OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE E FOLATI NELLA DONNA Problemi emergenti in ginecologia SABATO 10...

OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE E FOLATI NELLA DONNA

Problemi emergenti in ginecologia

SABATO 10 NOVEMBRE 2007OSPEDALE MACEDONIO MELLONI – MILANO

Dr. Carlo MapelliCENTRO MENOPAUSA OSPEDALE NIGUARDA-MILANO

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DEFINIZIONE OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE

L’OSTEOPOROSI E’ UNA MALATTIA SISTEMICA DELLO SCHELETRO CHE E’ CARATTERIZZATA DA UNA DIMINUZIONE DELLA DENSITA’ MINERALE OSSEA (BMD) E DA UNA ALTERAZIONE MICROARCHITETTURALE DELL’OSSO STESSO CHE DIVENTA PIU’ FRAGILE E PIU’ ESPOSTO AL RISCHIO DI FRATTURA.

(LINEE GUIDA AOGOI-SIGITE 2007)

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Andamento della massa ossea in relazione all’età nell’uomo e nella donna.

BF = neoformazione ossea ∙ BR = riassorbimento osseo

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The relative contribution of menopause and aging to the postmenopausal osteopenia

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The relative contribution of menopause and aging to the postmenopausal osteopenia

Vertebral BMD simultaneously regressed on clinical characteristics of 2190 normal PMW.

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INTERCEPT .409

r t P

age 0.286 NS

age at menopause 0.287 NS

YSM 0.287 NS

BMI 12.87 0.0001

logYSM 12.87 0.0001

0.52

Gambacciani et al, JCEM, 1993

Bone mass decrease with age, with the decline in ovarian function being the single greatest contributor to bone loss

Bone loss at menopause is a major causal factor for osteoporosis

Gambacciani et al, JCEM, 1993

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Reumatismo 2005 Rossini M- Piscitelli P e all.

IPEROMOCISTEINEMIA FAMILIARE Descritta da MUDD SH nel 1985 è dovuta

a deficit omozigote di CISTATIONINA-BETA SINTETASI che causa iperomocisteinemia severa ed omocistiuria ed osteoporosi.All’età di 15 anni il 36-64% dei soggetti affetti manifestano segni radiologici di osteoporosi della colonna vertebrale.

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POLIMORFISMI- MTHFR

DEFICIT OMOZIGOTE RARO 1/3350000 DEFICIT ETEROZIGOTE <0,5 % PIU’ FREQUENTE E’ LA VARIABILE TERMOLABILE 5-20 %

DEI SOGGETTI CHE SI ASSOCIA AD UN DEFICIT DEL 50% DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA ED A UNA RIDUZIONE DELLA MASSA OSSEA E DEI LIVELLI DI FOLATI CON UN AUMENTO DEL RISCHIO DI FRATTURE OSTEOPOROTICHE.

C677-1298

Il deficit di massa ossea che si manifesta in questi individui

non si evidenzia se i valori dei folati sono normali(Mclean2004)

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Incidenza della mutazione C 677 T in Italia

J. Med. Genet. 2003

POLIMORFISMI- MTHFR

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OMOCISTEINA ED OSTEOPOROSI

L‘omocisteina da una parte antagonizza la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2-) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo.

ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA

DEL COLLAGENE(LUBEC B.1996)(cross-

links)

TOSSICITA’ DELLA MOLECOLA CHE PORTA AD ALTERAZIONI PROTEICHE E AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO

(KRUMDIECK 2000

MAGGIOR RISCHIO DI APOPTOSI(KIM

DJ 2006

MAGGIOR STIMOLO ALLA FORMAZIONE

DI OSTEOCLASTI(KOHJ-

M 2006

L‘ omocisteina da una parte antagonizza la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2-) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo.

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Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004

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Homocysteine as a Predictive Factorfor Hip Fracture in Older PersonsRobert R. McLean 2004

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Homocysteine as a Predictive Factorfor Hip Fracture in Older PersonsRobert R. McLean 2004

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CONCLUSIONI OMOCISTEINA OSTEOPOROSI

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Plasma Total Homocysteine Leveland Bone Mineral DensityThe Hordaland Homocysteine StudyClara Gram Gjesdal, MD 2006

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Plasma Total Homocysteine Leveland Bone Mineral DensityThe Hordaland Homocysteine StudyClara Gram Gjesdal, MD 2006

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FOLATI ED OSTEOPOROSI

LA possibilità che l’osteoporosi non sia legata solamente ai livelli di omocisteinemia ma anche ad alterazioni del metabolismo osseo che coinvolgono in prima istanza i folati è stata sollevata da alcuni autori(CAGNACCI – GOLBAHAR(2004)-BAINES(2006)-RAVAGLIA(2005)Infatti quando anche i livelli circolanti di folati e vit.b12 oltre che di omocisteinemia sono stati messi in correlazione con la densità minerale ossea e con il rischio di fratture è stato evidenziato in tutti gli studi che i livelli circolanti di folati e non di omocisteinemia o di vit.b12 sono quelli effettivamente correlati alla BMD.

