Principali funzioniPrincipali funzioni

Funzioni di contenimento (racchiude fluidi e tessuti corporei);

Funzioni protettiva nei confronti di stimoli esterni nocivi:

barriera termica, elettrica, chimica e nei confronti di microorganismi e di radiazioni;

Funzione sensoriale: recezione di stimoli esterni (tattili, dolorifici, termici);

Regolazione della temperatura corporea.

Sintesi e metabolismo;

Eliminazioni di prodotti metabolici (sali di sodio, acido urico, ecc.) attraverso le secrezioni ghiandolari.

Sezione della pelle

Strato corneo ≈ 10 µ

Strato granuloso

Strato spinoso

Strato

germinativo

Particolare dell’epidermide

Vie di penetrazione attraverso la pelle

dotti sudoripari;

follicoli piliferi.

strato corneo;

Assorbimento percutaneoLa penetrazione di un farmaco attraverso la pelle è un processo di tipo passivo.

Dipende dalla differente concentrazione del p.a. tra la superficie esterna e gli strati più profondi della pelle.

Il flusso del farmaco attraverso la pelle può essere determinato impiegando:

la 1° legge di FICK:

dQ = Kp C A

dt’

dQ/ dt’ = quantità di farmaco permeata nell’unità di tempo;

Kp = coefficiente di permeabilità del farmaco;

C = concentrazione del farmaco applicato sulla pelle (assumendo che la conc. all’interno della pelle sia praticamente uguale a zero);

A = area della superficie di applicazione.

Kp = Dm K

h

Dm = coefficiente di diffusione del farmaco;

K = coefficiente di ripartizione veicolo / strato corneo ;

h = spessore dello strato corneo.

Quindi, la capacità di penetrazione di una sostanza attraverso la pelle dipenderà:

coefficiente di diffusione attraverso lo strato corneo;

coefficiente di ripartizione veicolo / strato corneo.

Bisogna tener presente che l’efficacia terapeutica di un farmaco somministrato per via topica, dipende:

1. dalla capacità di penetrazione attraverso la pelle;

2. dalla velocità di rilascio dal veicolo.

Perciò, è importante conoscere:

- la velocità di rilascio del farmaco dal veicolo;

- modifiche che tale velocità subisce in seguito all’applicazione topica:

evaporazione dei componenti volatili del veicolo, precipitazione del farmaco nel veicolo, inversione di fase, rottura di emulsioni.

Gli stadi dell’assorbimento percutaneoFarmaco in sospensione

VEICOLO 1. Dissoluzione del p.a.

2. Diffusione del p.a.

3. Ripartizione nello strato corneo

5. Diffusione nello strato corneo

6. Ripartizione nell’epidermide 4. Deposito

STRATO CORNEO

8. RECETTOREEPIDERMIDE VIVA

7. Sito metabolico 9. Diffusione nell’epidermide

10. Ripartizione nel derma

11. Sito metabolico

12. RECETTORE

13. Deposito

14. Diffusione nel derma

DERMA15. Assorbimento

sistemico16.Ripartizione nei grassi

17. Deposito nei grassiGRASSO SOTTOCUTANEO

Veicolo

Attività termodinamica

Occlusione

Penetration enhancers

Liposomi

Effetto di alcuni VEICOLI per uso topico sull’idratazione e sulla permeabilità cutanea

VEICOLO COSTITUENTI EFFETTO SULL’IDRATAZIONE

EFFETTO SULLA PERMEABILITA’

Sistemi occlusivi Film plastici Prevengono la perdita d’acqua;

Idratazione completa

Marcato incremento

Lipofilo Paraffine, oli, grassi, cere, acidi grassi, alcoli, esteri, siliconi

Prevengono la perdita d’acqua;

Possono dare idratazione completa.

Marcato incremento

Basi di assorbimento Lipidi anidri associati a emulsionanti A/O

Prevengono la perdita d’acqua;

Marcata idratazione.

Marcato incremento

Basi emulsionanti Lipidi anidri associati a emulsionanti O/A

Prevengono la perdita d’acqua;

Marcata idratazione.

Marcato incremento

Emulsioni A/O Creme oleose Ritardano la perdita d’acqua;

Incrementata idratazione.

Incremento

Emulsioni O/A Creme acquose Possono fornire acqua;

Lieve aumento dell’idratazione.

Lieve incremento?

Umettanti Basi solubili in acqua, glicerolo, glicoli

Possono assorbire acqua;

Ridotta idratazione

Possibile riduzione o effetto promotore

Polveri Argilla, sostanze organiche e inorganiche

Facilitano l’evaporazione dell’acqua riducono l’eccesso di idratazione

Scarso effetto sullo strato corneo

Promotori di assorbimento

Sono molecole che presentano caratteristiche chimiche diverse e che hanno la capacità di migliorare la penetrazione del farmaco attraverso la pelle

Meccanismo d’azione dei promotori di assorbimento

AB

C

Interazione con le teste polari dei lipidi (sito A): provoca alterazione dei legami idrogeno e delle forze ioniche. L’interazione a questo livello favorisce la penetrazione di molecole polari.

L’interazione con le teste polari può alterare anche l’impaccamento delle catene lipidiche con conseguente incremento della penetrazione di molecole lipidiche con conseguente incremento della penetrazione di molecole lipofile (DMSO, sostanze idratanti)

Modifica della composizione della fase acquosa (sito B): il promotore può modificare in modo diretto la composizione della regione acquosa. Ad es. propilen glicole ed etanolo, dopo essere penetrati nella regione acquosa, ne aumentano la capacità di solubilizzare le molecole lipofile.

