TAVOLA ROTONDA: NOACS e le nuove evidenze scientifiche

Anticoagulazione nella fase acuta della Trombosi venosa profonda

Dr. Gisella Sciortino U.O.C. di Cardiologia

A.S.P. PA- Ospedale di Partinico

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV)

Il termine Tromboembolismo Venoso

comprende:

Trombosi Venosa Profonda (TVP)

Embolia Polmonare (EP)

2

EP

TVP

EPIDEMIOLOGIA DEL TEV

• Terza causa di malattia cardiovascolare dopo cardiopatia ischemica and stroke

• Incidenza 100-200 per 100,000/anno

• Oltre 300,000 ospedalizzazioni e 50,000 morti/anno

TVP E COMPLICANZE

Complicanza a breve termine

Embolia Polmonare (EP)

Complicanze a lungo termine:

Ipertensione Polmonare tromboembolica cronica (CTEPH)

Sindrome Post –Trombotica (SPT) Danneggiamento

delle valvole Reflusso venoso

1. Kearon C. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I22–I30.

2. Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med. 2000;160:669–672.

Trattamento immediato ed efficace

TERAPIA DELLA TVP

Terapia iniziale:

ridurre le dimensioni del trombo

– prevenire l’estensione del trombo

– prevenire l’embolia polmonare nei pazienti con TVP

Terapia anticoagulante di mantenimento / prevenzione

secondaria:

ridurre il rischio di recidiva

ridurre il rischio di complicanze

RIDUZIONE RISCHIO RECIDIVE E

COMPLICANZE

RIDUZIONE

DIMENSIONI DEL

TROMBO

L’inizio della terapia così come I'effetto anticoagulante devono avvenire il più

precocemente possibile

TERAPIA STANDARD DEL TEV

6

Tipologie e intensità dei trattamenti anticoagulanti tradizionali

UFH, EBPM,

fondaparinux

Almeno 5 giorni

Dose terapeutica

iniziale parenterale

VKA INR 2.0–3.0 o 1.5–1.9

>3 mesi/anni/indefinito

Almeno 3 mesi

VKA INR 2.0–3.0

Mantenimento esteso dell’anticoagulazione

Prevenzione secondaria

Mantenimento precoce/prevenzione secondaria

LIMITI DELLA TERAPIA CON VKA

Monitoraggio periodico della coagulazione

Lentezza di inizio e fine dell’azione

Resistenza Warfarin

Numerose interazioni farmaco-farmaco

Numerose interazioni cibo-farmaco

INR = International normalized ratio; VKA = vitamin K antagonist.

Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.

Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

Terapia con VKA ha vari limiti che

ne rendono difficile l’uso nella

pratica clinica

Frequenti

aggiustamenti del

dosaggio

Risposta imprevedibile

Stretta finestra terapeutica

(INR 2.0–3.0)

Prevenzione secondaria: estensione del trattamento

11

FASE ACUTA

Rivaroxaban: Einstein-

DVT, Einstein-PE

Dabigatran: RECOVER

RECOVER II

Apixaban: AMPLIFY

Edoxaban: HOKUSAI

ESTENSIONE

EINSTEIN Extension

REMEDY

RESONATE

AMPLIFY Extension

12

TRIALS CLINICI: NAO E TEV

Rivaroxaban fase III

Programma di Studi EINSTEIN VTE

Rivaroxaban EINSTEIN fase III:

disegni di studio

15 mg bid

TVP acuta sintomatica confermata, senza EPsintomatica

N=3.449 Rivaroxaban

Giorno 1 Giorno 21 Terapia standard

EP acuta sintomatica confermata, con o senza TVP sintomatica

EINSTEIN DVT1 and EINSTEIN PE2* (studi di non-inferiorità)

