Indagine sulla sicurezza dei NOACs nel mondo reale www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world

Manesh R. Patel, MD: Buongiorno. Sono Manesh Patel, Professore Associato di Medicina presso il Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. Benvenuti a questo programma dal titolo “Indagine sulla sicurezza dei NOAC nel mondo reale”.

Si uniscono a me qui al meeting annuale dell’Associazione Cardiaca Americana (AHA), ad Orlando, Florida, David Jiménez, Professore Associato di Medicina all’Università di Alcalá de Henares a Madrid, in Spagna, nonchè Consulente Capo presso l’ospedale Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spagna, e John Camm, presidente del consiglio di amministrazione del Dipartimento di Scienze Cardiovascolari nella Divisione di Scienze cardiologiche presso la St George’s University di Londra, Regno Unito.

Indagine  sulla  sicurezza  dei  NOAC  nel  mondo  reale  

Moderatore  Manesh  R.  Patel,  MD    Professore  associato  della  Facoltà  di  Medicina  Duke  University  Medical  Center  Durham,  Carolina  del  Nord  

David  Jiménez,  MD,  PhD.    Professore  associato  della  Facoltà  di  Medicina  Università  di  Alcalá  de  Henares  Consulente  Capo  DiparAmento  de  Neumología  Ospidale  universitario  Ramón  y  Cajal  Madrid,  Spagna  

A.  John  Camm,  MD    Chairman,  DiparAmento  di  Scienze  Cardiovascolari  Divisione  di  Scienze  Cardiologiche    Università  di  St  George  Londra,  Regno  Unito    

PartecipanA  

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Manesh R. Patel, MD: Benvenuti a tutti. Lo scopo di questo programma è discutere della sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (NOAC) nella pratica clinica reale.

Sfida dell’impatto formativo

Metta alla prova le sue conoscenze cliniche completando questo breve questionario. Rispondendo di nuovo alle domande al termine dell’attività, potrà verificare quanto ha appreso e confrontare le sue risposte con quelle dei colleghi.

Per cominciare, direi che esistono numerosi dati provenienti dagli studi clinici circa l’efficacia e la sicurezza di questi farmaci in pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) e tromboembolismo venoso (TEV) in un quadro sia acuto che cronico.[1-4] Sappiamo anche che i NOAC presentano dei vantaggi rispetto agli antagonisti della vitamina K (AVK). Comincerò da te, David, in che modo questi farmaci hanno modificato il modo in cui ci prendiamo cura dei pazienti affetti da tromboembolismo venoso (TEV)?

David Jiménez, MD, PhD: Devo dire che almeno nel caso della TEV, la nostra pratica clinica diventerà più" semplice perché la degenza ospedaliera legata ai trattamenti tradizionali che impiegavano la terapia parenterale anticoagulante sovrapposta e seguita dal warfarin sarà notevolmente ridotta.[5] Ciò si rivelerà molto conveniente per i pazienti affetti da trombosi venosa profonda (TVP) o da embolia polmonare (EP) che verranno gestiti come pazienti ambulatoriali. Per di più, l’uso di anticoagulanti per via parenterale non sarà necessario con tutti i NOAC e per questi ultimi non è richiesto il monitoraggio di routine.[6]

Dr. Patel: Evitare la somministrazione endovenosa (EV) rappresenta certamente uno dei vantaggi di utilizzo dei NOAC e probabilmente le problematiche relative all’assunzione hanno incluso come essi possono essere utilizzati senza ricorrere ad agenti per via parenterale. John, per quanto riguarda il contesto della FA? Come si sono affermati nella pratica clinica i NOAC?

ObieCvi  del  programma  

• Esaminare  la  sicurezza  dei  nuovi  anAcoagulanA  orali  (NOAC)  in  studi  clinici  e  nella  praAca  clinica    

• Descrivere  le  modifiche  nella  praAca  clinica  dopo  aver  implementato  l'anAcoagulazione  con  i  NOAC    

• Descrivere  la  scelta  del  dosaggio  e  la  riduzione  del  dosaggio    

Introduzione:  GesAone  della  trombosi  venosa  

•  Terapia  anAtromboAca  tradizionale  (profilassi  e  terapia  a  lungo  termine)  –  Eparina  parenterale,  EBPM  e  fondaparinux,'inibitore  indireVo  del  

faVore  Xaa  sovrapposA  e  seguiA  da  anAcoagulazione  orale  con  warfarinb  

•  I  NOAC  "anAcoagulanA  orali  a  bersaglio  specifico"  recentemente  sviluppaAb,c  

–  Dabigatran,  l'inibitore  direVo  della  trombina  d    –  Apixaban,b  Rivaroxabanc  e  Edoxabanb,  gli  inibitori  dire[  del  

faVore  Xa  –  hanno  dimostrato  di  non  essere  inferiori  al  warfarinb,c  

–  I  vantaggi  praAci  dei  NOAC  rispeVo  al  warfarin  c    

a.  GuyaV  GH,  et  al.  Chest.  2012;141:e185S-­‐e194S;  b.  Mandernach  MW,  et  al.  Ges+one  del  rischio  clinico.  2015;11:1273-­‐1282;  c.  Kwong  L,  Turpie  AG.  Pra+ca  ortopedica  a4uale.  2015;26:299-­‐305;  d.  Fanola  CL.  Ges+one  del  rischio  vascolare.  27;11:271-­‐282.  