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Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineraldensity of postmenopausal womenAngelo Cagnacci,2003

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Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineraldensity of postmenopausal womenAngelo Cagnacci,

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Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineraldensity of postmenopausal womenAngelo Cagnacci,

FOLATI ED OSTEOPOROSI

Questa analisi benchè non escluda un ruolo per l’omocisteinemia nel determinismo dell’osteoporosi, mette in evidenza come il ruolo primario sia esercitato dal deficit dei folati .

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Nel lavoro di baines (2006) è stato valutato che nei fumatori( il fumo è un fattore primario determinante di riduzione di massa ossea )il valore dei folati e della vit.b6 era nettamente ridotto.

AZIONI DEI FOLATI SUL METABOLISMO OSSEO

PROVOCANO LA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI OMOCISTEINEMIA

SONO STRETTAMENTE CORRELATI ALLA BMD SONO COINVOLTI NEI MECCANISMI DI

PRODUZIONE DELL’OSSIDO NITRICO ATTRAVERSO IL MANTENIMENTO DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA NOS(nitric-oxide-sintetasi)Possiamo quindi introdurre il concetto di folati come ‘DONATORI DI OSSIDO NITRICO’

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FOLATI ED OSSIDO NITRICO 1 I folati favoriscono la sintesi di ossido nitrico

a livello delle cellule endoteliali . Nella donna in menopausa in seguito alla carenza estrogenica si instaura una riduzione della vasodilatazione endotelio mediata . Questa oltre che dagli estrogeni può essere ristabilita con la somministrazione di soli folati(5-MTHF) e l’effetto è indipendente dai livelli di omocisteinemia,in quanto si esplica prima che si sia verificato il decremento dell’omocisteina .I folati sono quindi in grado di agire direttamente sui meccanismi di sintesi e rilascio dell’ossido nitrico

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Caballero-alias 2004 Ha dimostrato che le vie enzimatiche nNOS - eNOS

per la sintesi dell’ossido nitrico sono

presenti nel 60-75% degli osteociti umani.

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FOLATI ED OSSIDO NITRICO 2

FOLATI ED OSSIDO NITRICO

Questo dimostra in maniera chiara che esiste la possibilità concreta che i folati , essendo capaci di interferire positivamente con la sintesi di ossido nitrico, siano come ‘donatori di ossido nitrico’ in grado di esercitare effetti protettivi sulla demineralizzazione ossea

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Wang – F . S. 2004 Studi su ratte ovariectomizzate hanno evidenziato che la somministrazione di sostanze donatrici di ossido nitrico a livello cellulare si associa ad un aumento del rimodellamento osseo con riduzione finale del riassorbimento osseo. Questo e’ lo stesso meccanismo di azione degli estrogeni. Se noi somministriamo sostanze in grado di bloccare la sintesi di ossido nitrico la risposta agli estrogeni è abolita

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Sunil G.Wimalawansa 2000

STUDIO RANDOMIZZATO su donne ovariectomizzate tra 36 e 45 anni per valutare l’efficacia nel prevenire la perdita di BMD tra PREMARIN 0,625 mg die e cerotto di nitroglicerina 15 mg die per un anno

16 donne totali 8 premarin 0,625 mg. die per os die 8 nitroglicerina percutanea 15 mg. die

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Sunil G.Wimalawansa 2000

35Sato jama,march 2005 vol.293 n.9

Sato jama,march 2005 vol.293 n.9


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CRITICHE ALLO STUDIO

Bassa significatività statistica(33 fratture in due anni)

Alta incidenza nella popolazione di controllo di fratture femorali 4,3% anno mentre la media nella popolazione giapponese era 0,3% nelle donne e 0,4% negli uomini

Alti livelli di Omocisteinemia 19,9 micromoli/litro e bassi livelli di folati e vit.b12

La riduzione del rischio dell’80% Potrebbe non essere trovata in uno studio più ampio

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Supplementazione di folati Per il trattamento farmacologico delle

forme di carenza o di aumentato fabbisogno di folati ,la ricerca farmaceutica ha messo a disposizione preparati che presentano diversa formula clinica

ACIDO FOLICOACIDO FOLINICO5-MTHF(metiltetraidrofolato)

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LUME(Duodeno e primotratto Digiuno)

ENTEROCITA

SANGUE

( Vitamina B9 )

5-MTHF

5-MTHF

FEGATO

Ac. Folico

Acido Folinico **

Ac. Diidrofolico

Ac. Tetraidrofolico (THF)