Periodo di trattamento di 3, 6 o 12 mesi

20 mg od

N=4.845

Rivaroxaban

R

Osse

rva

zio

ne

di 3

0 g

iorn

i d

op

o la

fin

e d

el

tratt

am

en

to

TVP o EP sintomatiche confermate che completano 6 o 12 mesi di rivaroxaban o AVK

Rivaroxaban 20 mg od

Placebo Giorno 1

N=1.197

Estensione dell’EINSTEIN1 (studio di superiorità)

Periodo di trattamento di 6 o 12 mesi

R

Osse

rva

zio

ne

di 3

0 g

iorn

i d

op

o la

fin

e d

el

tra

tta

me

nto

Rivaroxaban

EINSTEIN DVT

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

1.7

1.2

3.0

2.1

21

8.1

8.1

21

EINSTEIN DVT: analisi dell’outcome

primario di sicurezza

Rivaroxaban

(N=1.718)

Enoxaparin/VKA

(N=1.711) HR (95% CI)

n (%) n (%) p-value

Primo sanguinamento maggiore o

non maggiore clinicamente

rilevante

139 (8,1) 138 (8,1) 0,97 (0,76–1,22)

p=0,77

Sanguinamento maggiore 14 (0,8) 20 (1,2) 0,65 (0,33–1,30)

p=0,21

Contribuente alla morte 1 (<0,1) 5 (0,3)

In un sito critico 3 (0,2) 3 (0,2)

Associato ad una diminuzione

dell’emoglobina 2 g/dl e/o

trasfusione di 2 unità

10 (0,6) 12 (0,7)

Sanguinamento non maggiore ma

clinicamente rilevante 126 (7,3) 119 (7,0)

EINSTEIN DVT: outcome secondari chiave

ed altri outcome

Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

HR

(95% CI) n/N (%) n/N (%)

Beneficio clinico

netto: (outcome

primario di efficacia

più sanguinamento

maggiore)

51/1.731 (2,9) 73/1.718 (4,2)

0,67

(0,47–0,95)

p=0,03

Mortalità totale 38/1.731 (2,2) 49/1.718 (2,9) 0,67

(0,44–1,02)

Evento

cardiovascolare 12/1.718 (0,7) 14/1.711 (0,8)

0,79

(0,36–1,71)

Superiorità

BENEFICIO CLINICO NETTO PREVENUTE 34 RICORRENZE DI DVT/PE

AL COSTO DI 4 SANGUINAM MAGGIORI

END POINTs

EFFICACIA

- End Point I

- Ricorrenza TVE

- End Point II

- Sintomatica DVT

- Sympt. Nonfatal P. E.

- Death related TVE

SICUREZZA

- Major bleeding events

- Riduz HB > 2 gr e 2 trasf.

- Sito critico

- Fatale

- Clinically relev bleed.

- Any bleeding events

2.4%

2.1% 2.3%

2.2%

Warfarin

1.7%

Dabigatran.

1.2%

1.9%

1.6%

28

HOKUSAI-

VTE study

29

AMPLIFY

study

30

AMPLIFY

study

*NOAC preceded by initial parenteral anticoagulation

NI = non-inferior

1. Schulman S et al. Presented at ISTH 2013; 2. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–52; 3. Schulman

S et al. Presented at ASH 2011; 4. Prins MH et al. Thromb J 2013;11:21; 5. The EINSTEIN Investigators et al. N

Engl J Med 2010;363:2499–510; 6. The EINSTEIN PE Investigators et al. N Engl J Med 2012;366:1287–97; 7.

Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369:799–808; 8. Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med

2013;doi:10.1056/NEJMoa1306638

Acute treatment:

recurrent VTE or VTE-related death

Study % patients HR

(95% CI) P value

NOAC Heparin/VKA

RE-COVER™ (pooled)1* 2.7 2.4 1.09 (0.77–1.54) –

RE-COVER™2* 2.4 2.1 1.10 (0.65–1.84) <0.001 (NI)

RE-COVER™ II3* 2.4 2.2 1.13 (0.69–1.85) 0.0002 (NI)

EINSTEIN (pooled)4 2.1 2.3 0.89 (0.66–1.19) <0.001 (NI)