A. John Camm, MD: E’ una condizione leggermente più difficile da trattare in quanto i medici che si occupano di FA provengono da tutti i campi della medicina. Per esempio, l’introduzione dei NOAC è stata molto utile per i medici di base che gestivano la terapia con warfarin controllando l’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato); in effetti è stata una gran pacchia. D’altra parte, i cardiologi che di solito affidano i loro pazienti ai centri che si occupano di anticoagulazione, in particolare in Europa, si occupano ora di tutto il lavoro associato alla gestione dei NOAC, in particolare della formazione del paziente alla corretta assunzione della dose prescritta secondo il programma terapeutico, e di tutte le altre problematiche relative all’uso dei NOAC. [7,8]

Dr. Patel: Una delle caratteristiche interessanti dell’uso dei NOAC e della pratica clinica è che ci siamo resi conto della quantità di cure riservata ai nostri pazienti trattati con il warfarin che richiede il monitoraggio di routine della coagulazione e aggiustamenti di dose e di come la sua gestione coinvolga un ampio numero di persone in ospedale e al domicilio. Ora che disponiamo di questi dati clinici che mostrano questo drammatico effetto, c’è un assorbimento. La promessa è stata mantenuta? Vediamo nella pratica reale le dinamiche illustrate negli studi clinici? John, qual è il ruolo dei dati reali e come li possiamo considerare in relazione ai dati provenienti dagli studi clinici?

Dr. Camm: I dati degli studi clinici costituiscono il cosiddetto gold standard. E’ molto importante per l’approvazione dei nuovi farmaci da parte delle diverse autorità regolatorie. Sono richiesti dati di qualità e sicurezza, non solo provenienti dagli studi clinici che si occupano di un gruppo di pazienti molto specifico, ma anche dalla pratica clinica reale che coinvolge tutti i pazienti.[9] I medici, così come gli organismi regolatori enfatizzano l’importanza dei dati reali dal momento che essi riflettono la situazione reale dell’assistenza sanitaria, perciò molti studi di dati reali sono incoraggiati dai requisiti normativi. Tuttavia le differenze tra i dati raccolti da un registro mondiale e quelli raccolti da studi clinici randomizzati dovrebbero essere presi in considerazione quando si interpretano i dati reali, poiché gli studi di registro osservano come il paziente risponde alla cura. Le decisioni terapeutiche sono generalmente lasciate alla discrezione dei medici e si arruolano pazienti con molteplici caratteristiche di base, per ottenere dati che possono essere generalizzati ad un’ampia popolazione, mentre gli studi clinici sono definiti dal progetto dello studio e le decisioni terapeutiche dettate dal protocollo.[9] Dunque gli studi reali forniscono dati di sicurezza ed efficacia più accurati sull’utilizzo di nuovi farmaci. Alcuni studi reali usano formati per la raccolta dei dati, rigorosi quasi quanto quelli utilizzati negli studi clinici randomizzati, e si avvalgono di comitati indipendenti che definiscono gli obiettivi molto accuratamente, seguono i progressi e assicurano,in particolare, che i pazienti non abbandonino lo studio di registro reale senza fornire una motivazione adeguatamente

Gli  anAcoagulanA  nell'  ambito  della  trombosi  venosa  :  trasformazione  nella  PraAca  Clinica  

•  Comodo  per  i  pazienA,  i  medici  di  base  e  i  professionisA  del  seVore  sanitario  –  Breve  durata  dell'ospedalizzazione  

–  GesAone  dei  pazienA  negli  ambulatori  

–  Gli  anAcoagulanA  per  via  parenterale  endovenosa  possono  non  essere  necessari  per  tuVe  le  forme  di  NOAC  

–  Nessun  monitoraggio  di  rouAne  

•  Maggiori  responsabilità  per  i  cardiologi  

–  Formazione  per  i  pazienA,  formazione  per  i  medici  

!  Confronto  delle  opzioni  e  delle  domande  "cosa  accadrebbe  se"  

DoukeAs  J,  et  al.  Can  Fam  Physician.  2014;60:989-­‐995.  DoukeAs  J,  et  al.  Can  Fam  Physician.  2014;60:997-­‐1001.    

DaA  degli  studi  clinici  contro  Realtà/DaA  del  registro    

•  Entrambi  forniscono  un  sistema  organizzato  per  la  valutazione  di  nuovi  farmaci  nei  pazienA  

•  Entrambi  forniscono  i  daA  di  qualità  e  sicurezza  richiesA  da  presentare  agli  organismi  regolatori  

•  ImportanA  differenza  da  annotare  –  La  natura  osservazionale  di  uno  studio  di  registro  permeVe  la  

raccolta  di  daA  clinici  e  non,  permeVe  l'arruolamento  di  tu[  i  pazienA  e  le  decisioni  terapeuAche  sono  generalmente  lasciate  alla  discrezione  dei  curanA  

–  Uno  studio  clinico  per  sua  natura  valuta  un  nuovo  farmaco  in  un  contesto  restri[vo  e  controllato,  segue  dei  rigidi  criteri  di  inclusione/esclusione  e  le  decisioni  terapeuAche  sono  deVate  dal  protocollo  dello  studio      

documentata. Questo tipo di registro di dati è molto simile a quello dello studio clinico randomizzato

D’altra parte, esistono variazioni tra i registri i quali non sono identici, e dato che sono studi retrospettivi più che prospettici, gli end-point possono essere definiti in maniera variabile, specialmente se includono delle fonti di dati di tipi diversi.[10-14] Di conseguenza l’interpretazione dei dati del registro dovrebbe seguire lo stesso sistema di qualità applicato per i dati degli studi clinici; inoltre dovrebbe essere applicato un approccio critico nei confronti dei dati reali per assicurare che l’analisi dei dati sia eseguita su fonti comparabili o su tipi simili di dati.

Dr. Patel: Questa caso ricorre spesso, vero? Una delle cose che abbiamo imparato quando si tratta dell’archivio dei “dati reali”, è che sono di tipo osservazionale e che noi stiamo descrivendo quello che osserviamo con i pazienti arruolati. Spesso, sulla base di come sono stati condotti, vi è sempre una domanda riguardante chi sia stato incluso e molte delle puntualizzazioni che hai appena evidenziato.

