Organo Ufficiale della Società Italiana di Allergologia ed … · 2015. 3. 31. · rachele...

Organo Ufficiale della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica

aprile 2011 • anno XXV

Direttore Editoriale e ScientificoAlberto E.Tozzi

Comitato di RedazioneGiuseppe Baviera, Clementina Canessa, Bianca Lattanzi, Marina Macchiaiolo, Umberto Pelosi, Neri Pucci

Direttore ResponsabilePatrizia Alma Pacini

Segreteria ScientificaManuela Moncada

EditorePacini Editore S.p.A. - Via Gherardesca - 56121 Pisa

Copyright bySocietà Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica

CoNSIGLIo DIrETTIVo SIAIP

PresidenteLuciana Indinnimeo

Past PresidentFrancesco Paravati

Vice PresidenteMichele Miraglia del Giudice

TesoriereIride Dello Iacono

ConsiglieriSalvatore Barberi, Umberto Pelosi, Giuseppe Pingitore, Giampaolo ricci

SegretarioSalvatore Barberi

Revisori dei contirachele Antignani, Gian Luigi Marseglia

Somm

ario R

IAP

02ap

rile

2011

• a

nno

XXV

editoriale

00PaiFood allergy: riding the second wave of the allergy epidemicSusan Prescott, Katrina J. Allen

immunologiaLa profilassi anti-infettiva nelle immunodeficienze primitivea cura della Commissione Immunologia della SIAIP

Viviana Moschese, Carlo Capristo, Fabio Cardinale, Michele Fiore, Silvana Martino, Baldassarre Martire, Annarosa Soresina

VacciniPatologie autoimmuni nelle pre-adolescenti italiane e vaccinazione anti-HPVa cura della Commissione Vaccini della SIAIP

Marta Ciofi degli Atti, Chiara Azzari, Giorgio Bartolozzi, Susanna Esposito, Gaetano Maria Fara, Milena Lo Giudice, Caterina Rizzo

allergieIndagine conoscitiva sul comportamento degli allergologi pediatri italiani nei confronti di bambini con allergia al pesceA cura della Commissione Allergia Alimentare della SIAIP

Alberto Martelli, Loredana Chini, Iride Dello Iacono, Annalisa Ferlisi, Paolo Meglio, Giovanna Monti, Maria Carmela Verga

3

39

52 rivista stampata su carta TCF (Total Chlorine Free) e verniciata idro.

9

Revisione sistematica

Autore/i di età inferiore a 40 anni

Autori stranieri o argomenti internazionali

Relazione medico-famiglie o punto di vista delle famiglie

Materiale iconografico

Caso clinico

Commissione SIAIP

Critical Appraised Topic

Contributo originale

news 2

1

Allergia alla Tropomiosina: dalla diagnosi molecolare alla pratica clinicaA cura della Commissione Diagnostica della SIAIP

Stefania La Grutta, Mauro Calvani, Marcello Bergamini, Neri Pucci, Riccardo Asero

20

Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica

02/2011 • 1: editoriale

1

Alla fine del mio primo anno di presidenza desidero condividere con Voi alcune osservazioni, riflessioni e com-menti, soprattutto alla luce dei recenti eventi che hanno caratterizzato l’anno 2010 e l’inizio di questo anno. Il primo sguardo è rivolto alla attuale situazione economica che in tutto il mondo è contrassegnata da una fase di ripresa lenta e di difficoltà economica per le famiglie di ogni censo. La riforma dell’Università in Italia rappresen-ta l’altro evento sul quale vale la pena fare qualche riflessione. Non c’è alcun dubbio che il mondo accademico attuale ha bisogno di un vigoroso processo riformatore e la riforma, a mio avviso, necessita di essere implemen-tata al più presto, non solo per contrastare il declino scientifico, ma anche per fare emergere tutte le energie sane che oggi esistono nel nostro mondo accademico. È iniziato un nuovo percorso e saranno necessarie numerose correzioni in itinere. In questo momento il ruolo delle società scientifiche come la SIAIP è fondamentale, ma solo per chi crede in quello che sta facendo. È difficile pensare che una comunità di uomini e donne impegnati nella formazione professionale e per il bene dei bambini, non viva con sofferenza i momenti attuali, contrassegnati da interessi contrapposti che tendono a complicare la relazione medico-paziente, ad offuscare il ruolo del medico come curatore ed avvocato della salute e della felicità del suo piccolo paziente e della sua famiglia.È estremamente importante che un’associazione sappia gestire la conoscenza nel miglior modo possibile; sia in grado di sviluppare la cultura dell’apprendimento, le competenze e le capacità degli individui che ne fanno parte; capisca i propri punti di forza e di debolezza rispetto agli altri; gestisca le relazioni interne ed esterne, con incontri regolari e periodici. Dobbiamo definire e promuovere la figura dell’Immuno-Allergologo Pediatra sia sul territorio che nei servizi ospedalieri e universitari di II e III livello. L’immunoallergologo pediatra deve sempre più interfacciarsi tra il bam-bino e la società, nella politica sanitaria, e nella gestione psicologica del piccolo paziente.Le malattie allergiche sono ormai un problema sociale di notevole impatto ed è necessario aumentare le collabo-razioni con le società scientifiche affini, nazionali ed internazionali, con la Società Italiana di Pediatria e realiz-zare meeting congiunti. Si deve parlare sempre più di integrazione tra le specialità, per una ricerca più efficace ed efficiente. L’attività della SIAIP non può prescindere dalla collaborazione con le associazioni di pazienti e con il mondo della scuola, favorendo in questo ambito l’intervento e la coordinazione delle sedi regionali. La formazione e l’aggiornamento continuo sono i cardini della nostra attività, con particolare attenzione al con-testo sociale in cui si esercita la nostra professione. È in tale contesto che bisogna immettere le acquisizioni dalla ricerca, opportunamente vagliate dalle sperimentazioni cliniche e dai dati della medicina basata sulle evidenze, pur sempre attenti alla relazione con il bambino e la sua famiglia. Solo così sarà possibile ricavare maggiori risorse finanziarie, scientifiche, e soprattutto umane.

Un caro saluto da Luciana Indinnimeo

La SIAIP in cammino

: editorialeRivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica

02/2011 • 2

2

: news

Asma e basso peso alla nascita – Svezia Un lavoro sull’effetto combinato del fumo in casa nel periodo prenatale e del peso alla nascita. Questo studio è il primo che espressamente analizza l’interazione tra basso peso alla nascita e fumo dei genitori. Si tratta di uno studio di coorte eseguito in Svezia nel quale è stato valutato il rischio di asma alla luce dei suddetti fattori nei ragazzi all’età di 11-12 anni. Lo studio include oltre 2000 bambini nei quali l’associazione tra fumo e asma si è dimostrata decisamente più forte nei bimbi di basso peso alla nascita che in quelli di peso normale. Va considerato che il fumo stesso rappresenta un fattore di rischio per il basso peso alla nascita e che l’effetto infiammatorio del fumo ha probabilmente un effetto maggiore sulle vie aeree ancora immature del bambino. L’implicazione per la prevenzione è ovvia.

Bjerg A, Hedman L, Perzanowski M, Lundbäck B, rönmark E. A Strong Synergism of Low Birth Weight and Prenatal Smoking on Asthma in Schoolchildren. Pediatrics. 2011.

Asma e età gestazionale – Svezia Ancora Svezia, questa volta su nati pretermine. Anche in questo caso si tratta di un grande studio di coorte (oltre 600.000 soggetti) per i quali sono state raccolte informazioni sul peso alla nascita e sulla prescrizione di farmaci antiasmatici direttamente dalle farmacie. L’originalità dello studio è l’analisi dei dati della coorte nell’età giovane adulta per la quale non erano disponibili dati rilevanti. Lo studio dimostra che i soggetti con età gesta-zionale tra 23 e 27 settimane avevano da adulti un rischio di avere avuto prescrizione di farmaci antiasmatici di circa 2 volte e mezza. I soggetti con età gestazionale maggiore invece non avevano un rischio aumentato.

Crump C, Winkleby MA, Sundquist J, Sundquist K. risk of Asthma in Young Adults Who Were Born Preterm: A Swedish National Cohort Study. Pediatrics. 2011.

Fenotipi e wheezing – Olanda I bambini che presentano wheezing possono evolvere verso differenti fenotipi con associazioni diverse con asma, manifestazioni diverse di atopia e iperreattività bronchiale. Lo studio in questione fa una revisione dei pattern di associazione osservati in due diverse coorti seguite per i primi 8 anni di vita con lo scopo di stabilire se i fenotipi osservati sono replicabili. Il risultato dello studio è che l’associazione con asma, atopia, iperreatti-vità bronchiale e funzione polmonare è molto simile tra le due coorti. Ancora un dato che suggerisce come sia importante studiare approfonditamente l’interazione tra genetica e esposizioni ambientali per spiegare l’origine dell’asma.

Savenije oE, Granell r, Caudri D, Koppelman GH, Smit HA, Wijga A, de Jongste JC, Brunekreef B, Sterne JA, Postma DS, Henderson J, Kerkhof M. Comparison of childhood wheezing phenotypes in 2 birth cohorts: ALSPAC and PIAMA. J Allergy Clin Immunol. 2011

a cura di Manuela Moncada

3


02/2011 • 3-8: rubrica

Gli Autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse rispetto agli argomenti trattati nell’articolo.

: pai

9


02/2011 • 9-19: allergie


Indagine conoscitiva sul comportamento degli allergologi pediatri italiani nei confronti di bambini con allergia al pesceA cura della Commissione Allergia Alimentare della SIAIP

Alberto Martelli1 (coordinatore), Loredana Chini2, Iride Dello Iacono3, Annalisa Ferlisi4, Paolo Meglio5, Giovanna Monti6,Maria Carmela Verga7

Parole chiave: allergia al pesce, cross-reattività, Test di Provocazione Orale (TPO)

1 Divisione Pediatria. Ospedale Santa Corona. Garbagnate Milanese; 2 Allergologia-Immunologia Pediatrica, Policlinico Tor Vergata, Università di Roma Tor Vergata, Roma; 3 Unità Operativa di Pediatria ed Allergologia Pediatrica. Ospedale Fatebenefratelli, Benevento; 4 Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR-