Palermo, 3 giugno 2008

IL TRATTAMENTO IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEI DISTURBI

BIPOLARIBIPOLARI

Dott. D. Micale (Psichiatra ASL 6 Dott. D. Micale (Psichiatra ASL 6 Palermo)Palermo)

""La Melanconia La Melanconia costituisce l’inizio della costituisce l’inizio della

Mania e ne è parte Mania e ne è parte integrante……Lo sviluppo integrante……Lo sviluppo della Mania rappresenta della Mania rappresenta un peggioramento della un peggioramento della

Melanconia piuttosto che Melanconia piuttosto che il passaggio ad una il passaggio ad una

patologia differente patologia differente ““

Areteo di Cappadocia, 100 Areteo di Cappadocia, 100 d.C.d.C.

EpidemiologiaEpidemiologia

Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%)Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%) Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%)Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%) Prevalenza lifetime: 1,2-1,6%Prevalenza lifetime: 1,2-1,6% Incidenza Disturbo Bipolare:Incidenza Disturbo Bipolare:

9,2 e 15,2 per 100.000 nel sesso maschile9,2 e 15,2 per 100.000 nel sesso maschile 7,4-32,5 per 100.000 nel sesso femminile7,4-32,5 per 100.000 nel sesso femminile

Rapporto maschi/femmine:Rapporto maschi/femmine: Bipolare I: 1:1Bipolare I: 1:1 Bipolare II: 1:2Bipolare II: 1:2

Egeland e Egeland e Hostetter Hostetter 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002

Epidemiologia dello Epidemiologia dello SpettroSpettro

Considerando il concetto di Considerando il concetto di spettro bipolare allargato la spettro bipolare allargato la prevalenza sembra essere prevalenza sembra essere decisamente superiore:decisamente superiore:

Bipolare I: 1-2%Bipolare I: 1-2% Bipolare II: 5-10%Bipolare II: 5-10% Disturbi Bipolari Minori: 3,2-9,4%Disturbi Bipolari Minori: 3,2-9,4%

Angst 1995; Judd e Angst 1995; Judd e Akiskal Akiskal 2003 2003

Età di esordioEtà di esordioL’età di esordio del disturbo bipolare tende ad L’età di esordio del disturbo bipolare tende ad

essere più precoce rispetto alla depressione essere più precoce rispetto alla depressione maggioremaggiore

Picco d’età: 15-19 anniPicco d’età: 15-19 anniEtà di esordio più precoce e decorso più grave Età di esordio più precoce e decorso più grave

nei pazienti con abuso di sostanzenei pazienti con abuso di sostanzeEsordio quadri maniacali prima della pubertà Esordio quadri maniacali prima della pubertà

è raro. In studio retrospettivo su pazienti è raro. In studio retrospettivo su pazienti adulti affetti da disturbo bipolare, solo lo 0.5% adulti affetti da disturbo bipolare, solo lo 0.5% riportava una età di esordio del disturbo tra i riportava una età di esordio del disturbo tra i 5 e i 9 anni; il 7,5% presentavava l’esordio tra 5 e i 9 anni; il 7,5% presentavava l’esordio tra i 10 e i 14 anni (Loranger and Levine, 1978)i 10 e i 14 anni (Loranger and Levine, 1978)

Esordio in età tardiva spesso correlato a Esordio in età tardiva spesso correlato a patologie mediche patologie mediche

Loranger and Levine 1978;Loranger and Levine 1978; Weissman et al 1988; Weissman et al 1988; Brady e Sonne 1995Brady e Sonne 1995

Variabilità dei sintomi Variabilità dei sintomi psichiatrici prodromicipsichiatrici prodromici

Sintomi ansiosiSintomi ansiosi (Panico, fenomeni ossessivo- (Panico, fenomeni ossessivo-compulsivi, aspetti fobico sociali)compulsivi, aspetti fobico sociali)

