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Problemi correnti

LA STORIA DI GIORGIA

Giorgia è una bambina di 2 anni emezzo che vediamo per il ricorrere del-l’orticaria. La sua storia inizia 9 mesiprima, quando per l’insorgenza di tossee febbre elevata le viene somministrataTachipirina sciroppo (la febbre era in-sorta la mattina e lo sciroppo era statosomministrato il pomeriggio; in prece-denza aveva assunto sempre e solo lesupposte). Dopo neanche 20 minutidalla somministrazione, si verificaun’estesa eruzione pomfoide prurigi-nosa, per la quale i genitori interpella-no subito il medico curante. Questi so-spetta un’allergia agli eccipienti dellaTachipirina sciroppo, per cui consigliadi sostituirla con la formulazione insupposte (che la bambina aveva sem-pre tollerato) e prescrive lo Zirtec ingocce. L’orticaria, seppure attenuata,persiste per altri 5-6 giorni.

Dopo alcuni mesi Giorgia presentaun altro episodio analogo di orticaria“a ciel sereno”. Viene sospettata, inquel caso, una salsa al pomodoro cheperaltro aveva già mangiato varie altrevolte. Questa volta, su consiglio del pe-diatra, viene somministrato lo Zirtec incompresse perché era stato notato chela Tachipirina sciroppo conteneva lostesso eccipiente dello Zirtec gocce(metile-p-idrossibenzoato), ma l’orti-caria è continuata comunque per 7giorni.

Una settimana prima della nostravalutazione si verifica un nuovo episo-dio in apparente benessere, anche se,su richiesta, i genitori ricordano cheGiorgia in quei giorni aveva presentatofeci non formate, molto maleodorantie ipocromiche. Come i precedenti, an-che questo episodio persiste circa unasettimana e anche questa volta vienecercato un colpevole: in questa occa-sione una frittata mangiata qualche oraprima e che peraltro Giorgia mangiaabitualmente senza problemi.

Viene inviata al nostro Servizio di

Allergologia Pediatrica dal pediatra cu-rante che “non ci capisce più niente”.

UNA ORTICARIA SENZACOLLOCAZIONE NOSOGRAFICA

L’orticaria è un problema frequentein età pediatrica e causa comune di ac-cesso in Pronto Soccorso. La primaipotesi che viene presa in considera-zione dal pediatra o dal medico gene-ralista, come nel caso clinico presenta-to, è che si tratti di un’allergia a qual-

ACUTE URTICARIA IN RELATION TO INFECTIONS(Medico e Bambino 2007;26:647-651)

Key wordsUrticaria, Infections, Erythema multiforme, Serum-sickness-like syndrome, Hypersensitivity,Antihistamines, Drug reactions

SummaryAcute urticaria related to infections is a benign manifestation in children, especially in infancyand early childhood. It typically happens at the same time or at the end of, or after, a viral in-fection. The eruption is self-limited, and episodes usually resolve within some days or fewweeks; the presence of annular, polycyclic or geographic wheals are characteristic, and acraland facial angioedema and dermatographism are frequently observed. It is a very commondisease; however, few reports concern this kind of urticaria and frequently they use differentdefinitions as “acute annular urticaria”, “urticaria multiforme”, “acute urticaria of infancy andearly childhood”, and more rarely as “infectious urticaria” or “urticaria in relation to infec-tions”. The aim of this study was to review the literature available and shortly define the mainclinical characteristics that differentiate this condition from other kinds of urticaria and fromother reactions that can be misdiagnosed with it. A correct diagnosis may prevent unwarrantedlife-long dietary and drug restrictions and may reassure on the benign clinical course.

Il riscontro di orticaria, e in modo speciale di una orticaria poco pruriginosa, di aspetto bizzarro e policiclico, in corso di ma-lattia febbrile è comune ed è all’origine di un sospetto di ipersensibilità a farmaci o ad alimenti. In realtà, forse, basta cono-scerla per riconoscerla.

