Osteoporosi Primaria e Secondaria Osteoporosi pr.pdf · Osteoporosi ‘…malattia scheletrica...

Osteoporosi

‘…malattia scheletricageneralizzata, caratterizzata dallariduzione della massaossea e dal dannomicroarchitetturale del tessuto osseo, cui consegue un aumentodella fragilità delloscheletro ed unamaggiore suscettibilitàalle fratture’

Siti più comuni difrattura 1

Colonnavertebrale

Collo femorale

Polso

Definizione 1

Osteoporosi Primaria e Secondaria

IMM. CLIN. REUMATOL.

Cifosi dorsale dovutaad osteoporosi con fratture

vertebrali multiple

EFFETTI DELLEFFETTI DELL’’OSTEOPOROSIOSTEOPOROSIOsteoporosi Primaria e Secondaria


Le Le FrattureFratture dada OsteoporosiOsteoporosi sonosono comunicomuniRischioRischio correlatocorrelato allall’’etetàà nellenelle specifichespecifiche fratturefratture

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85Inci

denz

a/10

0,00

0 pe

rson

e-aa

Età (aa)1.Chrischilles et al. Arch Intern Med 1991; 151: 2026-32; 2. Cooper et al.

Trends Endocrinol Metab 1992; 3: 224-229

Femore

Vertebre

Polso

Oltre il 50% delle donne >50 anni avranno una frattura da osteoporosi1



RimodellamentoRimodellamento OsseoOsseoOsteoporosi Primaria e Secondaria


0 2010 60 805030 40 70

Fase diraggiungiment

o del picco

Fase distabilità

Fase di perdita della massa ossea

Menopausa

Mas

saos

sea

Anni di età

Modificazione della massa ossea nel corso della vita

Femmine

Maschi

FormazioneRiassorbimento



Deficit Deficit estrogenicoestrogenico

↑↑ Riassorbimento osseo

↓ Neoformazione ossea

Sottrazione degli osteoclasti al controllo inibitorio degli estrogeni↑↑ IL-6, ↑ IL-1?, ↑ TNF? Maggiore sensibilitàdell’osso al PTH

↓ Fattori di crescita TGF-B, IGF-1, etc

↑ Ca++ plasmatico↓ PTH↓ Assorbimento intestinale di Ca++

↓ 1,25 (OH)2 D3↓ 1a-idrossilasi renale

Bilancio calcico negativo



Osteoporosi senile

Ridotto introito di Ca e Vit D

Ridotto assorbimento intestinale del

calcio

Iper-PTH secondario

Aumentata attivitàosteoclastica

Diminuita funzione

osteoblastica

Ridotta neoformazione

Perdita ossea

Ridotta sintesi cutanea di Vit D

Deficit 1a-idrossilasi renale

Ridotti livelli di calcitriolo

Effetti tardivi del deficit di estrogeni



Fattori di rischio per OPFattori di rischio per OPGenetici o costituzionali

Razza bianca o asiaticaFamiliarità materna per frattura di femoreBasso BMIMenopausa precoce (< 45 anni)Menarca tardivo

Stile di vita e aspetti nutrizionaliNulliparitàAmenorrea secondaria prolungataBasso introito di calcioFumoEccesso di alcool e caffeinaBasso peso corporeoSedentarietà e immobilizzazione prolungata

Genetici o costituzionaliRazza bianca o asiaticaFamiliarità materna per frattura di femoreBasso BMIMenopausa precoce (< 45 anni)Menarca tardivo

Stile di vita e aspetti nutrizionaliNulliparitàAmenorrea secondaria prolungataBasso introito di calcioFumoEccesso di alcool e caffeinaBasso peso corporeoSedentarietà e immobilizzazione prolungata



Fattori che influenzano la massa ossea

Età

Fattori genetici

• Sesso

• Razza

• Familiarità

Costituzione fisica• Indice di massa corporea• Peso

Stile di vita• Calcio dietetico• Attività fisica• Esposizione al sole• Fumo• Alcool

Carenza di ormoni sessuali• Menarca tardivo• Amenorrea secondaria• Menopausa precoce

Condizioni patologiche• Anoressia nervosa• Malattie gastrintestinali• Immobilizzazione• Malattie endocrine• Malattie reumatologiche• Trapianti d’organo