David, l’adesione alla terapia è 1 delle maggiori preoccupazioni nel TEV. Puoi parlarci dell’adesione e della perseveranza? I pazienti prendono i farmaci prescritti secondo lo schema ed il protocollo di dosaggio? Sono in grado di assumere il farmaco per l’intera durata della terapia richiesta dal curante? Cosa sappiamo a questo proposito riguardo il TEV?

Dr. Jiménez: Se comparato alla quantità di dati per pazienti con FA, quella per pazienti con TEV è decisamente inferiore. E’ difficile trarre conclusioni riguardo a questo, ma adesione e perseveranza si annoverano tra i principali problemi che affrontiamo quando trattiamo i nostri pazienti affetti da TVP o EP con NOAC. E’ questa la ragione per cui raccomandiamo ancora gli AVK per alcuni pazienti che riteniamo non aderiranno alla terapia.

Dr. Patel: Si, certamente si stanno ancora acquisendo alcune conoscenze e tra le principali preoccupazioni dell’intero programma per tutti i nostri pazienti vi sono adesione e perseveranza. John, magari potresti parlarci di ciò che si conosce sulla pratica clinica reale nella FA. Credo ci siano vari tipi di dati provenienti da fonti diverse, perciò magari ci puoi aiutare a capire questo punto.

Banca  data  reale  dei  nuovo  anAcoagulanA  orali  (NOAC)  

•  Dresda:  Beyer-­‐Westendorf  J,  et  al.  Europace.  2015;17:530-­‐538.  –  Registro  prospe[co  nel  distreVo  amministraAvo  di  Dresda  (Sassonia),  Germania.  

Valutare  i  risultaA  e  l'aderenza  •  GARFIELD-­‐AF:  Stępińska  J,  et  al.  Kardiol  Pol.  2015  Sep  14.  [Pubblicazione  in  forma  eleVronica]    –  Valutare  le  differenze  tra  le  linee  guida  e  la  praAca  clinica  in  Polonia  ed  in  altre  

nazioni  europee    •  PINNACLE:  Hsu  JC,  et  al.  JAMA  Intern  Med.  2015;175:1062-­‐1065.    

–  Esaminare  la  prevalenza  della  prescrizione  di  anAcoagulanA  orali  che  non  adempie  alle  linee  guida  in  pazienA  giovani  e  a  basso  rischio  

•  XALIA:  Ageno  w,  et  al.  Thromb  J.  2014;12:16.  –  Valutare  l'efficacia  e  la  sicurezza  del  rivaroxaban  confrontato  con  la  terapia  

standard  in  pazienA  con  TVP  (per  confermare  i  risultaA  dello  studio  EINSTEIN  PE)  •  XANTUS:  Camm  AJ,  et  al.  GesAone  del  rischio  vascolare  2014;10:425-­‐434.  

–  Indagare  sulla  sicurezza  ed  efficacia  del  rivaroxaban  nell'uso  clinico  di  rouAne  in  caso  di  FA  

Dr. Camm: Ci sono certamente. Dobbiamo prima ammettere che l’adesione e la perseveranza nella terapia con warfarin sono scarse. E’ stato evidenziato che 1 paziente su 4 affetto da FA che inizia la terapia con warfarin, la sospende entro 1 anno.[15] Persino i pazienti colpiti da ictus ischemico, dimessi generalmente con una terapia che comprende 3 o 4 farmaci, interrompono per prima la terapia con warfarin. Saltare una somministrazione o una lieve deviazione dal protocollo terapeutico non avrà effetto sulla terapia anticoagulante di lunga durata con il warfarin. Al contrario, con i NOAC a breve durata, l’adesione alla dose prescritta e la costanza nell’assunzione del farmaco al medesimo orario sono obbligatori per una terapia sicura ed efficace.

Per quanto riguarda i NOAC, sembra che la perseveranza con questi ultimi sia superiore, rispetto a quella con il warfarin, basandoci sullo standard dell’industria per il tasso di perseveranza che è di 75-80% dei giorni coperti da terapia.[16] Perciò 80% dei giorni coperti da terapia è definito come una buona perseveranza, ogni valore minore di 80% viene considerato come scarsa perseveranza. Tuttavia questo non è un buon criterio per i NOAC, farmaci potenti ma di breve durata d’azione e l’adesione costituisce un punto critico.

Aderenza  agli  AVK  

Il  calcolo  è  basato  sui  4188  pazienA  affe[  da  FA  nello  studio  ATRIA  Fang  MC,  et  al.  qualità  dei  risulta+  della  circolazione  cardiovascolare.  2010;3:624-­‐631.  

26,5  

31,3   32,4   33,2   33,1  

0,7  

4,4  

7,7  10,4  

13,6  

0  

5  

10  

15  

20  

25  

30  

35  

Primo  anno   Secondo  anno   Terzo  anno   Quarto  anno   Quinto  anno  

Sospensione  del  warfarin   Ricominciato  

Percen

to  

Perseveranza  con  i  NOAC:  DaA  delle  Farmacie  Territoriali  

0  1000  2000  3000  4000  5000  6000  7000  8000  9000  10000  

Dabigatran   Rivaroxaban   Apixaban  

Numero  totale  degli  uAlizzatori  

UAlizzatori  con  adesione  >80%  75.8%  

75.0%  

88.9%  

DaA  distribuiA  dalle  farmacie  territoriali  nei  Paesi  bassi,  tra  il  2008  e  il  2013;  indicazioni  non  specificate.  Hanemaaijer  S,  et  al.  Int  J  Clin  Pharm.  2015;  37:1128-­‐1135.  