Orticaria acuta post-infettiva MARIA PAOLA PILIA**, ROSANNA MENEGHETTI*, GIORGIO LONGO*

*UO di Allergologia, IRCCS “Burlo Garofolo”, Trieste**Dipartimento di Pediatria, Clinica Maciotta, Cagliari

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che alimento. Per questo motivo è co-mune il ricorso a diete di esclusione, avolte auto-prescritte. Nel migliore deicasi viene raccomandato di evitare lacioccolata, i pomodori, la frutta secca,gli agrumi, i formaggi fermentati equant’altro si trovi nella lista “nera” de-gli alimenti ricchi di istamina o libera-tori di istamina, e questo anche se lareale utilità di queste limitazioni neltrattamento dell’orticaria è alquanto di-scutibile.

Nella realtà, l’orticaria da causa ali-mentare, ma più in generale quella dacausa allergica, è molto meno comu-ne di quanto si creda, mentre, specienell’età prescolare, l’orticaria proba-bilmente più frequente è quella co-siddetta ”post-infettiva” (OPI)1. Moltipediatri, oggi, hanno imparato a rico-noscerla e diagnosticarla, anche sespesso rimane l’inevitabile dubbioche si tratti di una reazione allergicaai farmaci assunti durante l’episodiofebbrile (anche questo si ritrova nellastoria di Giorgia), dall’antipiretico al-l’antibiotico (il più delle volte l’amoxi-cillina1).

Malgrado il suo frequente riscontro,l’orticaria post-infettiva è scarsamentevalorizzata nella letteratura pediatrica:non ha, ad esempio, una sua colloca-zione nosografica nel pur omnicom-prensivo “Nelson” e, anche nelle pub-blicazioni e riviste che specificamentesi occupano di malattie allergiche, laforma post-infettiva viene relegata a po-ca cosa. In un importante testo di al-lergologia tutto l’argomento è riportatoin una sola frase: “Sebbene un’associa-zione dell’orticaria con infezioni batte-riche e fungine sia stata più volte ri-portata, nella maggior parte dei casi ri-mane del tutto da dimostrare che i dueprocessi siano collegati o non siano so-lo casualmente associati”2.

Cercando su PubMed con le parolechiave “urticaria” e “infections” abbia-mo potuto raccogliere soltanto segna-lazioni relative alle epatiti, alla mono-nucleosi, all’associazione tra “l’imman-cabile” Helicobacter pylori e l’orticariacronica, all’esantema geografico del-l’infezione da Parvovirus, ma nulla, opoco più di nulla, che riguardi l’OPIche accompagna o segue le banali in-fezioni virali del bambino più piccolo.

Quel poco che abbiamo trovato è scrit-to per lo più su riviste di limitata diffu-sione, molto datate o non facili da re-perire per esteso3-6. Inoltre, la termino-logia che viene utilizzata per etichetta-re questa forma di orticaria è la più va-ria (“acute annular urticaria”, “urtica-ria multiforme”, “acute urticaria of in-fancy and early childhood”) e solo ra-ramente è esplicitata nella sua defini-zione il caratterizzante rapporto conuna precedente infezione (“infectiousurticaria” or “urticaria in relation to in-fections”). Lo studio che riteniamo piùattinente al problema dell’orticaria“post-infettiva” è stato condotto in Spa-gna su 44 bambini di età compresa tra1 e 12 anni con orticaria acuta associa-ta a malattia febbrile3. In questo lavorogli agenti patogeni che sono stati isola-ti in ordine di frequenza, sono: Adeno-virus; Enterovirus; virus respiratoriosinciziale; virus parainfluenzali 1, 2 e 3;virus dell’influenza A e B; citomegalo-virus; Parvovirus B19; Herpesvirus edEpstein-Barr virus. Tra tutti questi, ècertamente il Parvovirus B19 l’agentepatogeno della quinta malattia, quellache dà un’orticaria infettiva morfologi-camente più tipica e che in qualchemodo ricorda il modello dell’orticariapost-infettiva “multiforme” a cui stiamofacendo riferimento. Tra i batteri è sta-to individuato in una occasione il soloMycoplasma. Gli altri pochi studi cheabbiamo trovato confermano sostan-zialmente gli stessi agenti infettanti,ma aggiungono in causa anche alcunibatteri e specificamente la Chlamydiapneumoniae, l’Helicobacter pylori e l’E-schirichia coli1,7. Infine, in uno studio, èstata valorizzata l’associazione tra lostreptococco e l’orticaria acuta, tro-vando una coltura positiva da tamponefaringeo in 6 dei 32 casi studiati (in uncaso la persistenza dello streptococcodopo trattamento antibiotico si è asso-ciata a una persistenza dell’orticaria ri-soltasi alla fine con la terapia penicilli-nica im)8. Il ritrovamento di parassitiintestinali (giardie, ossiuri) non sem-bra al contrario potersi collegare all’O-PI perché l’evoluzione della stessa si èdimostrata indipendente dall’anda-mento dell’infestazione e del tratta-mento specifico1. L’età più colpita dal-l’OPI va da 7 mesi ai 3 anni e, di fatto, si