• Corticosteroidi• Ormoni tiroidei• Diuretici dell’ansa• Altri (eparina, analoghi GnRH)

Farmaci



LA DIAGNOSI DI OSTEOPOROSI

La diagnosi di OP è un atto complesso che comprende:

I Valutazione clinica

II Misurazione della BMD

III Esecuzione di es. radiologici (RX,MFX,QCT)

IV Esecuzione di tests di laboratorio



Valutazione clinicaValutazione clinica

anamnesianamnesiesame obiettivoesame obiettivovalutazione dei fattori di rischiovalutazione dei fattori di rischio



www.fisiokinesiterapia.biz

AnamnesiAnamnesi e e valutazionevalutazione deidei fattorifattori didi rischiorischio

PregressaPregressa fratturafrattura dada fragilitfragilitààDonne conDonne con-- menopausamenopausa fisiologica/chirurgicafisiologica/chirurgica precoceprecoce, prima , prima didi 45 45 annianni-- amenorreaamenorrea in in epocaepoca premenopausalepremenopausale, , delladella durataduratasuperioresuperiore a 6 a 6 mesimesi, non , non dovutadovuta allaalla gravidanzagravidanza-- isterectomiaisterectomia, , ipogonadismoipogonadismoFattoriFattori predisponentipredisponenti::-- malattiemalattie epaticheepatiche -- alcoolismoalcoolismo-- malassorbimentomalassorbimento -- malattiemalattie delladellatiroidetiroide-- artriteartrite reumatoidereumatoide -- iperparatiroidismoiperparatiroidismo



Valutazione clinicaValutazione clinica

• Precedenti fratture

• Rachialgie acute e/o croniche

• Riduzione staturale

• Accentuata cifosi dorsale

• Dolorabilità alla pressione sulle apofisi spinose

• Precedenti fratture

• Rachialgie acute e/o croniche

• Riduzione staturale

• Accentuata cifosi dorsale

• Dolorabilità alla pressione sulle apofisi spinose



La sindrome da frattura vertebrale: caratteristiche e conseguenze cliniche

• dolore intenso a livello della frattura (da 2 settimane a 3 mesi)

• peggioramento con la stazione eretta

• interessamento radicolare molto raro

• riduzione dell’altezza

• cifosi dorsale

• riduzione dei volumi polmonari (ridotta tolleranza allo sforzo)

• protrusione addominale (senso precoce di sazietà, perdita di peso)

• dolore vertebrale cronico (spondiloartrosi secondaria)

• perdita dell’autostima, distorsione dell’immagine corporea, depressione

• dipendenza dagli analgesici



Principali conseguenze dellafrattura di femore nell’anziano

• Incremento del 15% della mortalità nei primi 6 mesi dopol’evento fratturativo

• Il 20-30% dei pazienti non è più autosufficiente

• Un ulteriore 20% dei pazienti necessita di una prolungataassistenza sanitaria

• Insorge la paura di nuove cadute

• Ie donne con precedente frattura di femore hanno un rischio raddoppiato di frattura del femore controlaterale



DIAGNOSI STRUMENTALE DIAGNOSI STRUMENTALE didi OSTEOPOROSIOSTEOPOROSI e e DEFORMITADEFORMITA’’ VERTEBRALIVERTEBRALI

RADIOGRAFIA STANDARDRADIOGRAFIA STANDARD

DEXA (gold standard)DEXA (gold standard)

QUSQUS

MORFOMETRIAMORFOMETRIA

QCTQCT

RMNRMN



Ruolo della radiologia tradizionale

Ruolo della radiologia tradizionale

Nonostante la scarsa sensibilità e riproducibilità per la diagnosi di OP, la radiologia tradizionale

• rileva la presenza di fratture vertebrali

• differenzia le fratture vertebrali da OP da fratture da altra causa (metastasi, mieloma multiplo, etc.)

• migliora l’accuratezza del dato densitometrico

• rappresenta l’unico mezzo di follow-up nei pazienti con fratture vertebrali

Nonostante la scarsa sensibilità e riproducibilità per la diagnosi di OP, la radiologia tradizionale

• rileva la presenza di fratture vertebrali

• differenzia le fratture vertebrali da OP da fratture da altra causa (metastasi, mieloma multiplo, etc.)