Dal registro dei dati NOAC per la perseveranza al rivaroxaban nei pazienti affetti da FA, si è osservato che al primo anno di follow-up, il 20% dei pazienti aveva interrotto l’assunzione del farmaco.[10] I dati relativi all’adesione sono più difficili da ottenere ed analizzare dai registri, perché richiedono informazioni dai pazienti relative alla loro adesione con la tabella del dosaggio giornaliero e il tempo corretto di somministrazione del farmaco. Alcuni registri cercano di contare le pastiglie, ma poi diventano molto più interventisti e cominciano ad interferire con la qualità dei dati reali. Se interferiamo con la raccolta dei dati della pratica clinica reale, non stiamo effettivamente raccogliendo dati reali. Crediamo che l’adesione non sia adeguatamente rappresentata mediante il formato del registro contrariamente alla perseveranza; i NOAC risultano senz’altro migliori rispetto al warfarin per quanto riguarda la perseveranza.

Dr. Patel: Certamente vengano usati in maniera persistente. Concentriamoci ora sulla sicurezza. Una delle nostre preoccupazioni quando impostiamo una nuova terapia, specialmente con un anticoagulante, riguarda le prove di sicurezza, sono importanti per ciò che vediamo nella pratica clinica? David, puoi fornire un commento sui risultati di sicurezza relativi al TEV?

Dr. Jiménez: Iniziamo con i risultati degli studi clinici. Complessivamente gli studi clinici con NOAC si sono dimostrati superiori in caso di diversi tipi di sanguinamento.[17] Intendo sanguinamenti maggiori, clinicamente rilevanti, comparati con la terapia anticoagulante standard. Abbiamo pochi dati reali, ma questi suggeriscono che questo tipo di sanguinamento è mantenuto nella pratica clinica; comunque è importante sottolineare che i pazienti inclusi in questi registri di dati reali sono più sani rispetto a quelli arruolati negli studi clinici; sono pazienti più giovani, con un numero inferiore di comorbilità, e la maggior parte presentano TVP rispetto alla EP negli studi clinici. Per questo bisogna avere un atteggiamento di cautela con i risultati sulla sicurezza nei registri reali.

Dr. Patel: Questo è un punto fondamentale, dobbiamo prima comprendere il profilo di sicurezza degli studi esistenti e poi osservare come si correla alla pratica clinica. John, nell’ambito della FA, sicuramente si parla sempre di sicurezza e qualche volta si estende la questione ad altri problemi Cosa pensi delle problematiche relative alla sicurezza?

Perseveranza  con  Rivaroxaban  Registro  non  interven,s,co  an,coagulante  di  Desdra  •  Registro  non  intervenAsAco  >2600  pazienA  con  FA  soVo  NOAC  

•  Tra  OVobre  2011  e  Aprile  2014  –  1204  pazienA  disponibili  (100%)  

–  39.3%  passaA  da  AVK  e  60,7%  traVaA  per  la  prima  volta  

•  ValutaA  nel  traVamento  giornaliero  usando  l'analisi  Kaplan-­‐Meier  tempo  del  primo  intervento  

•  Un  tasso  di  interruzione  approssimaAvamente  del  15%  nel  primo  anno  

•  La  persistenza  globale  con  la  terapia  con  Rivaroxaban  era  del  81,5%;  simile  ai  pazienA  passaA  da  AVK  e  ai  pazienA  traVaA  per  la  prima  volta  con  Rivaroxaban  

Beyer-­‐Westendorf  J,  et  al.  Europace.  2015;17:530-­‐538.  

100  

-­‐80  

60  

40  

20  

0  0   120   240   360   480   600   720  

Tempo,  d  

Funzione

 di  Sop

ravviven

za,  %

 

 Nuovo  Rivaroxaban  Da  AVK  a  Rivaroxaban  

Rischio  di  sanguinamento  maggiore  dei  NOAC  in  TEV:  studi  Clinici    

•  Una  meta-­‐analisi  è  stata  condoVa  per  valutare  il  rischio  di  sanguinamento  maggiore  legato  all'uso  dei  NOAC  con  la  loro  indicazione  di  uAlizzo  –  50  studi  clinici  includenA  155,537  pazienA  

•  Analisi  di  gruppo  –  Presenza  inferiore  di  sanguinamento  maggiore  rispeVo  a  AVK  –  L'analisi  individuale  dei  NOAC  ha  mostrato  nessuna  differenza  di  rischio  

di  sanguinamento  maggiore  con  Rivaroxaban,  Apixaban  o  Dabigatran  rispeVo  agli  AVK    

•  I  NOAC  erano  associaA  in  maniera  significaAca  ad  un  minor  sanguinamento  in  caso  di  TEV  acuto  o  EP  in  confronto  agli  AVK  –  Nessuna  differenza  significaAva  nel  caso  di  terapia  prolungata  in  corso  di  

TEV  

Sardar  P,  et  al.  Int  J  Cardiol.  2015;179:279-­‐287.    

Dr. Camm: Ritengo che la FA sia l’opposto di quello che conosciamo della TVP, poiché nei registri della FA, generalmente richiediamo che vengano arruolati pazienti consecutivi. Questo significa che arruoliamo, ad esempio, pazienti con tassi più elevati di comorbilità che negli studi clinici, ad eccezione di quelli in cui un livello più alto di comorbilità costituisca un obiettivo iniziale, come, ad esempio, nello studio ROCKET FA.[18] In linea di massima troviamo pazienti più malati nei registri della FA rispetto a quelli che vediamo nella nostra pratica clinica; ad esempio i tassi di sanguinamento simili almeno in alcuni di questi registri. I registri sono variabili in quanto le definizioni sono diverse da un registro ad un altro come già ricordato. Ad esempio nel registro XANTUS, al quale ho collaborato, registro con più di 6000 pazienti che hanno iniziato la terapia con rivaroxaban e sono stati seguiti per un anno, il tasso di sanguinamento maggiore era solo superiore del 2%, mentre i tassi di mortalità (1.9%) e di ictus maggiore (0.7%) erano molto bassi. Complessivamente circa il 4% dei pazienti ha presentato uno di questi risultati entro il primo anno di follow-up.[19] I dati di mortalità sono risultati molto interessanti, poiché ci sono state circa il 20% delle morti dovute a neoplasia, che non avevamo osservato negli studi clinici, e tra le morti per eventi cardiovascolari, almeno la metà erano dovute ad insufficienza cardiaca. Il sanguinamento ha inciso per circa un 10% della mortalità, il 5% erano emorragie extracraniche e il 4% erano emorragie intracraniche (EIC). In totale, il sanguinamento è stato ritenuto responsabile del 4,5% delle morti. In conclusione, alcuni registri sono stati molto positivi e molto rassicuranti su come questi nuovi anticoagulanti vengono utilizzati nella pratica clinica reale.