ritrova in letteratura riportata come or-ticaria acuta “of infancy and earlychildhood”1, anche se sono descritti inletteratura casi in età più avanzata (17anni)9 o più precoce (1 mese)1.

L’OPI rimane comunque un’entità aincidenza sconosciuta e scarsamentecaratterizzata sotto il profilo clinico edeziopatogenetico.

CARATTERISTICHE CLINICHE E DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Ma, mentre ci sembra di dover trar-re queste conclusioni, sul numero dimaggio del Pediatrics è apparso un la-voro, condotto presso il Servizio di Der-matologia Pediatrica del Children’s Ho-spital di Philadelphia, che, con una se-rie di 18 casi, descrive bene questa con-dizione. Gli Autori propongono perquesta orticaria il termine di “urticariamultiforme” a indicarne la similitudinecon l’eritema multiforme9, ma la proba-bile natura post-infettiva della stessa èsuggerita dal fatto che nella maggiorparte dei casi (67%) l’eruzione era statapreceduta da sintomi di infezione re-spiratoria o intestinale, e/o dalla febbre

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Problemi correnti

Figura 2. Lesioni confluenti policicliche (geo-grafiche) agli arti e al tronco.

Figura 1. Tipiche lesioni anulari alla coscia.

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(44% dei casi) e/o dall’utilizzo di farma-ci (antibiotici e antipiretici), esatta-mente come nel caso descritto da noi;oppure, in due casi, da una pregressavaccinazione. Di questa orticaria gli Au-tori ci descrivono accuratamente le ca-ratteristiche, sottolineando in partico-lare il caratteristico aspetto tondeg-giante dei pomfi (è un’orticaria che inletteratura è stata etichettata anche co-me “orticaria acuta anulare”10 o “geo-grafica”1) e le localizzazioni principali,agli arti e al tronco (più raramente alvolto), non però al palmo delle mani ealla pianta dei piedi (sedi invece possi-bili delle tipiche lesioni dell’eritemamultiforme). Le lesioni pomfoidi, pru-riginose, possono essere inizialmentepiccole, ma con la tendenza a espan-dersi rapidamente in forma anulare, ar-cuata o policiclica (Figure 1 e 2). Learee centrali possono essere chiare (or-ticaria “anulare”), però a volte, specieagli arti inferiori, possono presentareun imbrunimento violaceo fino a sem-brare ecchimotiche e in questo modoassomigliare alle lesioni a “coccarda”dell’eritema multiforme, ma contraria-mente a queste rimangono sempre fu-gaci, non lasciano esiti discromici, non

si associano a erosioni o afte delle mu-cose orali e, inoltre, rispondono di nor-ma all’antistaminico. Caratteristicamolto frequente nell’OPI è il riscontrodi un lieve edema del volto (periocularee periorale) o, più comunemente, dellemani e dei piedi (nel 60-72% dei casi ne-gli studi considerati1,9) (Figura 3). L’ar-tralgia non è descritta nei 18 casi ripor-tati da Shah e collaboratori9, ma vieneriportata nel 30% dei bambini della ca-sistica di Mortureux1 (ginocchia, go-miti, piedi) e noi ricordiamo di averlaosservata con certezza in alcuni casivenuti alla nostra attenzione. Tipica, in-fine, di questa forma di orticaria la pre-senza di uno spiccato dermografismodi accompagnamento9 (Figura 4).