Irritabilità e rabbiaIrritabilità e rabbia Apatia e perdita di iniziativaApatia e perdita di iniziativa, noia e perdita di , noia e perdita di

interesse, fatica e mancanza di energiainteresse, fatica e mancanza di energia Cambiamenti cognitiviCambiamenti cognitivi, quali disturbi dell’attenzione e , quali disturbi dell’attenzione e

della concentrazione, preoccupazione eccessiva e della concentrazione, preoccupazione eccessiva e ridotta capacità di astrazioneridotta capacità di astrazione

Sintomi fisiciSintomi fisici, quali malesseri somatici, perdita di peso , quali malesseri somatici, perdita di peso e di appetito, disturbi del sonnoe di appetito, disturbi del sonno

Sintomi legati all’umoreSintomi legati all’umore Fenomeni dissociativiFenomeni dissociativi, sensibilità interpersonale , sensibilità interpersonale

aumentata, cambiamenti motori o nell’affettivitàaumentata, cambiamenti motori o nell’affettività Cambiamenti comportamentaliCambiamenti comportamentali, quali deterioramento , quali deterioramento

nel funzionamento di ruolo, ritiro sociale, impulsività, nel funzionamento di ruolo, ritiro sociale, impulsività, comportamenti bizzarri, aggressivi e tossicofilici, DCAcomportamenti bizzarri, aggressivi e tossicofilici, DCA

Yung e McGorry, 1996Yung e McGorry, 1996

DiagnosiDiagnosi

• Una percentuale variabile dal 40% all’80% dei Una percentuale variabile dal 40% all’80% dei pazienti non viene individuata come bipolare al primo pazienti non viene individuata come bipolare al primo contatto psichiatricocontatto psichiatrico

• L’intervallo medio di tempo tra la comparsa dei primi L’intervallo medio di tempo tra la comparsa dei primi sintomi e l’instaurarsi del primo trattamento è di circa sintomi e l’instaurarsi del primo trattamento è di circa 10 anni10 anni

Si ritiene attualmente che circa il 50% dei pazienti Si ritiene attualmente che circa il 50% dei pazienti affetti da disturbo bipolare tipo I non riceva alcun affetti da disturbo bipolare tipo I non riceva alcun trattamentotrattamento

TRATTAMENTO DEL DISTURBO TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLAREBIPOLARE

ASPETTI PROBLEMATICIASPETTI PROBLEMATICI STUDI CLINICISTUDI CLINICI PROTOCOLLI DIFFERENTIPROTOCOLLI DIFFERENTI

- bip 1-2, rapid cycling, stati misti, - bip 1-2, rapid cycling, stati misti, ecc.ecc.

DOSAGGIDOSAGGI LINEE GUIDALINEE GUIDA MARKETINGMARKETING

TerapiaTerapia• Vista la Vista la complessitàcomplessità della patologia bipolare è difficile della patologia bipolare è difficile

individuare una strategia farmacologica “ottimale”individuare una strategia farmacologica “ottimale”

• Notevole Notevole discrepanzadiscrepanza tra il trattamento considerato ideale tra il trattamento considerato ideale (linee guida ed algoritmi terapeutici) e ciò che viene (linee guida ed algoritmi terapeutici) e ciò che viene effettivamente attuatoeffettivamente attuato

• SovrastimaSovrastima dell’efficacia del Litio e degli antiepilettici nel dell’efficacia del Litio e degli antiepilettici nel trattamento profilatticotrattamento profilattico

• Le Le fasi depressivefasi depressive, all’interno del bipolare, sembrano , all’interno del bipolare, sembrano rispondere in maniera meno efficace alla terapia rispetto rispondere in maniera meno efficace alla terapia rispetto a quelle maniacalia quelle maniacali

Trattamenti per il disturbo Trattamenti per il disturbo bipolarebipolare IndicatiIndicati

Mania AcutaMania Acuta CarbamazepinaCarbamazepina LitioLitio OlanzapinaOlanzapina QuetiapinaQuetiapina RisperidoneRisperidone AripiprazoloAripiprazolo Neurolettici tipiciNeurolettici tipici ValproatoValproato