Dr. Patel: Credo di essere d’accordo. Personalmente, non sono stato coinvolto nello studio ROCKET AF, ma se considero tutti gli studi, in primo luogo tutti i NOAC hanno ridotto l’insorgenza di emorragie mortali e determinato un numero inferiore di EIC.[18, 20-22] Abbiamo osservato tassi bassi simili a quelli della XANTUS in uno studio del registro di sorveglianza della sicurezza di post-commercializzazione realizzato dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti. Quello che desidererei vedere nei prossimi anni è una riduzione del tasso di ictus, almeno nei pazienti affetti da FA, e possibilmente nella TEV, senza eventi tromboembolici ricorrenti.

Dr. Camm: In realtà è molto importante quando osserviamo i dati reali assicurarci di considerare entrambi i lati della medaglia, come hai sottolineato. Se consideriamo solo i tassi di sanguinamento, possiamo supporre che il dosaggio del farmaco non risulti appropriato. I medici forse stanno utilizzando bassi dosaggi, e se fosse vero, ovviamente ci aspetteremmo un maggior tasso di ictus a causa del sotto dosaggio. Se non si guardano entrambi i lati della medaglia e no si sia certi del dosaggio, i dati del registro divengono meno interpretabili.

 Registro  XANTUS  Rivaroxaban      •  Uno  studio  osservazionale  reale  per  indagare  l'efficacia  e  la  sicurezza  del  Rivaroxaban  nell'uso  clinico  di  rouAne  nella  FA  

•  6784  pazienA  traVaA  con  Rivaroxaban  in  311  centri  in  Europa,  Israele  e  Canada  

•  L'età  media  dei  pazienA  era  di  71,5  anni  (range  19-­‐99),  41%  femmine,  9,4%  disfunzione  renale  (clearance  della  creaAnina    <50  mL/min)  

•  Gli  score  CHADS2  e  CHA2DS2-­‐VASc  medi  erano  2,0  e  3,4,  il  12,7%  dei  pazienA  aveva  uno  score  CHA2DS2-­‐VASc  di  0  o  1  

•  La  durata  media  della  terapia  era  di  329  giorni  •  Sanguinamento  maggiore  in  corso  di  terapia:  2,1  evenA  per    100  pazienA-­‐anno  

•  Morte:  1,9  evenA  per  100  pazienA-­‐anno  •  Ictus:  0,7  evenA  per  100  pazienA-­‐anno  

Camm  AJ,  et  al.  Eur  Heart  J.  2015  Sep  1.  [Epub  ahead  of  print]    

Studi  NOAC:  NOAC  vs  Warfarin  Efficacia  e  Sicurezza  RE-­‐LYa    n  =  18.113    

Dabigatran,    110  mg   P  

Dabigatran,    150  mg   P   Warfarin  

Ictus  o  SE,  %/y   1,53   <  0,001   1,11   <  0,001   1,69  Sanguinamento  maggiore,  %/y   2,7   0,003   3,1   0,31   3,4  ROCKET  AFb    n  =  14.264     Rivaroxaban   Warfarin   P    Ictus  o  ES,  %/y   1,7   2,2   <  0,001  Sanguinamento  maggiore,  n/100  pt-­‐y   3,6   3,4   0,58  

ARISTOTLEc    n  =  18.201   Apixaban   Warfarin   P  Ictus  o  ES,  %/y   1,27   1,60   0,01  Sanguinamento  maggiore  o  CRNM,  %/y   4,07   6,01   <  0,001  

ENGAGE  AF-­‐TIMI  48d    n  =  21.105   Edoxaban,  60  mg   Warfarin   P  Ictus  o  ES,  %/y   1,57   1,80   0,08  Sanguinamento  maggiore,  %/y   2,75   3,43   <  0,001  

a.  Connolly  SJ,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2009;361:1139-­‐1151;  b.  Patel  MR,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2011;365:883-­‐891;    c.  Granger  CB,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2011;365:981-­‐992;  d.  Giugliano  RP,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2013;369:2093-­‐2104.  

Dr. Patel: Assolutamente, John, hai toccato un punto critico. David, potresti illustrare la scelta del dosaggio e la sua riduzione? Forniresti un breve riassunto sulla scelta del dosaggio del rivaroxaban e di un paio di altri farmaci per il TEV?

Dr. Jiménez: Seguiamo due tipi di approccio con i NOAC per i pazienti affetti da TEV. Per il Dabigatran e l’Edoxaban,[23,24] abbiamo una fase iniziale di terapia anticoagulante principalmente con EBPM per i primi 5-10 giorni, ma il Rivaroxaban e l’Apixaban,[6,25] possono essere utilizzati dai pazienti sin dal momento della diagnosi, incominciando con una dose di carico. Il Rivaroxaban è prescritto con un dosaggio di 15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane e successivamente si passa a 20 mg una volta al giorno. Per l’Apixaban, si prescrivono 10 mg due volte al giorno per la prima settimana, successivamente si passa a 5mg due volte al giorno. Noi seguiamo anche un diverso regime di dosaggio di Apixaban per la terapia standard, che è di 2,5 mg due volte al giorno. Risulta difficile per i non specialisti gestire tutti questi diversi dosaggi e approcci al trattamento dei pazienti affetti da TEV.