• migliora l’accuratezza del dato densitometrico

• rappresenta l’unico mezzo di follow-up nei pazienti con fratture vertebrali



Colonna con grave osteoporosi

Colonna normale

RadiologiaRadiologia TradizionaleTradizionaleValutazioneValutazione fratturefratture

• Tipo

• Numero

• Sede

• Diagnosi differenziale



Valutazione della BMDValutazione della BMDLa valutazione della BMD può permettere i seguenti:

• stabilire la diagnosi di osteoporosi postmenopausale

• determinare il rischio di frattura (per ogni riduzione di 1 DS della BMD aggiustata per età, il rischio relativo [RR] di frattura aumenta da 1.5 a 2.5 volte)

• identificare i candidati al trattamento

• valutare le variazioni della massa ossea nel tempo in pazienti trattati e non trattati

• aumentare la compliance al trattamento in termini di accettabilità ed aderenza

AACE Osteoporosis Guidelines 2001



InterpretazioneInterpretazione deidei risultatirisultati delldell’’esameesame DXADXA

I I risultatirisultati delldell’’esameesame DXA DXA vengonovengono riportatiriportaticome come differenzadifferenza in in deviazionideviazioni standardstandard(DS) fra la BMD del soggetto in esame(DS) fra la BMD del soggetto in esame e e la la ::

BMD mBMD mediaedia didi giovanigiovani adultiadulti dello stesso dello stesso sesso o picco di massa osseasesso o picco di massa ossea ((TT--scorescore))

BMD media di cBMD media di controlliontrolli appaiatiappaiati perper sesso sesso ed ed etetàà ((ZZ--scorescore))



DEFINIZIONE DIAGNOSTICA DELL’OPSULLA BASE DEL T-SCORE (OMS, 1994)

T-score Categoria diagnostica

>-1 Normale

da –1 a –2.5 Osteopenia

<-2.5 Osteoporosi

<-2.5 + frattura/e Osteoporosiconclamata



• Donne in peri e postmenopausa che presentino fattori di rischio per fratture

• Donne che presentino all’esame radiografico alterazioni indicative di osteoporosi

• Donne che stiano per iniziare o che siano già in trattamento cronico con glucocorticoidi o con altri farmaci osteopenizzanti

• Tutte le donne con iperparatiroidismo sintomatico o altre malattie od aspetti nutrizionali associati a riduzione di BMD e nelle quali l’evidenza di una ridotta BMD potrebbe indurre un aggiustamento terapeutico

• Donne in trattamento con farmaci per l’osteoporosi per monitorare la risposta della BMD alla terapia

• Donne di 40 anni od oltre che sono già andate incontro ad una frattura

• Tutte le donne oltre i 65 anni di età

• Donne in peri e postmenopausa che presentino fattori di rischio per fratture

• Donne che presentino all’esame radiografico alterazioni indicative di osteoporosi

• Donne che stiano per iniziare o che siano già in trattamento cronico con glucocorticoidi o con altri farmaci osteopenizzanti

• Tutte le donne con iperparatiroidismo sintomatico o altre malattie od aspetti nutrizionali associati a riduzione di BMD e nelle quali l’evidenza di una ridotta BMD potrebbe indurre un aggiustamento terapeutico

• Donne in trattamento con farmaci per l’osteoporosi per monitorare la risposta della BMD alla terapia

• Donne di 40 anni od oltre che sono già andate incontro ad una frattura

• Tutte le donne oltre i 65 anni di etàAACE Osteoporosis Guidelines 2001

Quando fare la densitometria osseaQuando fare la densitometria ossea



Composizione dell’ossoComponente minerale (65%)

Sali di carbonato e di fosfato di calcio

Piccole quantità di

magnesio fluoro

Sodio solfato

potassio citrato

Matrice organica (33%)

• Fibre di collagene di tipo I (94%) (l’idrossiprolina e la prolina costituiscono 1/3 di tutti gliaminoacidi del collageno)

• Sostanza fondamentale (5%) (liquido extracellulare, mucoproteine, condroitinsolfato e acidoialuronico)

• Lipidi ed altri componenti (1%)

Componente cellulare (2%)