L’orticaria post-infettiva può presen-tarsi anche in assenza di una chiara evi-denza di infezione e in questi casi saràla tenera età del bambino, ma in parti-colare la persistenza per più giorni del-le lesioni a indirizzare la diagnosi. Di-versamente dall’orticaria “allergica”,che di norma si esaurisce entro pocheore, l’orticaria “post-infettiva” ha unadurata che va da alcuni giorni fino adalcune settimane (mediamente da 2 a12 giorni)9 ma, anche se raramente, al-cune di queste possono evolvere versoforme croniche1 (durata più di 6 setti-

mane). La durata dell’orticaria, di circauna settimana, nel caso da noi presen-tato è stata l’elemento più forte per far-ci escludere l’ipotesi di un’allergia allaTachipirina o ad alimenti, e a indirizza-re alla diagnosi di OPI. Nella Figura 5 èriportato un algoritmo diagnostico del-l’orticaria in rapporto alla durata.

L’orticaria post-infettiva, inoltre, puòrecidivare frequentemente nello stessosoggetto in seguito a successive infe-zioni (tra il 20% e il 30% dei casi), limi-tandosi però di norma all’età prescola-re1. In una bambina di 5 anni che ègiunta recentemente alla nostra osser-vazione l’OPI si è presentata ben 7 vol-te (in due episodi anche con l’edema al-le mani e ai piedi e in uno anche al lab-bro inferiore).

Come si accennava prima, l’OPI perla caratteristica morfologia anulare del-le lesioni può andare in diagnosi diffe-renziale con l’eritema multiforme9. Al-tre volte, per la presenza dell’edemadelle mani e piedi, come pure per le fu-gaci artralgie, può far sospettare ancheuna reazione “simil-malattia da siero”9;in quest’ultima però le lesioni cutaneesono fisse e persistenti (>24 h), non siaccompagnano a dermografismo e nonrecedono con l’antistaminico, ma prin-cipalmente si accompagnano a sintomi

Orticaria acuta post-infettiva

Figura 3. Edema del piede con segno della fovea.

Figura 4. Tipico dermografismo in corso diOPI.

Figura 5. Algoritmo diagnostico semplificato dell’orticaria in rapporto alla durata.

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sistemici quali febbre elevata, dolorimuscolari e articolari importanti,linfoadenopatia (richiede terapia ste-roidea)9. La “serum sikness-like reac-tion” è infine una condizione che il piùdelle volte è riferibile all’assunzione diun antibiotico9,11.

Per spiegare il meccanismo patoge-netico dell’OPI sono state suggerite va-rie ipotesi: la degranulazione aspecifi-ca dei mastociti durante una rispostaimmune innata; l’attivazione diretta delcomplemento con rilascio di C5a; o an-cora immunocomplessi antigene-anti-corpo che attivano la via classica delcomplemento12.

TRATTAMENTO

La terapia consiste nell’utilizzo di an-tistaminici che nell’orticaria risultanoperlopiù sufficienti e solo raramente viè necessità di ricorrere al cortisone13.Inutili e da proscrivere, come del restoin tutte le forme di orticaria, i farmacitopici (antistaminici, cortisonici o al-tro). Infine, va evitata la dieta povera dialimenti istamino-liberatori, che i piùconsigliano come fosse un riflesso con-dizionato in ogni orticaria, sia perchéinutile, specie in un bambino già in an-tistaminico, ma principalmente perchétroppo spesso finisce per essere perpe-tuata anche dopo la scomparsa delle le-sioni.

Il ruolo di cofattore scatenante dei

farmaci, in particolare degli antinfiam-matori non steroidei, è stato ipotizzato enon può essere escluso1,9. È infatti pos-sibile che i farmaci, in presenza di unprocesso infettivo, agiscano in manieracombinata, da trigger, come nel casodel rash della mononucleosi quandotrattata con amoxicillina. Comunquesia, saper riconoscere l’OPI e saperconsiderare i farmaci eventualmenteassunti come semplici cofattori e noncausa dell’orticaria è fondamentale perevitare quella diffusa abitudine di eti-chettare questi bambini come allergici,o sospetti allergici, ai composti utilizza-ti. Una diagnosi che poi finisce per ri-manere attaccata al bambino per moltianni e difficile da rimuovere14. I farmaciche vengono più frequentemente incri-minati sono quelli più comunementeutilizzati nelle forme infettive del bam-bino, soprattutto l’amoxicillina15 e le ce-falosporine orali, oppure il paracetamo-lo o l’acido acetilsalicilico9,11,16. Gli esan-temi da amoxicillina sono ben differen-ziabili dall’OPI in quanto hanno un ca-ratteristico aspetto morbilliforme, ma-culopapulare (Figura 6), possono com-parire in ogni momento della terapia esono stimati con frequenza elevata, nel5-10 % dei trattamenti effettuati duranteun’infezione virale (fino al 95% in chi èaffetto da virus di Epstein-Barr). Nonhanno il significato di una reazione al-lergica all’amoxicillina14.