Dr. Patel: Credo sia un punto cruciale, perché è difficile tenere traccia del punto in cui si trova ogni paziente nel suo percorso terapeutico e quale dosaggio si dovrebbe somministrare. Questo è ciò che chiamo “confusione del dosaggio”. John, hai parlato di quanto in realtà si tenda a ridurre il dosaggio. Cosa pensi stia portando alla riduzione dello stesso. Mi preoccupa il fatto che abbiamo questi ampi studi randomizzati che hanno dimostrato un beneficio clinico e poi nella reale pratica clinica i medici temono il sanguinamento che spesso osservano con i NOAC.

Dr. Camm: La riduzione del dosaggio o il suo aggiustamento sono del tutto appropriati se si seguono le istruzioni del foglietto illustrativo, che è stato spesso esaminato negli studi clinici.[26] Comunque, molti medici condividono il timore che il rilascio di anticoagulante legato possa causare una seria emorragia. Quindi si riscontra una naturale tendenza tra i medici nel scegliere un dosaggio inferiore per prevenire il sanguinamento, senza considerare che questo riduce anche l’efficacia del trattamento. È molto importante aderire al protocollo di riduzione del dosaggio presente nel foglietto illustrativo per i pazienti ad alto rischio come quelli affetti da disfunzione renale e per la popolazione anziana. Ad esempio, con il Rivaroxaban, se la clearance della creatinina è <50 mL/min, la dose giornaliera può essere ridotta da 20 a 15 mg.[6] Non ci sono altri motivi specifici per ridurre il dosaggio di Rivaroxaban. Con altri farmaci come l’ Apixaban, il paziente deve soddisfare almeno 2 dei 3 fattori clinici prespecificati per la riduzione del dosaggio; peso corporeo <60 kg, clearance della creatinina da 30 mL/min a 50 mL/min e un concomitante uso di certi inibitori delle glicoproteina P,[22] mentre con l’Edoxaban è richiesto solo 1 fattore su 3. Questo regime di riduzione del dosaggio ha creato

Scelta  della  terapia  con  NOAC  nel  TEV  •  Due  principali  approcci  con  i  NOAC  nei  pazienA  affe[  da  TEV  

•  Dabigatrana  e  Edoxabanb  •  Una fase iniziale di agente anticoagulante parenterale per i

primi 5-10 giorni •  Dosaggio: in accordo con il piano terapeutico e i fattori di

rischio nella scheda tecnica di ogni farmaco anticoagulante

•  Rivaroxabanc  e  Apixaband  •  I pazienti possono iniziare la terapia al momento della diagnosi

con una dose carico •  Dosaggio: in accordo con il piano terapeutico e i fattori di

rischio nella scheda tecnica di ogni farmaco anticoagulante

a.  PRADAXA®  [foglieVo  illustraAvo].  Ridgefield,  CT:  Boehringer  Ingelheim  PharmaceuAcals,  Inc.;  2015;  b.  SAVAYSA®  [foglieVo  illustraAvo].  Parsippany,  NJ:  Daiichi  Sankyo,  Inc.;  c.  2015;  XARELTO®  [foglieVo  illustraAvo].  Titusville,  NJ:  Janssen  PharmaceuAcal  Inc.;  2014;  d.  ELIQUIS®  [foglieVo  illustraAvo].  Princeton,  New  Jersey:  Bristol-­‐Myers  Squibb  Company  and  New  York,  New  York:  Pfizer  Inc.;  2015.      

Riduzione  del  dosaggio  nei  NOAC  •  La  riduzione  del  dosaggio  è  appropriataa  ma  dovrebbe  seguire  il  foglieVo  illustraAvo  senza  compromeVere  l'efficacia  della  dose  pienab  

• Approcci  prevenAvib,c  –  Miglioramento  della  prescrizione  appropriata  –  IdenAficazione  dei  faVori  di  rischio  di  sanguinamento  

modificabili  –  Personalizzare  il  dosaggio  dei  NOAC  seguendo  le  

indicazioni  del  foglieVo  illustraAvo  –  GesAone  di  una  mancata  somministrazione  –  Formazione  di  pazienA,  medici  di  famiglia  e  

professionisA  del  seVore  sanitarioc  

a.  Lessire  S,  et  al.  Biomed  Res  Int.  2014;2014:616405;  b.  DoukeAs  J,  et  al.  Can  Fam  Physician.  2014;  60:989-­‐995;  c.  DoukeAs  J,  et  al.    Can  Fam  Physician.  2014;60:997-­‐1001.  

difficoltà per i medici che trattano i pazienti affetti da TEV. Sorprendentemente, vediamo che dal 20% al 50% dei pazienti in terapia con NOAC assume dei dosaggi inferiori nei registri reali quando la percentuale dovrebbe essere dal 5% al 15%. Quindi esiste chiaramente una considerevole quantità di terapie sotto-dosate.