EINSTEIN-DVT5 2.1 3.0 0.68 (0.44–1.04) <0.001 (NI)

EINSTEIN-PE6 2.1 1.8 1.12 (0.75–1.68) 0.003 (NI)

AMPLIFY7 2.3 2.7 0.84 (0.60–1.18) <0.0001 (NI)

HOKUSAI-VTE8* 3.2 3.5 0.89 (0.70–1.13) <0.001 (NI)

32

All NOACs were non-inferior to warfarin for prevention of recurrent DVT/PE or VTE-related death

Acute treatment: major bleeding

Study % patients HR

(95% CI) P value

NOAC Heparin/VKA

RE-COVER™ (pooled)1*

From start of any drug Oral drug treatment only

1.4 1.0

2.0 1.6

0.73 (0.48–1.11)

0.60 (0.36–0.99)†

– –

RE-COVER™2*‡ 1.6 1.9 0.82 (0.45–1.48) –

RE-COVER™ II3*‡ 1.2 1.7 0.69 (0.36–1.32) 0.26 (Sup)

EINSTEIN (pooled)4 1.0 1.7 0.54 (0.37–0.79) 0.002 (Sup)

EINSTEIN-DVT5 0.8 1.2 0.65 (0.33–1.30) 0.21 (Sup)

EINSTEIN-PE6 1.1 2.2 0.49 (0.31–0.79) 0.003 (Sup)

AMPLIFY7 0.6 1.8 0.31 (0.17–0.55) <0.0001 (Sup)

HOKUSAI-VTE8* 1.4 1.6 0.84 (0.59–1.21) 0.35 (Sup)

*NOAC preceded by initial parenteral anticoagulation

†Significant reduction in major bleeding based on upper boundary of 95% CI being <1.0

‡Data are for entire treatment period

1. Schulman S et al. Presented at ISTH 2013; 2. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–52; 3. Schulman S et al. Presented at

ASH 2011; 4. Prins MH et al. Thromb J 2013;11:21; 5. The EINSTEIN Investigators et al. N Engl J Med 2010;363:2499–510; 6. The

EINSTEIN PE Investigators et al. N Engl J Med 2012;366:1287–97; 7. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369:799–808; 8. Hokusai-VTE

Investigators.

N Engl J Med 2013;doi:10.1056/NEJMoa1306638

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TAKE HOME MESSAGGES

Tutti e quattro i NAO hanno dimostrato non solo la non inferiorità, in

termini di efficacia, nella recidiva del TEV, ma anche la sicurezza

rispetto alla terapia standard.

Nello studio-OKUSAI Edoxaban efficace e sicuro anche nelle

forme di EP grave con dilatazione del ventricolo destro ed aumento

dell’NT-proBNP.

Nello studio EINSTEIN-EP significativa riduzione del

sanguinamento maggiore (Rivaroxaban 1.1% vs T.standard

2.2%,O.R 0.49, p 0.003)

Nello studio AMPLIFY Apixaban riduzione sia dei

sanguinamenti maggiori ( 0.6% vs 1.8%) che dei non maggiori

clinicamente rilevanti (3.8% vs 8%).

Il Dabigatran e l’Edoxaban vengono somministrati dopo un iniziale

trattamento anticoagulante per via parenterale. Invece il Rivaroxaban

ed l’Apixaban vengono iniziati senza anticoagulazione con eparina

(max 24-48 ore prima della randomizzazione).

Nella pratica clinica in presenza di sintomi rilevanti per TVP/EP e di

un “ampio burden trombotico” necessità di ospedalizzazione

indicazione a terapia anticoagulante parenterale Dabigatran ed

Edoxaban, valide alternative alla terapia standard.

Al contrario quando i sintomi ed il “burden trombotico” sono limitati

gestione ambulatoriale, con sola terapia orale single-drug approach

Rivaroxaban od Apixaban.

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TAKE HOME MESSAGGES

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