Al contrario, l’orticaria da FANS è,nel bambino, molto più rara. Può esse-re dovuta al meccanismo non specificodell’intolleranza e in questo caso siestende a tutti i composti del gruppo(eccezionalmente al paracetamolo); op-pure riconosce un meccanismo IgE-mediato ed è ristretta a un solo compo-sto. Comunque sia, queste reazioni siriconoscono per lo stretto rapporto as-sunzione-eruzione, ma anche per la piùbreve durata delle lesioni (ore, nongiorni o settimane come nell’OPI)17,18.

Un recente e importante studio epi-demiologico, condotto in Italia con l’o-biettivo di valutare se l’acido niflumicofosse causa con maggiore frequenza direazioni muco-cutanee (in prevalenzaorticaria) rispetto agli altri FANS, nonha rilevato differenze tra i vari compostie/o l’eventuale associazione con untrattamento antibiotico19, contraria-

mente a quanto in precedenza segnala-to20. Forse la questione non è totalmen-te chiusa21, ma l’aver registrato una re-lazione inversa tra frequenza dell’orti-caria ed età del bambino equivale, a no-stro avviso, a negare la responsabilitàisolata dei FANS e a confermare l’epi-demiologia dell’orticaria post-infettivacon la sua massima frequenza nell’etàprescolare. Questo non nega, comepossibile, che i FANS abbiano un ruolodi cofattore dell’OPI, come di qualsiasialtro tipo di orticaria.

Per quanto riguarda gli antibiotici,invece, uno studio condotto su 57 bam-bini con orticaria acuta, nei 33 casi cheavevano assunto un antibiotico l’ortica-ria si era manifestata prevalentementetra il 6° e il 10° giorno di terapia con ca-ratteristiche tipiche dell’OPI e non dif-ferenziabili per tempistica, morfologiao durata da quelle degli altri bambininon trattati1. Inoltre, molti dei bambinihanno avuto un secondo episodio di or-ticaria, associata a un fatto infettivo an-che senza aver assunto alcun farmaco1.Da un altro studio sappiamo infine chela quasi totalità dei bambini etichettaticome allergici o sospetti allergici all’a-moxicillina/ampicillina non presentanoalcuna manifestazione allergica, o erut-

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Problemi correnti

MESSAGGI CHIAVE

❏ L’orticaria che segue o accompagnale comuni infezioni (OPI), perlopiù virali,respiratorie o intestinali, è un’entità re-lativamente comune nel bambino, specienell’età prescolare. Malgrado questo èstata da sempre poco valorizzata nellaletteratura pediatrica.❏ Le lesioni pomfoidi, scarsamente pru-riginose, si espandono rapidamente informa anulare, arcuata o policiclica, avolte accompagnate da lieve edema delvolto (perioculare e periorale) o, più co-munemente, delle mani e dei piedi. Nonè esclusa una fugace artralgia. ❏ La durata dell’OPI va da pochi giorni aqualche settimana; il più delle volte ri-sponde bene al solo antistaminico. Puòrecidivare nello stesso soggetto.❏ La mancata diagnosi di OPI è respon-sabile di tutte quelle erronee diagnosi diallergia ai farmaci (antifebbrili e/o anti-biotici utilizzati nell’occasione), che poifiniscono per essere così difficili da ri-muovere.

Figura 6. Esantema maculo-papuloso daamoxicillina in corso di infezione da EBV.

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tiva cutanea, in seguito a una successi-va somministrazione dell’antibiotico14.Tutto questo ci permette di capire co-me il mancato riconoscimento di unaOPI sia la causa principale di quelle tan-te diagnosi di allergia a farmaci che poidiventa così difficile da rimuovere.