Dr. Patel: Si, questo è un punto critico e dovremmo sapere di più dei pazienti che necessitano di una riduzione del dosaggio. Nella FA hai sottolineato perfettamente ciò che chiamerò “fattori di fragilità” o fattori clinici del paziente 2 o 3, o 1 o 3, e/o clearance della creatinina. Età anziana, peso corporeo e genere, questi fattori possono influenzare la clearance della creatinina. Il 20% è una percentuale preoccupante, perché in generale e nella maggior parte degli studi clinici si aggira dal 5% al 15% con eccezione del ROCKET AF in cui la percentuale era maggiore per via della più alta comorbilità dei pazienti dello studio.[18] Di conseguenza i clinici possono ridurre il dosaggio in pazienti con numerose comorbilità. Con quella riduzione del dosaggio si arriva al rischio di ictus, magari non immediatamente ma in un momento successivo. Come si può educare? Come possiamo diffondere il messaggio che la riduzione del dosaggio è appropriata nel paziente fragile con compromissione renale ma che non compromette l’efficacia della terapia? Viene chiamato “paradosso del rischio di trattamento”; quando le condizioni del paziente peggiorano, si prescrive una quantità minore di farmaco che in realtà potrebbe avere più di un effetto. Come superiamo la questione?

Dr. Camm: E’ un problema di formazione, vero? Dobbiamo spiegare ai medici in generale che se il dosaggio si riduce oltre quanto indicato sul foglietto illustrativo, i pazienti non arriveranno ad ottenere l’efficacia terapeutica del farmaco. Gli studi clinici che hanno mostrato risultati molto buoni sono stati condotti usando il dosaggio corretto ed utilizzando corrette strategie della riduzione del dosaggio Deve esserci una ragione specifica per non seguire le indicazioni del foglietto illustrativo. Esistono delle situazioni in cui i pazienti non sono adatti per l’applicazione del protocollo di dosaggio dello studio clinico e i medici hanno particolari riguardi nei loro confronti per una ragione o per l’altra. Per esempio si può ridurre il dosaggio nei pazienti anziani che assumono molteplici farmaci che potrebbero interferire con l’eliminazione epatica del farmaco in terapia. Quindi ci sono casi particolari non molto rari, ma ci sono molti pazienti nei quali non è chiara la ragione per cui si usano bassi dosaggi. Dobbiamo far passare il messaggio di “attenersi al foglietto illustrativo.”

Dr. Patel: Assolutamente. Concordo sul fatto che nessuno di questi farmaci dovrebbe essere utilizzato nei casi di malattia renale allo stadio terminale frequentemente osservati e che esiste ancora il bisogno di ulteriori informazioni. Rivolgiamo la nostra attenzione in questi pochi ultimi minuti alla gestione dei pazienti

che iniziano a sviluppare episodi di sanguinamento. David, per quanto riguarda i nostri pazienti affetti da TEV, ne hai visti di recentemente diagnosticati e in trattamento con NOAC che poi iniziano ad avere problemi di sanguinamento, o pazienti già in terapia con NOAC che si presentano con un episodio di sanguinamento? Come gestiamo questi pazienti?

Dr. Jiménez: In effetti non abbiamo a disposizione dati così numerosi derivanti dalla pratica clinica, almeno nel contesto del TEV; tuttavia devo dire che nella mia pratica clinica non è così frequente che questi pazienti in terapia con NOAC siano soggetti ad episodi di sanguinamento. Osserviamo gli stessi risultati degli studi clinici. Il rischio di sanguinamento è inferiore nei pazienti che assumono NOAC in confronto ai pazienti in terapia con warfarin. Solitamente seguiamo lo stesso approccio che siamo abituati ad utilizzare con gli AVK nei casi di sanguinamento minore; sospendiamo una somministrazione e procediamo a misure locali per fermare il sanguinamento. Nei casi di sanguinamento maggiori associati alla terapia con NOAC, per quanto rari, utilizziamo il complesso protrombinico concentrato (CPC) per trattare il sanguinamento.

Dr. Patel: E per i sanguinamenti particolarmente severi? Qual è oggi la tua strategia per i pazienti che presentano un episodio di sanguinamento significativo in corso di terapia con questi farmaci?

Dr. Camm: In presenza di un episodio di sanguinamento significativo facciamo riferimento alle procedure base. Sospendiamo il farmaco, cerchiamo fonti di sanguinamento che possono essere risolte chirurgicamente o tramite compressione manuale, successivamente ci concentriamo su misure specifiche allo scopo di trattare il sanguinamento. Somministriamo trasfusioni ematiche per ripristinare il volume ematico perso e poi tentiamo di arrestare il sanguinamento. Certamente in caso di grave danno (p.es. in un incidente traumatico), l’uso di un antagonista dell’anticoagulante non è rilevante, dato che il paziente continuerà a sanguinare e sarà necessario ricorrere all’approccio chirurgico.[27] Vari fattori della coagulazione e il CPC possono essere usati in casi di sanguinamento severo, così come gli specifici antagonisti disponibili. Si stanno esaminando numerosi antagonisti specifici sviluppati recentemente; uno è stato approvato dalla FDA statunitense gli altri seguiranno.[28] Quando disporremo di questi farmaci, saremo in grado di trattare il sanguinamento molto più efficacemente di come facciamo attualmente con i pazienti in terapia con AVK. Dovremmo anche considerare che non sono disponibili specifici antagonisti che possono immediatamente contrastare lo stato di anticoagulazione presente nei pazienti trattati con AVK.

Dr. Patel: Credo sia un ottimo riassunto. Abbiamo esaminato i dati degli studi clinici, i dati reali come gestire la pratica clinica, dalla riduzione del dosaggio alla sua scelta. Occupiamoci di ciò che verrà nei prossimi 5 anni. Attualmente stiamo utilizzando questi nuovi agenti da 5-8 anni, cosa dobbiamo aspettarci? Considereremo ciò che abbiamo una terapia nota? Certamente, direi, e se te avessi chiesto 10 anni fa se qualche altro farmaco avrebbe sorpassato il warfarin? Non ne ero sicuro. Il warfarin è un farmaco noto da più di 50 anni nella pratica clinica e non è mai mancato in uno studio clinico, con grande cruccio da parte di tutti. Adesso possediamo questa ampia scelta. Sembra che i nostri pazienti ne stiano disponendo e noi come medici stiamo migliorando i loro risultati. Che cosa avete bisogno di vedere nell’ambito del TEV per affermare che ci stiamo portando ad un livello successivo con questi farmaci per meglio prenderci cura dei nostri pazienti?

