PE e interazioni con la contestuale assunzione di farmaci (sintetici e naturali) 1. Incompatibilità farmaceutica 2. Legame con il farmaco in vivo e perdita dell'effetto

3. Mutuo antagonismo o agonismoa livello dello stesso sito d'azione o sullo stesso sistema fisiologico

4. Competizione recettoriale 5. Alterazione bilancio idro-elettrolitico 6. Trasporto intracellulare 7. Interferenze con l'assorbimento a. pH gastrointestinale b. svuotamento e motilità

gastrointestinale c. legame e chelazione del farmaco d. effetti tossici sul tratto

gastrointestinale e. competizione con siti di

assorbimento attivo8. Distribuzione del farmaco 9. Modificazione del metabolismo del farmaco

a. induzione

b. inibizione c. cambiamenti del flusso sanguigno

epatico10. Interferenza con l'escrezione biliare e la circolazione enteroepatica

11. Modificazioni dell'escrezione renale a. interferenza con l'escrezione renale b. competizione per i meccanismi di

secrezione tubulare attiva c. cambiamenti del pH urinario12. Interazioni il cui meccanismo è sconosciuto

Da: Garattini e Nobili. Interazioni tra farmaci, Selecta Medica, Pavia. 2001

Interazione farmacodinamica

Interazione farmacocinetica

Assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione

Azione sullo stesso sistema recettoriale

Schema generale

Interazioni specifiche PE (droga) – farmaco convenzionale

Considerazioni generali-Le interazioni più evidenti e le più semplici da determinare sono quelle tra PE (in genere) e farmaci più utilizzati (es. Warfarin)- Le interazioni vengono divulgate dalla pubblicazione di case reports (aspetti critici: es. ridotto numero di pazienti campione)-68.5% delle interazioni tra PE e farmaco ‘non è valutabile’ (aspetti critici nel metodo di valutazione)*-18.5% interazione ‘possibile’ (interazioni segnalate che possono essere attribuite anche ad altri elementi)*-13% interazione ‘ben documentata’ *

*da: Br. J. Clin. Pharmacol., 2001.La pubblicazione di un solo case reports non è una prova ma la dimostrazione della possibilità di intetrazione

Interazione farmacocinetica: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale

Fase di assorbimento (tratto gastrointestinale)-Formazione di complessi insolubili o adsorbimento del farmaco su sostanze vegetali non assorbibili (es. crusca, ispagula e riduzione di livelli plasmatici di digossina e lovastatina)

. Alcaloidi e tannini: precipitazione alcaloidi

. Alcaloidi e salicilati o citrati: insolubilità di alcaloidi

. Flavonoidi (es. biancospino) e tannini: precipitazione flavonoidi (no case reports)-Modificazione pH gastrico: no case reports.

. in linea teorica: droghe ad amari (aumento secrezione gastrica)=aumento assorbimento di un farmaco acido nella forma non ionizzata.-Modificazione motilità gastrointestinale

.Gomma guar riduce lo svuotamento gastrico=ridotta concentrazione plasmatica di digossina

. Aumento della velocità di transito (droghe lassative) = picchi ematici e precoci per farmaci assorbiti nel primo tratto intestinale. Variazione dell’assorbimento per aumentata velocità di transito

Fase del metabolismo (fegato come organo prevalentemente interessato). Reazioni di Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi. Reazioni di Fase II: reazioni di coniugazione

-Induzione enzimatica: sintesi ex novo di enzimi microsomiali = riduzione progressiva dell’efficacia del farmaco. Tempo: 2-3 settimane

. Esempi: Iperforina, Aglio (DAD, DAS): aumento sintesi di citocromo P450 (CYP3A4)-Inibizione enzimatica: persistenza dell’effetto farmacologico, accumulo

. Succo di pompelmo (semi in particolare): furocumarine (bergamotina) e prodotti di dimerizzazione

. Olio essenziale di menta

. Mirtillo rosso americano (foglie e frutti)

Principio attivo Isoforma In vitro/in vivo Effettoα-ederina CYP1A1/2 in vitro inibizioneα-ederina CYP2B1/2 in vitro inibizioneacido oleanoico CYP1A1/2 in vivo inibizioneacido oleanoico CYP2A in vivo inibizioneacido oleanoico CYP2E1 in vivo inibizioneaglio CYP2E1 in vivo inibizioneaglio CYP1A1/2 in vivo induzioneaglio CYP1B1/2 in vivo induzioneaglio CYP3A4 in vivo induzioneemodina CYP1A1/2 in vivo induzioneemodina CYP1B1/2 in vivo induzioneflavanoni, flavoni CYP2B1/2 in vivo induzionequercetina, apigenina CYP1A1/2 in vitro induzioneglicirrizina CYP3A4 in vivo induzioneiperforina CYP2B6 in vitro induzioneiperforina CYP3A4 in vitro induzionepiperina CYP1A1/2 in vivo induzionepiperina CYP2B1/2 in vivo induzionepiperina CYP2E1 in vivo induzionerutacarpina CYP1A1/2 in vivo induzione

Effetto di alcuni principi attivi vegetali su alcune isoforme del CYP450 (da: Zhou et al., 2003. Drug. Met. Rev. 35:35-98)

Fase di eliminazione (organo di maggiore interazione: rene)-Principi attivi che incrementano la diuresi (mannitolo, droghe caffeiche)=aumento eliminazione farmaco (in linea teorica)- Salvia cinese (Salvia miltiorrhiza) diminuzione eliminazione warfarina- Riassorbimento tubulare = pH. Acidi deboli risultano più dissociati se ph urine viene alcalinizzato, vice versa basi deboli più dissociate da composti acidifcanti >>> favorire l’accumulo di un farmaco in forma dissociata nell’urina significa poterne favorire la eliminazione - coinvolgimento della glicoproteina P