Indirizzo per corrispondenza:Giorgio Longoe-mail: longog@burlo.trieste.it

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Orticaria acuta post-infettiva

PER QUESTO CONGRESSO SARANNO RICHIESTI I CREDITI FORMATIVI (ECM)

LE GIORNALE GIORNATE DI MEDICO E BAMBINOTE DI MEDICO E BAMBINOMontesilvano (Pescara), 9-10 maggio 2008

Venerdì mattina moderano F. Chiarelli, F. Marchetti8.45 - 9.30 Tre presentazioni giovani

(tre esperienze di giovani specializzandi)9.30 - 10.15 Problemi correnti

Le figure da stamparsi nel cervello.Ovvero, 10 immagini per 10 messaggi in:• Chirurgia pediatrica (P. Lelli Chiesa)• Reumatologia (L. Breda)

10.15 - 11.00 Istiocitosi: chi era costei?Tutto quello che il pediatra dovrebbe sapere (M. Aricò)

11.00 - 11.30 Merenda11.30 - 12.00 La Pagina Gialla

Ultime notizie… (a cura di A. Ventura)12.00 - 12.45 L’articolo dell’anno

Prescrivere farmaci “fuori dall’etichetta”o con “l’etichetta sbagliata” (F. Marchetti)

12.45 - 13.00 Hai visto mai…?Una sindrome di Turner (L. Mazzanti)

Venerdì pomeriggio moderano G. Visci, A. Ventura14.45 - 15.15 Altre tre presentazioni giovani

(tre esperienze di giovani specializzandi)15.15 - 16.15 La gazzetta del Centro Italia

• RGE … ma allora esiste! (M. Napoleone)• Un (non sempre) banale torcicollo (R. Forcucci)• Quando M&B si sostituisce al dermatologo (D. Cappellucci)• Ma c’entra la salmonellosi? (T. Galante)• ... i soliti ignoti! (P. Santilli)• E dire che sembrava una banale polmonite (A. Di Tullio)

16.15 - 16.50 Problemi correntiLe figure da stamparsi nel cervello.Ovvero, 10 immagini per 10 messaggi in:• Gastroenterologia (A. Ventura)

16.50 - 17.10 Bevande calde

17.10 - 19.00 Oltre lo Specchio modera F. PanizonObesità male del secolo • Di cosa stiamo parlando (F. Chiarelli)• Genetica ed epigenetica• Le basi sociali dell’obesità (G. Tamburlini)• Andiamo sul pratico: un’esperienza a tutto tondo (I. Bruno)

Sabato mattina moderano F. Panizon, P. Lelli Chiesa8.45 - 9.15 Tre presentazioni giovani

(tre esperienze di giovani specializzandi)9.15 - 9.35 Il punto su

Si può predire il futuro del bambino atopico (M. Verini)9.35 - 10.45 Ma cosa stiamo combinando?

• Terapia dell’asma e qualità di vita (G. Longo)• Qualità di vita e chirurgia pediatrica:

il caso del bambino cerebroleso con malattia da reflussogastroesofageo (J. Schleef)

10.45 - 11.05 Caffè e biscotti11.05 - 11.30 Hai visto mai…? moderano A. Ventura, L. Basile

TBC 2008 (F. De Benedictis)11.30 - 13.00 Problemi più o meno correnti moderano A. Ventura, L. Basile

Come nutrire:• Un neonato ex pretermine (S. Demarini)• Un fibrocistico (G. Magazzù)• Un celiaco: ovvero tutto quello che volevate sapere

sulla dieta senza glutine (S. Martelossi)e...

• Come nutrire il corpo e la mente, ovvero la terapiadell’anoressia nervosa (R. Aliverti)

13.00 Editoriale del prof Panizon13.30 Premiazioni e verifica di apprendimento14.00 Baci, abbracci e arrivederci

SEGRETERIA SCIENTIFICAF. Chiarelli, G. Visci, L. Basile, R. Forcucci, A. Di Tullio, R. Di FlorioG. Longo, F. Marchetti, F. Panizon, G. Tamburlini, A. Ventura

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