Preosteoclasto Preosteoblasto

Osteoclasto Osteoblasto

Osteocita



INDAGINI DI LABORATORIO PER LA CONFERMA E LA DEFINIZIONE ETIOLOGICA DELL’OP

Indagini di primo livelloVES, es. emocromocitometrico, creatininemia, protidogramma,calcemia, fosforemia, fosfatasi alcalina totale, calciuria

Indagini di secondo livelloPTH, 25(OH)-vitamina D3, TSH, fT4, testosterone libero



Marcatori di formazione e diriassorbimento ossei

Formazione Riassorbimento

• Fosfatasi alcalina totale •Fosfatasi acida tartrato-resistente•Fosfatasi alcalina ossea •Idrossiprolina•Osteocalcina •Crosslinks piridinolinici•Peptidi del procollagene tipo I Piridinolina ( Pyr)Propeptide C-terminale (PICP) Desossipiridinolina (DPyr)Propeptide N-terminale (PINP) N-telopeptide del collagene tipo I (NTx)

C-telopeptide del collagene tipo I (CTx)

N.B. I marcatori di formazione e la fosfatasi acida tartrato-resistente sonodosabili solo nel siero; idrossiprolina, Pyr e DPyr sono dosabili solo nelleurine; NTx e CTx sono dosabili sia nel siero che nelle urine.



OP secondarieOP secondarieMalattie endocrine e metaboliche Alterazioni nutrizionaliIperparatiroidismo MalassorbimentoIpogonadismo Gastrectomia,CeliachiaTireotossicosi Deficienza di calcioIperadrenocorticismo AlcoolismoDiabete tipo IAnoressia nervosa Disordini del collageneIpofosfatasia Osteogenesis imperfecta

S. Ehlers-DanlosFarmaci S. MarfanGlucocorticoidiTerapia soppressiva con L-tiroxina Altre condizioniAnticoagulanti Artrite reumatoideAnticonvulsivanti Mieloma multiploAntagonisti del GRH Trapianto d’organo

IBD (Colite ulcerosa; Crohn)

Malattie endocrine e metabolicheMalattie endocrine e metaboliche Alterazioni nutrizionaliAlterazioni nutrizionaliIperparatiroidismo MalassorbimentoIpogonadismo Gastrectomia,CeliachiaTireotossicosi Deficienza di calcioIperadrenocorticismo AlcoolismoDiabete tipo IAnoressia nervosa Disordini del collageneDisordini del collageneIpofosfatasia Osteogenesis imperfecta

S. Ehlers-DanlosFarmaciFarmaci S. MarfanGlucocorticoidiTerapia soppressiva con L-tiroxina Altre condizioniAltre condizioniAnticoagulanti Artrite reumatoideAnticonvulsivanti Mieloma multiploAntagonisti del GRH Trapianto d’organo

IBD (Colite ulcerosa; Crohn)



DalDal loroloro primo primo impiegoimpiegonellnell’’ArtriteArtrite reumatoidereumatoide(1949) i (1949) i glucocorticoidiglucocorticoidisonosono divenutidivenuti farmacifarmacidiffusamentediffusamente utilizzatiutilizzati nelneltrattamentotrattamento didi moltemoltemalattiemalattie infiammatorieinfiammatorie ed ed autoimmuniautoimmuni

Corticosteroidi e MalattieReumatiche

Philip Hench riceve il premio Nobel dal re Gustavo Adolfo VI di Svezia

The Most Common GC Toxicities : an Update

• Osteoporosis and Fx 30-50

• Osteonecrosis <3

• Myopathy rare

• Cardiovascular (hypertension, edema, atherosclerosis, lipid levels) 20

• Dermatologic (skin thinning, acne, hirsutism, stria, easy bruising) 5

• Gastrointestinal (gastritis, ulceration and GI bleeding, others)no concomitant NSAIDs 1.1 – 1.8concomitant NSAIDs 4 – 12

• Infectious diseases (usual and unusual organisms) rare

• Glucose metabolism 1.8 - 7

•HPA insufficiency (worsened by daily split-dose) dose- and duration-specific

• Neuropsychiatric (insomnia, depression, memory impairment, psycosis) rare

• Opthalmologic (posterior subcapsular and cortical cataracts, glaucoma) rare

Prevalence(%)