Ac. 5 Metil-tetraidrofolico

Diidrogenazione

Metilazione

Ac. Folico

Ac. Folico5-MTHF

Acido Folico **

Ac. Folinico

Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico

Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico

Diidrogenazione

5-MTHF

Ac. Folinico

Diidrogenazione

Ac. 5-Metil-tetraidrofolico

Idrolisi e Metilazione

Ac. Folinico

Ac. Folinico

Ac. Folico

Max 1

mg

/ die

Saturazione enzimatica

Mtz. C677T / A1298C =

=

Diidrogenazione

Saturazione enzimatica

Mtz. C677T / A1298C

Supplementazione con folati La supplementazione di folati in postmenopausa deve essere fatta esclusivamente con

5-MTHF perché è vit.b9 allo stato puro che passa direttamente in circolo senza subire nessuna metabolizzazione a livello intestinale od epatica come avviene per l’acido folico e l’acido folinico.

Inoltre il 5-MTHF ha un effetto persistente ben oltre la sospensione della supplementazione fino anche a sei mesi ed indipendente dalla dose somministrata . Ciò è compatibile con una tesaurizzazione del folato in forma di glutammato nei globuli Rossi come era stato già dimostrato da alcuni studi dell’1980

QUESTI SONO I DOSAGGI CHE NEI VARI STUDI SONO STATI UTILIZZATI PER EFFETTUARE UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DI TIPO SCHELETRICO

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Supplementazione con folati Mentre per il controllo dell’ omocisteina è

sufficiente una supplementazione con bassi livelli di folati(<1mg),dosaggi più alti,compresi tra 5-15mg/ die sono invece necessari per influenzare la sintesi di ossido nitrico . Dosaggi in quest’ordine di grandezza sarebbero quindi necessari per attivare completamente i meccanismi di protezione ossea

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QUESTI SONO I DOSAGGI CHE NEI VARI STUDI SONO STATI UTILIZZATI PER EFFETTUARE UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DI TIPO SCHELETRICO

Conclusioni 1

Il deficit di folati sia vero che funzionale può manifestarsi nella donna in postmenopausa per una serie di fattori:

Ridotto apporto alimentare Ridotto assorbimento intestinale Riduzione funzionale di alcuni enzimi Deficit genetici di alcuni enzimi MTHFR Ipoestrogenismo che determina un lieve

aumento dei livelli di omocisteinemia

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Conclusioni 2

La comparsa di osteoporosi legata in parte al deficit estrogenico,può trovare nel deficit di folati un importante fattore aggravante

Gli studi attualmente a disposizione sembrano indicare che una supplementazione di folati possa contribuire a ridurre il rischio di fratture osteoporotiche

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TRATTAMENTI PER OSTEOPOROSI

CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA Nel nostro centro eseguiamo di routine una

supplementazione con 5-MTHF 15 mg die in tutte le donne in menopausa cercando di mantenere una folatemia tra i 6-8 ng/ml

In paz con T-SCORE -3 e presenza di fattori di rischio per osteoporosi con iperomocisteinemia lieve tra 16-30 mmoli/litro in associazione all’HRT o ad altro medicinale antiosteoporotico eseguiamo una supplementazione con 5-MTHF 15 mg die

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CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA In pazienti osteoporotici refrattari a

tutti i trattamenti anti – osteoporotici eseguiamo una supplementazione di 5-MTHF 30 MG DIE.

Il dosaggio della folatemia e della omocisteinemia vengono sempre eseguiti

DR.MAPELLI CARLO RESPONSABILE CENTRO MENOPAUSA OSPEDALE DI NIGUARDA

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Il Il folato con il miglior rapporto folato con il miglior rapporto costo/beneficiocosto/beneficio

FarmacoFarmaco ( Formulazione orale )( Formulazione orale )

Costo terapia/dieCosto terapia/die

PrefolicPrefolic 30 cpr 15 mg30 cpr 15 mg( Calcio Mefolinato )( Calcio Mefolinato ) 0,650,65

Lederfolin 10 cpr 7,5 mgLederfolin 10 cpr 7,5 mg Lederfolin 20 bst 2,5 mgLederfolin 20 bst 2,5 mg (Calcio folinato )(Calcio folinato )

1,31,3770,610,61

Citofolin 10 cpr 15 mgCitofolin 10 cpr 15 mgCitofolin 10 flac. os 15 mgCitofolin 10 flac. os 15 mg( Calcio folinato )( Calcio folinato )

0,800,800,820,82

LevofoleneLevofolene 10 cpr 7,5 mg10 cpr 7,5 mgLevofolene 30 cpr 4 mgLevofolene 30 cpr 4 mg( Calcio levofolinato )( Calcio levofolinato )

1,021,02

Folina 20 cps 5 mgFolina 20 cps 5 mg( Ac. folico)( Ac. folico)

0,240,24

0,450,45

Farmabank 2007

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