Azione dei principali ormoni calciotropi

Osso Rene Intestino

PTH riassorbimeto Ca, P

riass. Ca,

riass. P

1,25OH-D3

No effetti diretti

CT riassorbimento Ca e P

riassorbimento Ca e P

? Vit D

No effetti diretti

Vit D Mantiene sistema di trasporto del Ca

riassorbimento del Ca

Assorbimento Ca e P

PelleColecalciferolo

(Vit D3)

> 90% < 10%

Vit D (attività molto debole)

25-OH D3 (attività molto debole)

Dieta: Colecalciferolo

(Vit D3)Ergocalciferolo

(Vit D2)

FEGATO

RENE

1,25-(0H)2-D3(molto attiva)

24,25-(0H)2-D3(inattiva)

Regolazione dell’omeostasi del calcio(da Arnaud, Fed Proc 37:2558, 1978)

riass. Osseo Ca++

ass. intestinale Ca++

escr. renale Ca++

ass. intestinale Ca++

riass. Osseo Ca++

1,25-D3 SP escr. renale Ca++

UP

PTH

CT

S Ca++

S Ca++

CT

PTH

UP

SP

1,25-D3

Distribuzione e valori normali del calcio circolante

46%

46%

8%

Calcio Plasmatico Totale 8,9-10,1 4,4-5,0 2,2-2,5

Legato alle proteine 4,1-4,7 2,0-2,4 1,0-1,2

Ionizzato 4,1-4,7 2,0-2,4 1,0-1,2

Complessato 0,7-0,8 0,3-0,4 0,2-0,3

mg/dL mEq/L mmol/L

Cause di ipercalcemia - 1

• PTH-DIPENDENTI– Iperparatiroidismo primario sporadico– Iperparatiroidismi/ipercalcemie familiari

• MEN-1,2

• FHIP, HPT-JT, FHH

– Uremia (iperparatiroidismo terziario)– Secrezione ectopica paraneoplastica di PTH

(rarissima)

Cause di ipercalcemia -2

• PTH-INDIPENDENTI– Associate a tumori maligni

• Metastasi osteolitiche• Paraneoplastica

– Vit D-dipendenti• Intossicazione da Vit D• Produzione ectopica di Vit D (granulomi, linfomi)

– Endocrinopatie varie (ipercalcemia di lieve entità)• Ipertiroidismo• Insufficienza surrenalica

– Aumentato turnover osseo (m. di Paget)– “Milk-alkali syndrome”– Insufficienza renale cronica

IPERPARATIROIDISMO

• Alterazione generalizzata del metabolismo fosfo-calcico caratterizzata da una eccessiva e parzialmente incontrollata secrezione di PTH da parte di una o più ghiandole paratiroidee

– 1. Primitivo• Sporadico

• Familiare

– 2. Secondario (osteodistrofia renale)

– 3. Terziario

Prevalenza dell’iperparatiroidismo primitivo tra le ipercalcemie

• Soggetti non selezionati (abitanti di Stoccolma, età 20-63 aa): 32%

• Pazienti ospedalizzati (n=178 in 3 anni): 15,7%

Cause di ipercalcemia in pazienti ospedalizzati

Diagnosi N. di casi % PTHPTHrP

Tumore maligno 93 52.3 0 71

PHPT 28 15.7 28 0

Uremia 23 12.9 10 1

TBC polmonare 8 4.5 0 1

Ipertiroidismo 2 1.1 0 0

Tumore maligno + PHPT 7 3.9 7 3

MEN 1 1 0.6 1 0

Sconosciute 16 9 0 0Lee J.K., J. Endocrinol. Invest., 1997

Iperparatiroidismo: Storia

Il caso del Cap Martell

“This gland is so small that fewdoctors have even seen one on thedissecting table…This littlegland is so powerful, however,that its over- or underfunctioncan be fatal” -F. Albright

1918 1926

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO: ANATOMIA PATOLOGICA

• 85% dei casi è sostenuto da un adenoma singolo

• 10% da iperplasia primaria

• 4% da adenomi multipli

• 1% da carcinoma, cisti, lipoadenoma e

lipoiperplasia

PATOGENESI IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO: FORME FAMILIARI

• Sindromi da neoplasie endocrine multiple (MEN)– MEN 1 (mutazione genica: menina)– MEN 2A (mutazione genica: ret)

• Ipeperparatiroidismo primitivo isolato familiare (FIHP)– Tipo a (mutazione genica: menina)– Tipo b (mutazione genica: ?)

• “Primary hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome” (HPT-JT) – Mutaz gene HRTP2 (parafibromina)

• Ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH) e sue varianti– forma dovuta a mutazione genica del CaR– forme con mutazione ancora non identificata

IPERCALCEMIA IPOCALCIURICA FAMILIARE (FHH)

• Mutazione inattivante (autosomica dominante) del recettore extracellulare sensibile al Ca++ (CaSR)

• Rarissima forma omozigote: Iperparatiroidismo severo neonatale (NSHPT)• Insensibilità al feed-back inibitorio sulla secrezione di PTH• Caratterizzato da:

– Ipercalcemia (modesta), ipofosforenia– Ipocalciura– PTH aumentato o normale– Paratiroidi modicamente iperplastiche (non adenomi)

• Asintomatico, non richiede alcun trattamento – molti casi erronemente operati!

• Diagnosi• Rapporto clearance Ca/clearance creatinina <0.01

• Ricerca mutazioni del CaSR

Patologia molecolare del CaSR

FHHP

Normali

Rapporto Ca/creat clearance

Eterozigosi: FHHOmozigosi: NSHPT

Ipocalcemia autoso-mica dominante (ADH)

Prevalenza ed incidenza dell’iperparatiroidismo primario

• Prevalenza malattia clinicamente evidente (pre-1970: prima dell’introduzione della misura routinaria della calcemia): 1/10000

• Oggi è divenuto il terzo disordine endocrinologico più frequentemente diagnosticato dopo il diabete e le tireopatie

• Prevalenza : 1-2/1000

• F : M = 3 : 1 età 50-60aa

• Incidenza: 30:100000

Modalità di presentazione dell’iperparatiroidismo primario

Cope Heath Mallette Silverberg

(1930-1965) (1965-1974) (1965-1972) (1986-1993)

Nefrolitiasi 57 51 37 19.5

Malattia scheletrica 23 10 14 2

Ipercalciuria - 36 40 39

Asintomatici 0.6 18 40 80

Iperparatiroidismo primario:segni e sintomi

• Nodulo cervicale (raro)• Reni: calcolosi renale - nefrocalcinosi- poliuria • Ossa: osteite fibrocistica - tumori bruni - osteoporosi - osteopenia• Apparato gastro intestinale: stipsi- vomito- nausea- gastralgie- ulcera peptica - pancreatiche• Disturbi psichici: depressione - ansia- perdita della memoria- nevrosi• Altri disturbi: astenia muscolare - affaticabilità- cheratite congiuntivale -ipertensione arteriosa

Effetti dell’iperparatiroidismo sulla struttura ossea (biopsia cresta iliaca)

Iperparatiroidismo Normale

Si osserva un assot-tigliamento dell’ossocorticale con relativorisparmio dell’ossotrabecolare

Esami da eseguire nel sospetto di iperparatiroidismo primario

• Calcio ionizzato

• Calcio totale (corretto per l’albumina e misurato 3-4 volte)

• PTH intatto

Un concomitante aumento della calcemia e del PTH è diagnostico di iperparatiroidismo primario

Iperparatiroidismo primario

CACA PTHPTH

DIAGNOSI CERTA

Casi di iperparatiroidismo con calcemia “normale”

• Ipercalcemia “intermittente” nelle fasi iniziali

• iperparatirodismo “normocalcemico”: calcio totale normale ma aumento del Ca+

+ionizzato

• Ipercalcemia “mascherata”:– deficit di Vit D– ipotiroidismo

Esami biochimici e strumentali utili nell’ipeperparatiroidismo

• Ipercelcemia

• Ipercalciuria(anche normale nelle forme moderate)

• Ipofosfatemia

• iperfosfaturia

Esami biochimici e strumentali utili nell’ipeperparatiroidismo

Esami bioumorali:• Ca ++- Calcemia – PTH ()

• fosforemia ()• protidogramma

• calciuria/24ore (N-)

• fosfaturia ( )

• osteocalcina, fosfatasi alcalina ossea, telopeptide, DPD ur ()

• vitamina 1,25 (OH)2D

Esami strumentali:• densitometria ossea vertebrale e femorale ( )• radiografie scheletro

•fundus oculi

Esami di localizzazione:

•ecografia collo

•ecografia addome

•scintigrafia sestaMIBI

•RMN/TAC collo-mediastino

Quadri radiologici di osteite fibroso-cistica

Tumori bruni

Frattura pato-logica in un

Tumorebruno

Quadri radiologici ossei nell’iperparatiroidismo primitivo

Grave quadrodi osteite

fibroso-cistica

Quadro piùcomune che

mostra letipiche ero-sioni sotto-periostali

Adenoma paratiroideo: Imaging

N.A., F, 25 aa – Pregressa (10 aa prima) lobectomia sin. per exeresi adenoma paratiroideo

Ecografia Scintigrafia (sestaMIBI)

Trasv Long

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO

TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICA

Criteri per la terapia chirurgica dell’iperparatiroidismo

(Consensus Statement 2002)

• Iperparatiroidismo primitivo sintomatico (nefrolitiasi, nefrocalcinosi, osteite fibroso-cistica)

• Iperparatiroidismo primitivo asintomatico con:

- Calcemia >1,0 mg (0,25 mmol) oltre il limite della norma; precedente episodio di crisi ipercalcemica

- Riduzione della massa ossea (T score -2,5)

- Calciuria > 400 mg/24 h

- Riduzione >30% della clearance della creatinina

- Età < 50 aa

• Malattie concomitanti che complicano la gestione

• Espressa richiesta del paziente

Criteri per attenta osservazione clinica nell’iperparatiroidismo (Consensus Statement 2002)

• Aumento modesto della calcemia (< 1,0 mg/dl)

• Nessun precedente episodio di crisi ipercalcemica

• Funzione renale non compromessa (clearance creatinina

>70%)

• Massa ossea normale o lievemente ridotta (T score > -2,5)

• Assenza di sintomi

Paratiroidi ectopiche: fonte di problemi per la localizzazione delle ghiandole iperfunzionanti

nell’iperparatiroidismo primitivo

Localizzazione ectopica di 104paratiroidi trovate al reinter-vento per iperparatiroidismoprimitivo(da C.A. Wang, 1997)

“The only localization study needed by a patient undergoing

initial parathyroid surgeryis to locate an experienced

parathyroid surgeon”

J.L. Doppman

Terapia ipercalcemia

• Può e deve essere iniziata anche prima di formulare la diagnosi etiologica precisa: l’ipercalcemia acuta è emergenza medica!

• Provvedimenti terapeutici fondamentali:– Idratazione

– Glicocorticoidi

– Calcitonina e.v.

– Difosfonati e.v.• Etidronato, clodronato, pamidronato

Insufficienza renalecronica

Ritenzione fosfati 1,25-D3

Iperfosfatemia assorbimento Ca

Ipocalcemia

Iperparatiroidismosecondario

Progressivo aumento del“set-point” del feedback negativo

Ca++ PTH

Iperparatiroidismoterziario

Iperparatiroidismosecondario

Terapia iperparatiroidismo secondario

• Riduzione apporto alimentare di P (<800 mg/die)• Calcio Carbonato • Calcitriolo • Controllo composizione bagno dialisi• Trapianto renale (prima dello sviluppo

dell’iperparatiroidismo terziario)• Iperparatiroidismo terziario: Paratiroidectomia

subtotale

IPOPARATIROIDISMO

• Condizione associata a deficiente secrezione e/o azione biologica del PTH ( Ca, P)– Ridotta secrezione di PTH

• Idiopatico (autoimmune)• Aplasia congenita (s. di Di George)• Post-chirurgico (tiroidectomia)• Infiltrativo: emocromatosi, emosiderosi, m. di Wilson• Ipocalcemia autosonica dominante (ADH): mutaz. attivanti CaSR

neonatale

– Funzionale• Ipomagnesemia• Post-chirurgico transitorio

– Resistenza al PTH• Pseudoipoparatiroidismo Ia e Ib

Ipoparatiroidismo: manifestazioni cliniche

• Sintomi conseguenti a ipocalcemia– Aumentata eccitabilità neuro-muscolare tetania

• S. di Chvosteck; s. di Trousseau– Parestesie– Irritabilità, depressione, psicosi– Edema papillare (raro)– Alterazioni ECG (allungamento Q-T)– Gravità dei sintomi in rapporto a:

• Grado ipocalcemia• Tempo di comparsa di ipocalcemia

• Altri segni– Calcificazioni dei gangli della base– Riduzione lamina dura

• Sintomi correlati a malattie associate (Poliendocrinopatie autoimmuni)

Quadro clinico dell’ipoparatiroidismo (post-chirurgico)

S. di Chvosteck S. di Trousseau

Calcificazioni cerebrali nell’ipoparatiroidismo primitivo

Rastogi et al. J Clin Endocrinol Metab 88:1467, 2003

Parametri fosfocalcici differenziali fra

• Iperparatiroidismo

• Ipercelcemia• Ipercalciuria• Ipofosfatemia• Iperfosfaturia• PTH elevato

• Ipoparatiroidismo

• Ipocalcemia• Ipocalciuria• Iperfosfatemia• ipofosfaturia• PTH basso

IPOPARATIROIDISMO: DIAGNOSI DI LABORATORIO/STRUMENTALE

• Elettromiografia (tetania latente)

• Anticorpi anti-paratiroidi

• Altri autoanticorpi (PGA)

• Studio immunità cellulare (PGA I, s. di Di George)

ALTRE CAUSE DI IPOCALCEMIA

• Metastasi ossee osteoblastiche• Pancreatite acuta• Insufficienza renale cronica• Shock tossico• Deficit di Vit. D

– Dieta– Malassorbimento– Epatopatie croniche– Nefropatie croniche

PSEUDOIPOPARATIROIDISMO

• Condizioni di insensibilità periferica al PTH con:– Ipocalcemia

– Iperfosfatemia

– Osteite fibroso-cistica

– Marcato aumento PTH circolante

– (quadro clinico simile all’ ipo ma PTH elevato!!)

Tipi di pseudoiperparatiroidismo

• IA(osteodistrofia renale ereditaria di Albright) dovuto a:-difetto (mutazioni inattivanti) della proteina Gsridotta az.biologica di altri ormoni con recettori Gs (TSH,

FSH/LH)

• IB pseudoipoparatiroidismo isolato, non osteodistrofia– Difetto limitato al recettore del PTH

• IC pseudoipoparatiroidismo isolato– Difetto non identificato

• II pseudoipoparatiroidismo isolato– Difetto a valle del cAMP

PSEUDOIPOPARATIROIDISMO: QUADRO CLINICO-1

IA(osteodistrofia renale ereditaria di Albright) dovuto a:-difetto (mutazioni inattivanti) della proteina Gsridotta az.biologica di altri ormoni con recettori Gs (TSH, FSH/LH)

IC pseudoipoparatiroidismo isolato– Difetto non identificato

Quadro clinico comune di ipocalcemia con tipico fenotipo:– Obesità, collo corto, lieve ritardo mentale, lieve ipotiroidismo,

lieve ipogonadisno– A livello osseo è presente un quadro simile

all’iperparatiroidismo!– Nei familiari dei pazienti, può essere presente lo stesso

fenotipo, senza ipocalcemia né altri segni di resistenza al PTH (“Pesudopseudoipoparatiroidismo”)

PSEUDOIPOPARATIROIDISMO: QUADRO CLINICO-2

IB pseudoipoparatiroidismo isolato, non osteodistrofia– Difetto limitato al recettore del PTH

• II pseudoipoparatiroidismo isolato– Difetto a valle del cAMP: recettore luminale del fosfato?

quadro clinico comune di ipoparatiroidismo senza altre alterazioni fenotipiche

Pesudoipoparatiroidisnmo (IA)

PSEUDOIPOPARATIROIDISMO: DIAGNOSI DI LABORATORIO

• Ipocalcenia, iperfosforemia, PTH elevato

• Mancato incremento del cAMP urinario e della fosfaturia dopo PTH– Tipi IA, IB, IC

• Incremento del cAMP, senza modificazioni della fosfaturia dopo PTH– Tipo II

TERAPIA IPOPARATIROIDISMO

• Ipocalcemia acuta (crisi tetaniche)– Ca gluconato 10% e.v. lentamente fino a

risoluzione dei sintomi

• Ipocalcemia cronica– Calcitriolo (0,25 – 2,0 g/die)– Calcio (1-4 g Ca elementare/die)– Monitoraggio frequente Calcemia e calciuria:

• Pericolo di intossicazione da Vit D ipercalcemia grave con insufficienza renale spesso irreversibile!