RR

Bijlsma JWJ et al, Rheum Dis Clin N Am 2005

Fisiopatologia della GIOAssorbimentoIntestinale di Calcio

Escrezione Urinariadi Calcio

Sensibilità degliosteoblasti al PTH

LH, FSH ed ormonisessuali

Riassorbimento Osseo

Massa Ossea

Formazione Ossea

Osteoblasti/citifunzione enumero

OPG

Sintesi ed attività(GH-IGF1,TGF-β, BMP2, Cfba1)

Osteoblasti/citiapoptosi

RANKL

GC

Diagram of the direct effects of GCs on bone cells

Osteoclast

Osteoblast

Osteocyte

↑ Cell recruitment

↑ Differentiation

↓ Apoptosis

↓ Proliferation

↓ Differentiation

↑ Apoptosis

↓ Osteocalcin

↓ Osteoprotegerin

↑ Apoptosis

Increased bone resorption

Decreased bone formation

Decreased repair of microdamaged bone

-

+

-

↑ RANKL and M-CSF expression

+

Modified from Mazziotti et al. Trends Endocrinol Metab 2006

RANKL è una citochina appartenente alla famiglia dei TNF-ligands, espressa sia in una forma di membrana sulla superficie di cellule stromali/osteoblastiche sia in una forma solubile, che legandosi al suo recettore RANK, espresso su cellule della linea osteoclastica stimola la differenziazione e attivazione degli osteoclasti e ne inibisce l’apoptosi. Osteoprotegerina (OPG) è una glicoproteina appartenente alla famiglia dei recettori per il TNF, espressa da cellule stromali/osteoblastiche, che funziona da recettore ”trappola” solubile, con elevata affinità per il RANKL, a cui si lega, impedendo pertanto il legame RANKL/RANK.

Il sistema RANK/RANKL/OPGOsteoporosi Primaria e Secondaria


Il sistema OPG/RANKL

RANKRANK

RANKLRANKL

RANKRANK

Precursore Precursore delldell’’osteoclastaosteoclasta OsteoclastaOsteoclasta

Cellule Cellule StromaliStromali/Osteoblasti/Osteoblasti

PTHPTHPTHrPPTHrPVitD3VitD3GC GC ILIL--11ILIL--1111ILIL--1717TNFTNFPGEPGE22

sMsM--CSFCSF

DifferenziazioneDifferenziazione+ +

AttivazioneAttivazione++

Inibizione dellInibizione dell’’apoptosiapoptosi

RANKLRANKL OPGOPGOPGOPG

RANKRANK



I GC riducono la massa ossea in 2 fasi:

• fase precoce rapida (dopo 7-10 giorni), per eccessivo riassorbimento

↓ apoptosi osteoclasti (↑ RANKL, ↓ OPG)

• fase tardiva, più lenta ma continua, per inadeguata formazione

•↑ apoptosi osteoblasti/osteociti

GC e Massa Ossea

Effects of Effects of DexamethasoneDexamethasone on RANKL /OPG on RANKL /OPG Gene Expression in Human Primary Gene Expression in Human Primary

OsteoblastsOsteoblasts

0

1

2

3

4

5

6

7

ETOH DEX-11 DEX-10 DEX-9 DEX-8 DEX-7

RA

NK

L: O

PG E

xpre

ssio

n as

% o

f co

ntro

l

Sivagurunathan S et al. J Bone Miner Res 2004

**

**

Treatments (M)

****

*

* p<0.05 from gene expression in vehicle treated cells** p<0.05 from gene expression in vehicle treated cells

Influence of Influence of GlucocorticoidsGlucocorticoids on Human on Human OsteoclasticOsteoclastic ResorptionResorption ActivityActivity

0102030405060708090

100

14 21 27

Mea

n %

are

a re

sorb

ed

Sivagurunathan S et al. J Bone Miner Res 2004** p<0.01 from day 14

**

**

Culture period (day)

Osteoblastic activity and glucocorticoid (GC) treatment. Effect of cumulative dose of GC on Formation Period

Dalle Carbonare L et al. Micron 2005

Osteocyte apoptosis and loss of bone repair

Osteocyte apoptosis is now considered to be the main cause of avascular necrosis of the femoral head induced by GC

Collapse (arrows) is the consequence of the loss of bone repair

Weinstein RS, Weinstein RS, et alet al. J . J ClinClin EndocrinolEndocrinol MetabMetab 20002000