Interazioni farmacodinamiche: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale

-Dirette (competitive): farmaco e PE agiscono sullo stesso recettore o sistema enzimatico

. Effetto additivo

. Effetto sinergico (agonista o antagonista)Additivo: Iperico (inibizione della ricaptazione della serotonina) e antidepressivi serotoninergici >>> accumulo di serotonina in alcune zone cerebraliAntagonista: Kawa kawa (Piper methysticum, kawapironi ad azione anti-dopaminergica) e levodopa (az. Dopaminergica, anti-Parkinson); vitamina K (es. tè) riduce l’effetto del warfarin)

Kawapirone

-Indirette (non competitive): farmaco e PE influenzano lo stesso sistema fisiologico. Anticoagulanti con PE antiaggreganti piastrinici (aglio, ginkgo, zenzero con aspirina, warfarina). Droghe che contengono cumarine: 4-idrossicumarina può essere convertita in dicumarolo

Trifoglio (Melilotus officinalis provoca sanguinamento nel bestiame erbivoro; attenzione verso boldo, fieno greco e salvia cinese (Salvia miltiorrhiza)

Ruolo della glicoproteina P nell’interazione tra PE e farmaco convenzionale

Glicoproteina di memebrana coinvolta con un meccanismo di pompa della distribuzione sistemica dei farmaci, tossine e sostanze

cancerogene nei vari organi

-Funzione protettiva influenzando il trasporto transepiteliale di sostanze esogene ed endogene

-Responsabile di fenomeni di resistenza in caso di chemioterapia (espulsione del farmaco dalla cellula tumorale; vedi schema)

. Intestino: riduce il trasporto del PA dal lume all’epitelio (assorbimento). Rene: aumento dell’escrezione renale

-Prevalentemente studi in vitro tranne che per iperico e pompelmo: studi clinici su volontari sani (vedi file Pharm_plant_interaction.pdf e tabella di seguito)-frequente associazione tra PE che interferiscono con CYP e anche con glicoproteina P

Droga/derivato vegetale Attività su GpP Effettoaglio inibizione riduzione concentrazione plasmarica saquinavir (antiretrovirale)bergamotina inibizione probabilmente uno dei composti responsabili delle interazioni del succo di pompelmo

biancospino inibizione lieve diminuzione (cmq non significativa) della concentrazione plasmatica della digossina

tè verde (catechine) inibizione non notoCurcumina inibizione non notodiidrossibergamotina inibizione probabilmente uno dei composti responsabili delle interazioni del succo di pompelmo

ginsenosidi inibizione non notoiperforina induzione uno dei composti responsabli delle interazioni dell'ipericoiperico* induzione riduzione della concentrazione plasmatica di ciclosporina, digossina, fexofenadina

(antistaminico non sedativo), indinavir (antiretrovirale), irinotecano (antitumorale), metadone (oppioide sintetico)

piperina (alcaloide del pepe nero)

inibizione aumento concentrazione plasmatica di fenitoina (antiepilettico), rifampicina (antibiotico semisintetico derivato dalla Amycolaptosis rifamycinica)

pummelo (Citrus maxima) inibizione non notoquercetina inibizione non notorosmarino inibizione non notosilimarina inibizione lieve diminuzione (cmq non significativa) della concentrazione plasmatica dell'indinavir

succo d'arancia inibizione non notosucco di pompelmo* inibizione aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina, diltiazem (antiipertensivo

calcio antagonista), fexofenadina, nicardipina (antiipertensivo calcio antagonista), terfenadina (profarmaco antistaminico non sedativo trasformato in fexofenadina da CYP3A4), saquinavir, verapamile (antipertensivo calcio antagonista)

*studi clinici

Effetto di alcuni composti vegetali (principi attivi e droghe) sulla glicoproteina P

da: Zhou et al., 2004. Drug Met Rev, 36: 1-48)

Interazioni tra alimenti e farmaciEsempio: tiramina (amina simpaticomimentica in formaggi stagionati e fermentati, nei crauti) e MAO

(mono-amino-ossidasi) inibitori. Tiramina in presenza di un blocco farmacologico delle MAO intestinali aumenta di concentrazione plasmatica determinando ipertensione

-Interazione farmacocinetica: . a livello dell’assorbimento: il volume di cibo è tale da ridurre/impedire l’assorbimento dei PE o dei farmaci. Fe e Ca si legano a PA vegetali e farmaci riducendone l’assorbimento (latte e tetracicline o metotrexato). Verdure (broccoli, cavolfiori, cavoli) provocano diminuzione plasmatica di fenacetina (analgesico); aumento della sintesi di citocromo P450

-Interazione farmacodinamica:.bevande caffeiche possono potenziare effetti anoressizzanti, farmaci

contro l’obesità; antagonizzare farmaci ansiolitici e sedativi. Cibi ricchi di potassio (banane, ananas, pomodori) se assunti

contestualmente a diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori possono provocare iperpotassiemia

. Cibi ricchi di vit. K (cavolfiori, spinaci, fagioli, rape, lattuga, pesce) possono ridurre gli effetti della warfarina

. Bevande alcoliche aumentano gli effetti sedativi di psicofarmaci (benzodiazepine, triciclici antidepressivi, barbiturici, oppioidi)