Viene quindi favorita la ripartizione del p.a. lipofilo in questo strato con conseguente aumento della concentrazione del farmaco nella pelle.

Azione sul bilayer lipidico (sito C): il promotore si inserisce tra le code idrofobiche del biilayer. Modificando l’impaccamento lipidico ed aumentando il grado di disordine dei lipidi, viene in tal modo facilitata la diffusione dei farmaci attraverso lo strato corneo (azone, acido oleico).

Alcuni promotori richiedono l’impiego di un appropriato cosolvente per esercitare il loro effetto (per es. Azone, propilen glicole)

AB

C

Azione sulla via intracellulare: solventi aprotici (DMSO, DMA, DMF) ed i tensioattivi possono interagire con la cheratina dei corneociti (idratazione dei gruppi polari, alterazione della conformazione dell’elica) facilitando la diffusione dei farmaci.

REQUISITI IDEALI DEI PROMOTORI DI ASSORBIMENTO

Non devono determinare alcuna risposta farmacologica;

Devono avere un’azione specifica;

Devono agire immediatamente, con una durata prevedibile;

La loro azione deve essere reversibile;

Devono essere chimicamente e fisicamente stabili e compatibili con tutti gli ingredienti della formulazione;

Devono essere privi di odore, colore e sapore;

Devono essere privi di tossicità, non allergenici e non irritanti.

È il tipo di celle di diffusione più comunemente utilizzato negli studi di assorbimento percutaneo in vitro.

Recentemente ne è stato proposto l’impiego per la determinazione della velocità di rilascio del p. a. da formulazioni topiche e per il controllo di qualità (uniformità tra diversi lotti di produzione, conformità alle specifiche di rilascio, ecc.)

La struttura della pelleLa struttura della pelle

sebo

strato corneo

epidermide

derma

EpidermideEpidermideEpidermideEpidermide

DermaDermaDermaDerma

Annessi cutaneiAnnessi cutaneiAnnessi cutaneiAnnessi cutanei

Strato corneoStrato corneoStrato corneoStrato corneoFunzione di barrieraFunzione di barriera

Natura lipofilaNatura lipofilaStruttura a “calce (corneociti)Struttura a “calce (corneociti)e mattoni (lipidi intercellulari)”e mattoni (lipidi intercellulari)”

Costituita da diversi tipi di celluleCostituita da diversi tipi di cellule(cheratociti, melanociti etc.)(cheratociti, melanociti etc.)Natura idrofilaNatura idrofila

Costituito da una rete di fibre di elastinaCostituito da una rete di fibre di elastinae collagene in una matrice idrofilae collagene in una matrice idrofilaNatura idrofilaNatura idrofila

Bulbi piliferiBulbi piliferiGhiandole sebaceeGhiandole sebaceeGhiandole sudoripareGhiandole sudoripare

Via intercellulareVia intercellulare

Via transcellulareVia transcellulare

Vie di shuntVie di shunt

Non polareNon polareAssociata ai lipidi intercellulariAssociata ai lipidi intercellulari

PolarePolareAssociata ai componenti proteiciAssociata ai componenti proteici

Annessi cutaneiAnnessi cutanei

Il percorso più utilizzato è la via intercellulareIl percorso più utilizzato è la via intercellulare

Le vie di shunt possono contribuire in modo rilevante alla Le vie di shunt possono contribuire in modo rilevante alla permeazione di molecole ad alto P.M. (es. eparina)permeazione di molecole ad alto P.M. (es. eparina)

ASSORBIMENTO PERCUTANEOASSORBIMENTO PERCUTANEO

farmacofarmaco

strato corneostrato corneo

epidermideepidermide

dermaderma

sottocutaneosottocutaneo

retrodiffusione

penetrazione

legame

vasolinfatico

riassorbimento

vasosanguigno

vaso linfatico

metabolismo

barrieralegame

rilascio

legame

deposito

Cinetiche di assorbimentoCinetiche di assorbimentoCinetiche di assorbimentoCinetiche di assorbimento

Cinetiche di escrezioneCinetiche di escrezioneCinetiche di escrezioneCinetiche di escrezione

Metabolismo cutaneoMetabolismo cutaneoMetabolismo cutaneoMetabolismo cutaneo

Distribuzione cellulareDistribuzione cellulareDistribuzione cellulareDistribuzione cellulare

Rilascio dal veicoloRilascio dal veicoloRilascio dal veicoloRilascio dal veicolo

BindingBindingBindingBinding

Interazione veicolo-farmacoInterazione veicolo-farmaco Interazione veicolo-pelleInterazione veicolo-pelle

Sito di applicazioneSito di applicazione Variazioni interindividualiVariazioni interindividuali Condizioni della pelleCondizioni della pelle OcclusioneOcclusione Concentrazione e superficie di Concentrazione e superficie di

applicazioneapplicazione Applicazione a dosi multipleApplicazione a dosi multiple

strato corneostrato corneo

follicolifollicoli ghiandole sudoripareghiandole sudoripare

epidermideepidermide

legamelegame metabolismometabolismo

dermaderma

sanguesangue sottocutaneosottocutaneo

urine e feciurine e feci

farmacofarmaco