The skeletal impact of GC is shown by the intensely luminescent, apoptotic osteocytes (arrows) recently buried in a new packet of bone (outlined by the yellowtetracycline markers). This section was taken from a transcortical iliac biopsy from a patient with glucocorticoid-induced osteoporosis and is stained with Hoechst dye. Original magnification, x400

Osteocyte apoptosis

GIOP GIOP -- CaratteristicheCaratteristicheNon Non esisteesiste un un valorevalore ““sogliasoglia”” didi sicurezzasicurezza per per gliglieffettieffetti deidei GC GC sullosullo scheletroscheletroLL’’ossoosso trabecolaretrabecolare èè quelloquello prevalentementeprevalentemente colpitocolpitoLa La perditaperdita osseaossea (5(5--15%) 15%) iniziainizia precocementeprecocemente ((primiprimi66--12 12 mesimesi) e ) e perduraperdura per per tuttatutta la la durataduratadelldell’’assunzioneassunzione deidei GCGCIl Il rischiorischio didi fratturafrattura cheche nelnel sitosito vertebralevertebrale èèallall’’incircaincirca 3, 3, aumentaaumenta subitosubito dopodopo aver aver iniziatoiniziatoll’’assunzioneassunzione deidei GCGCLe Le fratturefratture sisi verificanoverificano per per valorivalori didi BMD BMD pipiùù elevatielevatididi quelliquelli delldell’’OPOP postmenopausalepostmenopausale



Riduzione della BMD lombare dopo l’inizio della terapia con GC

(Van Staa et al, Osteoporosis Int 2002)

2

4

6

8

10

= < 10/mg die= 10 - 20/mg die= > 20 mg/die

0 9 12 18 246 2715 213 30 3336Mesi

12

%



Rischio relativo di Fx vertebrali e dell’anca in 244235 pazienti trattati con corticosteroidiRischio relativo di Rischio relativo di FxFx vertebrali e dellvertebrali e dell’’anca anca

in 244235 pazienti trattati con in 244235 pazienti trattati con corticosteroidicorticosteroidiFx ancaFx vertebrali6

4

2

0

Ris

chio

rela

tivo

2.5 mg 2.5–7.5 mg > 7.5 mgdose di prednisone/die Van Staa JBMR: 2000



GC: interindividual variation in GC sensitivity

Some intriguing factors

• Polymorphisms in the GC receptors genes(ER22/23EK, cGCRβ isoform, etc…)

• The melatonin-cytokine connection

• 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase(type 1 and type 2)

SusceptibilitySusceptibility toto GIOGIO11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Enzymes (11β-HSDs)

CORTISONE CORTISOL (11-OH Cortisone)

11b-HSD TypeType 1, 1, activatingactivating

TypeType 2, 2, inactivatinginactivating

Age

Endo/exogenousGC

IL-1β, TNF α

Difference in OB 11β-HSD1 is an important mediator of individual and disease-related susceptibility to GIOP

Cooper MS, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003

Rischio relativo di Fx vertebrali corretto per la BMD in diverse tipologie di pazientiRischio relativo di Rischio relativo di FxFx vertebrali corretto vertebrali corretto

per la BMD in diverse tipologie di pazientiper la BMD in diverse tipologie di pazienti

Adami, Reumatismo 2000

0 5 10 15 20 25

Donne in postmenopausa

che usano corticosteroidi

Uso di corticosteroidi


senza fratture


con fratture vertebrali



Parameters of bone resorption in glucocorticoid (GIO) and postmenopausal (PMO) osteoporosis

OC, osteoclast; BS, Bone Surface

Dalle Carbonare L et al. Micron 2005

Fattori che influenzano la suscettibilitFattori che influenzano la suscettibilitààalle alle FxFx nei pazienti in trattamento nei pazienti in trattamento

cronico con GCcronico con GC

Stato Stato postmenopausalepostmenopausaleEtEtàà≥≥65 anni65 anniDose cumulativa e durata del Dose cumulativa e durata del trattamentotrattamentoStoria personale di Storia personale di FxFx e/o di cadutee/o di cadutePatologia per la quale sono statiPatologia per la quale sono statiprescritti i GCprescritti i GC ((ARAR))

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