatran and >75 anni o fragile)

• 3 mesi - CrCl 15-30 ml/min

EHRA Practical GL. Europace 2013; 15: 625-651

Parametri da monitorare durante il Follow-up: Prelievi Ematochimici

Surgical risk estimate to type of surgery or

intervention

Terapia anticoagulante e chirurgia

Antagonisti della vitamina K (warfarin)

La terapia con Warfarin deve essere interrotta 3-5 gg. prima della

chirurgia, con controllo giornaliero dell’INR, fino a quando viene

raggiunto il valore di < 1.5 embricando la somministrazione di

LMWH non appena l’ INR è < 2.0, in un dosaggio «normalizzato»

per il peso corporeo.

Dopo l’intervento chirurgico la terapia con warfarin deve essere

ripresa quanto prima (a normalizzazione dell’emostasi) e deve

essere associata alla terapia eparinica, che deve essere sospesa,

quando viene raggiunto il target terapeutico (INR > 2.0).

Se i pazienti sono candidati alla trombolisi, i test aPTT, TT ed ECT

sono raccomandati nel caso di elevato rischio di sanguinamento

ACT può essere utilizzato, sebbene elevati valori non sono stati

testati su questo setting

PCI: i NAO dovrebbero essere interrotti prima della procedura PCI e

sostituito da anticoagulanti alternativi

L’utilizzo concomitante di antiaggreganti non influenza l’efficacia e la

sicurezza de NAO; pertanto possono rappresentare un’alternativa più

sicura di warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

che richiedono terapia antiaggregante

pazienti con sindrome coronarica acuta

Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47; Dans AL et al. Circulation. 2013;127:634-640

Dabigatran etexilato: chirurgia elettiva

A seguito dell’intervento, il trattamento con Dabigatran può essere

ripreso non appena si sia ristabilita un’emostasi normale

*Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a : chirurgia cardiaca,

neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore

Quando sospendere Dabigatran:

Funzionalità renale

(CrCl in mL/min)

Rischio standard di sanguinamento Elevato rischio di sanguinamento*

≥80 24h prima 2 giorni prima

≥50 to <80 1–2 giorni prima 2–3 giorni prima

≥30 to <50 2–3 giorni prima (>48h) 4 giorni prima

CrCl = clearance della creatinina













Dabigatran etexilato: chirurgia d’urgenza

In caso di chirurgia d’urgenza, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso.

L’intervento deve essere rimandato almeno per 12 ore dopo l’ultima dose assunta

Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il maggior rischio di sanguinamento rispetto all’urgenza dell’intervento stesso













Patients undergoing a planned

surgical intervention or ablation Classification of surgical interventions

according to bleeding risk

Interventions not necessarily requiring discontinuation of anticoagulant

Perform procedures at ‘through’ levels of NOAC. Consider scheduling intervention

18-24 h after last intake and then restart 6 h later (i.e. skipping 1 dose with BID NOAC)

• Dental interventions

• Extraction of 1 to 3 teeth

• Paradontal surgery

• Incision of abscess

• Implant positioning

• Ophthalmology

• Cataract or glaucoma intervention

• Endoscopy without surgery

• Superficial surgery (e.g. abscess incision, small dermatological excision)

www.escardio.org/EHRA

Classification of surgical interventions

according to bleeding risk

Low risk

• Endoscopy with biopsy

• Prostate or bladder biopsy

• Electrophysiological study or

radiofrequency catheter ablation for

supraventricular tachycardia (including left

sided ablation via single transseptal puncture)

• Angiography

• Pacemaker or ICD implantation (unless

complex anatomical setting e.g. congenital

heart disease)

High risk

• Complex left-sided ablation: pulmonary vein

isolation, VT ablation

• Spinal or epidural anaesthesia; lumbar

diagnostic puncture

• Thoracic surgery

• Abdominal surgery

• Major orthopedic surgery

• Liver biopsy

• Transurethral prostate resection

• Kidney biopsy


When to stop NOACs before a

planned surgical intervention

Dabigatran Apixaban Edoxaban * Rivaroxaban

No important bleeding risk and/or local haemostasis possible: perform at trough level

(i.e. ≥12h or 24h after last intake)

Low risk High risk Low risk High risk Low

risk High risk Low risk High risk

CrCl ≥80 ml/min ≥24h ≥48h ≥24h ≥48h no data

yet

no data

yet ≥24h ≥48h

CrCl 50–80 ml/min ≥36h ≥72h ≥24h ≥48h no data

yet

no data

yet ≥24h ≥48h

CrCl 30–50 ml/min

§ ≥48h ≥96h ≥24h ≥48h

no data

yet

no data

yet ≥24h ≥48h

CrCl 15–30 ml/min

§

not

indicated

not

indicated ≥36h ≥48h

no data

yet

no data

yet ≥36h ≥48h

CrCl <15 ml/min no official indication for use


Last intake of drug before elective surgical intervention

*no EMA approval yet.; Low risk: surgery with low risk of bleeding. High risk: surgery with high risk of bleeding § many of these patients may be

on the lower dose of dabigatran (i.e. 2x110 mg/d) or apixaban (i.e. 2x2.5 mg/d), or have to be on the lower dose of rivaroxaban (15 mg/d).

Patients undergoing an urgent

surgical intervention

• Discontinue NOAC.

• Try to defer surgery at least 12 h and ideally 24 h after last dose.

• Urgent surgery associated with much higher rates of bleeding than

elective procedures, but lower than VKA-treated patients. 1

• Coagulation tests can be considered (classical test or specific tests)

but strategy based on these results has never been evaluated.

Therefore such strategy cannot be recommended and should not be

used routinely.


1. Healey et al, Circulation 2012:126;343-8

When to restart NOACs after

a planned surgical intervention

Procedures with immediate and complete

haemostasis:

Atraumatic spinal/epidural anethesia

Clean lumbar puncture

Resume 6–8 h after surgery

Procedures associated with immobilization:

Procedures with post-operative risk of

bleeding:

Initiate reduced venous or intermediate dose of

LMWH 6–8 h after surgery if haemostasis achieved.

Restart NOACs 48–72h after surgery upon complete

haemostasis

Thromboprophylaxis (e.g. with LMWH) can be

initiated 6-8 h after surgery


Conclusioni

• La gestione peri-operatoria dei pazienti sottoposti a terapia

anticoagulante rappresenta un problema rilevante e rimane un

argomento di dibattito, anche acceso, nella pratica clinica quotidiana

• E’ auspicabile che venga sviluppata nel singolo ospedale una

condivisione dei protocolli operativi tra tutte le figure professionali

ospedaliere (cardiologo, anestesista, medico dell’emergenza, chirurgo,

medico di laboratorio ed esperto in emostasi), nell’ ottica della

istituzione di un team multidisciplinare, al fine di avere comportamenti

terapeutici univoci, aderenti al Documento di Consenso Nazionale ed

alle recenti Linee-guida Internazionali

• E’ preminente altresì avere una discussione collegiale del

«rischio» anche con il paziente ed i suoi familiari

per gentile concessione del Dott. Paolo Silvestri · NOACs Vs VKA in AF Stroke or Systemic Embolism...

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