Dr. Jiménez: Credo che la storia ricalchi quella delle EBPM di qualche decennio fa, in cui i medici erano titubanti nel sostituire l’eparina non frazionata con le EBPM. Secondo me disponiamo di dati significativi ricavati dagli studi clinici randomizzati. Abbiamo bisogno di dati provenienti dalla pratica clinica reale e dai registri reali, ma il punto più importante è convincere i medici che possediamo dati molto buoni a supporto dell’efficacia e della sicurezza dei NOAC in pazienti affetti da TEV. Anticipo che nel prossimo futuro la maggior parte dei nostri pazienti affetti da TVP e buona parte di quelli con EP potranno accettare la terapia con i NOAC, in modo particolare quelli a rischio intermedio e alto di EP.

Dr. Patel: Si, credo che questo sia straordinario e come hai appena detto, ciò che faremo nei prossimi 5 anni è cambiare la pratica, fare in modo che i medici adottino quello che noi adesso conosciamo sull’efficacia terapeutica dei NOAC. John, che cosa ne pensi nel contesto della FA?

Dr. Camm: In caso di FA, esistono numerosi posti al mondo in cui questi farmaci non vengono ancora molto utilizzati, principalmente a causa delle restrizioni finanziarie che i medici affrontano. L’impatto dei costi è in realtà sotto studio, in quanto non si tratta solamente del costo relativo alla terapia in corso, ma anche di quello dovuto all’immediato passaggio di un elevato numero di pazienti da una terapia economica (AVK), ad una più costosa. Anticipiamo che questo punto verrà risolto nel momento in cui il costo dei NOAC si ridurrà e i medici inizieranno ad utilizzare questi farmaci con maggiore fiducia. Vale la pena precisare che molti medici sono confusi dai numerosi NOAC a loro disposizione e non riescono a ricordare nello specifico come utilizzare ognuno di essi. Quindi si rende necessario un programma educativo robusto e chiaro che sia ben indirizzato al fine di fornire ai medici la fiducia necessaria ad utilizzare questi farmaci correttamente. Dovremo quindi completare l’aspetto informativo in aree come la cardioversione, l’ablazione, ed episodi di FA di breve

Riepilogo  •  I  NOAC  sono  sicuri  e  superiori  al  warfarin  nella  gesAone  del  paziente  affeVo  da  FA  o  TEV    –  Presentano  vantaggi  praAci  nei  confronA  degli  anAcoagulanA  

somministraA  per  via  parenterale  nel  contesto  di  TEV  •  Necessità  intrinseca  di  un  programma  formaAvo  per  ogni  farmaco;  scelta  del  dosaggio  e  riduzione  del  dosaggio  

•  I  daA  reali  confermano  i  daA  degli  studi  clinici  ma  forniscono  informazioni  più  accurate  in  relazione  ad  efficacia  e  sicurezza    

•  I  tassi  di  persistenza  ed  aderenza  dei  NOAC  sono  leggermente  superiori  a  quelli  del  warfarin  

•  Gli  episodi  di  sanguinamento  in  corso  di  NOAC  possono  essere  traVaA  con  CPC,  anAdoA  disponibili,  compressione  manuale  o  chirurgia,  ma  gli  approcci  prevenAvi  sono  altamente  raccomandaA  

durata. Tutte queste informazioni risultano molto utili per iniziare a considerare nuovi metodi di utilizzo dei nuovi anticoagulanti; il cosiddetto approccio “pill-in-the-pocket”, sulla base del fatto che la FA è coinvolta nel determinare complicanze trombotiche. Se riscontriamo una FA, possiamo somministrare un NOAC a breve emivita, proteggere il paziente da un secondo ictus nel momento di maggiore vulnerabilità e poi interrompere l’anticoagulante e di conseguenza ridurre i rischi di sanguinamento. Quanto detto è attualmente oggetto di studio e vedremo cambiare considerevolmente la pratica clinica nella FA.

Dr. Patel: Credo sia un ottimo riassunto e sospetto che ciò che entrambi avete evidenziato risulterà in un cambiamento sostanziale, a partire dall’interazione del medico con il paziente fino al sistema sanitario, ossia di come ci prendiamo cura dei nostri pazienti. Lo apprezzo davvero. Vorrei ringraziarvi entrambi, David e John, per un programma così meravigioso.

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Bibliografia

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23. PRADAXA® [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2015.

24. SAVAYSA® [package insert]. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc.; 2015.

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Abbreviazioni

AHA = Associazione Cardiaca Americana

ATRIA = Fattori di rischio e anticoagulanti nella fibrillazione atriale

AVK = antagonista della vitamina K

CHA2DS2-Vascolare = difetto cardiaco congestivo/disfunzione ventricolare sinistra/ Ipertensione, età ≥75 [doppiata], Diabete, infarto [doppiato] -- Disfunzione vascolare, Età 65-74 e sesso [femminile]

CHADS2 = difetto cardiaco congestivo, ipertensione, diabete, infarto, età.

CPC = complesso protrombinico concentrato

EBPM = Eparina a basso peso molecolare

EIC = emorragia intracranica

EP = embolia polmonare

EV = endovenoso

FA = fibrillazione atriale

FDA = Agenzia del Farmaco e degli Alimenti

INR = indice internazionale normalizzato

NOAC = nuovi anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K

ROCKET AF = Rivaroxaban una volta al giorno, Orale, Diretto, Inibitore del fattore Xa comparato con gli antagonisti della vitamina k per la prevenzione di embolia in fibrillazione atriale .

TEV = tromboembolismo venoso

TVP = trombosi venosa profonda

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