MantenimentoMantenimento LitioLitio OlanzapinaOlanzapina

Depressione bipolareDepressione bipolare LitioLitio LamotriginaLamotrigina

Fuori indicazioneFuori indicazione FarmaciFarmaci

AntidepressiviAntidepressivi ClonazepamClonazepam ClozapinaClozapina GabapentinGabapentin L-tiroxinaL-tiroxina OxcarbazepinaOxcarbazepina TopiramatoTopiramato

AltriAltri ECTECT Stimolazione Stimolazione

magnetica magnetica transcranicatranscranica

• Quella con cui si ottiene minor numero, minor Quella con cui si ottiene minor numero, minor gravità e minor durata degli episodigravità e minor durata degli episodi

• Obiettivi terapeutici primari:Obiettivi terapeutici primari:– trattare la mania acutatrattare la mania acuta

– trattare la sindrome psicotica (deliri allucinazioni)trattare la sindrome psicotica (deliri allucinazioni)

– trattare la depressione acutatrattare la depressione acuta

– prevenire la ricorrenza di episodi maniacali, depressivi e prevenire la ricorrenza di episodi maniacali, depressivi e mistimisti

• Efficacia attraverso un ampio spettro di Efficacia attraverso un ampio spettro di presentazioni cliniche (es. cicli rapidi, mania presentazioni cliniche (es. cicli rapidi, mania mista)mista)

Qual è la miglior strategia di trattamento Qual è la miglior strategia di trattamento

per il disturbo bipolare?per il disturbo bipolare?

Livelli di definizione di Stabilizzante Livelli di definizione di Stabilizzante dell’Umoredell’Umore

Sostanza efficace contro una polarità Sostanza efficace contro una polarità

senza indurre l’altrasenza indurre l’altra

Sostanza efficace contro ambedue le Sostanza efficace contro ambedue le

polarità della malattia maniaco depressivapolarità della malattia maniaco depressiva

Sostanza efficace per ambo i poli della Sostanza efficace per ambo i poli della

malattia e per la profilassi delle ricorrenzemalattia e per la profilassi delle ricorrenze

Eduard Vieta 2002Eduard Vieta 2002

LITIO

Mania• In studi recenti tassi di

risposta del 50%

• Monoterapia limitata da:

– latenza dell’effetto terapeutico

– modesto profilo di tollerabilità

– rischio di tossicità

– somministrazione orale

• Frequente necessità di associare altri farmaci

Mantenimento• Vi sono studi a lungo

termine nella prevenzione delle ricadute maniacali e depressive

• Studi recenti, tuttavia, mostrano percentuali di risposta, a 3-5 anni, del 40%

• È meno efficace nella prevenzione delle ricadute depressive rispetto a quelle maniacali

Depressione• Tasso di risposta al litio

intorno al 36%

• Il tempo di latenza

d’azione del litio, è

superiore a quello

riportato nella terapia

della mania (6-8 sett)

• Unico farmaco con

effetti antisuicidari

ACIDO VALPROICO

Mania• Vi sono numerosi studi

con risposta nel 48-

53% dei casi

• In due studi efficacia

sovrapponibile al litio

sui sintomi maniacali

• Maggiore efficacia sui

sintomi misti, rispetto al

litio

• Migliore tollerabilità

rispetto al litio e alla

carbamazepina

Mantenimento• Dati suggeriscono

un’efficacia pari al litio

• In uno studio il tasso di ricadute è stato inferiore del 20% rispetto al litio

Depressione• Non vi sono studi clinici

controllati sui sintomi

depressivi

• Benefici osservati sui

sintomi depressivi in

pazienti con stato misto

CARBAMAZEPINA

Mania• Rispetto all’efficacia,

diversi studi nella

mania acuta ma pochi

studi in monoterapia

• In due studi efficacia

sovrapponibile al litio

• Nel 50% dei pazienti vi

sono effetti collaterali

che limitano l’utilizzo

• Possibili reazioni

idiosincrasiche gravi

come l’agranulocitosi

Mantenimento• Gli studi più datati sulla

profilassi, in monoterapia, hanno problemi metodologici

• In studi recenti vi è evidenza di una minor efficacia rispetto al litio nella profilassi

Depressione• Scarsi dati a favore di

un’azione in acuto in

fase depressiva

LAMOTRIGINA

Mania• I dati in monoterapia

hanno limitazioni di

metodo

• In monoterapia non vi

sono differenze

significative con il

placebo nell’acuzie

• In uno studio, tuttavia,

efficacia simile al litio

sui sintomi maniacali

Mantenimento• Dati recenti sono a

favore della capacità di prevenzione delle ricadute

• Sovrapponibile al litio nel mantenere un periodo libero da disturbi maniacali

• Superiore al placebo ed al litio nella prevenzione delle ricadute depressive

Depressione• In monoterapia vi sono

dati sulla sua

superiorità al placebo

• Le evidenze hanno

consentito l’uso nella

terapia e profilassi della

depressione del

bipolare

GABAPENTIN

Mania• I dati in monoterapia

non hanno mostrato

differenze dal placebo

• In aggiunta ad altri

stabilizzatori ha

mostrato efficacia

superiore al placebo

Mantenimento• Non vi sono dati

Depressione• Vi sono solo studi in

aperto che mostrano

una certa efficacia del

farmaco

TOPIRAMATO

Mania• Studi naturalistici

hanno evidenziato una

potenziale efficacia

antimaniacale

• Uno studio in doppio

cieco controllato ha

evidenziato efficacia

superiore al placebo

sui sintomi maniacali

Mantenimento• Non vi sono dati

Depressione• Dati discordanti e

provenienti da studi

non controllati

• Due studi indicano la

sua efficacia come

terapia aggiuntiva sui

sintomi depressivi

• Un altro studio indica

mancanza di efficacia

su questi sintomi

Neurolettici tradizionali

Mania• Pratica consolidata già

dagli anni ‘60

• Efficacia simile al litio nella mania acuta

• Superiori al litio nell’agitazione e nei sintomi psicotici

• Rischio di EPS maggiore rispetto alla schizofrenia

• Induzione di sintomi depressivi

Mantenimento• Non utilizzati

Depressione• Non utilizzati

Antipsicotici atipici: aripiprazolo

Mania• Studi controllati hanno

evidenziato una maggiore efficacia rispetto al placebo

• In uno studio in doppio cieco ha mostrato maggiore efficacia rispetto all’aloperidolo

Mantenimento• Non vi sono dati

Depressione• Non vi sono dati

Antipsicotici atipici: clozapina

Mania• Studi in aperto hanno

evidenziato una sua efficacia nella fase acuta in monoterapia

• In aggiunta a stabilizzatori ha mostrato maggiore efficacia sui sintomi maniacali rispetto alla clorpromazina

• Una metanalisi ha evidenziato, nei bipolari e schizoaffetivi, un tasso di risposta del 72.2%

Mantenimento• Un numero discreto di

studi in aperto ha evidenziato la sua efficacia nella profilassi

• Uno studio in aperto in monoterapia ha evidenziato la sua efficacia in pazienti resistenti

• Una revisione di studi ha evidenziato una sua azione stabilizzante a dosaggi inferiori a quelli utilizzati nella schizofrenia

Depressione• Non vi sono dati

Antipsicotici atipici: olanzapina

Mania• Studi controllati in

doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo e al valproato

• Studi su campioni più ridotti non hanno mostrato differenze con il litio e l’aloperidolo

• Minor rischio di sintomi depressivi e migliore qualità di vita

• Dati sull’efficacia come terapia aggiuntiva

Mantenimento• Efficacia documentata

in 3 studi in monoterapia e in 1 come add-on ad altri stabilizzatori

• Efficacia indipendente dal tipo di episodio indice

• Paragonabile al litio ed al valproato

• Migliore compliance

Depressione• Dati sostengono il suo

utilizzo in monoterapia

e in associazione ad

SSRI

• Efficacia sui sintomi

depressivi e minor

rischio di insorgenza di

sintomi maniacali in

associazione con SSRI

Antipsicotici atipici: quetiapina

Mania• Studi controllati in

doppio cieco hanno evidenziato maggior efficacia rispetto al placebo

• Studi controllati non hanno evidenziato differenze con il litio e l’aloperidolo

• Dati sull’efficacia come terapia aggiuntiva ad altri stabilizzanti evidenziano maggior efficacia rispetto al placebo

Mantenimento• Uno studio in aperto ha

evidenziato l’efficacia della quetiapina, in monoterapia o in add-on a stabilizzatori, nella profilassi

• Uno studio di confronto con il risperidone ha evidenziato un maggior beneficio sui sintomi depressivi da parte della quetiapina

Depressione• Efficacia superiore al

placebo sui sintomi

depressivi nei disturbi

bipolare I e II

Antipsicotici atipici: risperidone

Mania• Due studi in doppio

cieco hanno evidenziato una maggiore efficacia in monoterapia, rispetto al placebo

• Studi in acuto evidenziano efficacia sovraponibile al litio e all’aloperidolo

• Studi in doppio cieco evidenziano la sua utilità in add-on a stabilizzatori

Mantenimento• Uno studio

osservazionale di 6 mesi ha evidenziato l’utilità dell’uso di risperidone in add-on su pazienti non responsivi ai soli stabilizzatori

• Uno studio in aperto in ha evidenziato una risposta positiva con riperidone in add-on a stabilizzatori nel 76% dei casi

Depressione• Non vi sono dati

Antidepressivi

Mania• Non utilizzati

Mantenimento• Non utilizzati

Depressione• Imipramina e

desipramina hanno

mostrato efficacia

inferiore o simile agli

SSRI con maggior

rischio di viraggio

• SSRI

– Dati maggiori per

fluoxetina e

paroxetina

– Rischi minori di

viraggio con SSRI

ma utile l’uso di uno

stabilizzatore

Depressione bipolareDepressione bipolare

Maggiore frequenza e durata delle Maggiore frequenza e durata delle fasi maniacalifasi maniacali

Correlate a rischio suicidario più Correlate a rischio suicidario più elevatoelevato

Maggiore disabilità sociale, Maggiore disabilità sociale, lavorativa e familiarelavorativa e familiare

Controversi orientamenti terapeuticiControversi orientamenti terapeutici

Depressione bipolareDepressione bipolarelinee guidalinee guida

APA: AD solo negli episodi gravi, in APA: AD solo negli episodi gravi, in associazione agli stabilizzatori, con associazione agli stabilizzatori, con sospensione immediata dopo la sospensione immediata dopo la risoluzione dell’episodiorisoluzione dell’episodio

L.G. Europee: sia in acuto che nel L.G. Europee: sia in acuto che nel mantenimento; rischio di viraggio e mantenimento; rischio di viraggio e di accelerazione dei cicli di accelerazione dei cicli sovrastimatosovrastimato

Sebbene gli antidepressivi siano efficaci nel Sebbene gli antidepressivi siano efficaci nel trattamento della depressione unipolare tuttavia, trattamento della depressione unipolare tuttavia, i dati a favore del loro impiego nella depressione i dati a favore del loro impiego nella depressione bipolare, sono scarsi ed insufficienti per guidare bipolare, sono scarsi ed insufficienti per guidare le scelte terapeutiche nella pratica clinica le scelte terapeutiche nella pratica clinica quotidiana. Nonostante la Food and Drug quotidiana. Nonostante la Food and Drug Administration (FDA) non abbia approvato alcun Administration (FDA) non abbia approvato alcun antidepressivo per il trattamento della antidepressivo per il trattamento della depressione bipolare, l’associazione di un depressione bipolare, l’associazione di un farmaco antidepressivo alla terapia con farmaco antidepressivo alla terapia con stabilizzanti dell’umore appare una pratica stabilizzanti dell’umore appare una pratica piuttosto diffusa fra gli operatori del settore. piuttosto diffusa fra gli operatori del settore.

Gli AD nella depressione Gli AD nella depressione bipolarebipolare

Efficacia significativamente > al placebo e = tra i Efficacia significativamente > al placebo e = tra i diversi AD nel trattamento a breve termine della diversi AD nel trattamento a breve termine della depressione bipolaredepressione bipolare

Pari efficacia nella depressione uni o bipolarePari efficacia nella depressione uni o bipolare Rischio di viraggio possibile con TC in una Rischio di viraggio possibile con TC in una

sottopopolazione predisposta. Non è chiaro se sottopopolazione predisposta. Non è chiaro se possa essere prevenuto da somministrazione possa essere prevenuto da somministrazione contemporanea di stabilizzanticontemporanea di stabilizzanti

Il dato dell’aumentato rischio di suicidio non è Il dato dell’aumentato rischio di suicidio non è supportato dalle evidenzesupportato dalle evidenze

Dati contrastanti sull’efficacia preventiva a lungo Dati contrastanti sull’efficacia preventiva a lungo terminetermine

Aumento dei cicli in una sottopopolazione Aumento dei cicli in una sottopopolazione predisposta per trattamenti con TC a lungo predisposta per trattamenti con TC a lungo terminetermine

Alternative agli AD nel Alternative agli AD nel trattamento della trattamento della

depressione bipolaredepressione bipolare Litio: efficacia clinica modesta, ma superiore al Litio: efficacia clinica modesta, ma superiore al

placebo. Litiemia ≥ 0.8. Nessuno studio di confronto placebo. Litiemia ≥ 0.8. Nessuno studio di confronto con ADcon AD

Lamotrigina: efficacia in acuto e lungo termine (vs Lamotrigina: efficacia in acuto e lungo termine (vs placebo e vs inositolo e risperidone)placebo e vs inositolo e risperidone)

Pramipexolo: efficacia antidepressiva > placebo Pramipexolo: efficacia antidepressiva > placebo senza indurre viraggiosenza indurre viraggio

Olanzapina (monoterapia o in associazione con Olanzapina (monoterapia o in associazione con fluoxetina): efficacia in depressione resistentefluoxetina): efficacia in depressione resistente

Quetiapina: efficacia antidepressiva > placebo, Quetiapina: efficacia antidepressiva > placebo, controllo dell’ideazione suicidaria, basso rischio di controllo dell’ideazione suicidaria, basso rischio di viraggioviraggio

Risperidone e Aripiprazolo: alcuni studi che Risperidone e Aripiprazolo: alcuni studi che necessitano di confermenecessitano di conferme

ECT: frequenza di risposta dal 43% al 100%ECT: frequenza di risposta dal 43% al 100%

ConclusioniConclusioni

Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni.notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni.

Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute.profilassi delle ricadute.

Nuovi farmaci (nuovi anticonvulsivanti ed antipsicotici Nuovi farmaci (nuovi anticonvulsivanti ed antipsicotici atipici) hanno mostrato una significativa efficacia nelle atipici) hanno mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo.diverse fasi del disturbo.

Vi è quindi un utilizzo sempre maggiore di una terapia Vi è quindi un utilizzo sempre maggiore di una terapia combinata nel trattamento del disturbo bipolare.combinata nel trattamento del disturbo bipolare.

È necessario che gli studi futuri forniscano un razionale È necessario che gli studi futuri forniscano un razionale maggiore a questa pratica clinica e ricerchino informazioni maggiore a questa pratica clinica e ricerchino informazioni maggiori sull’utilizzo delle nuove molecole anche in maggiori sull’utilizzo delle nuove molecole anche in monoterapia.monoterapia.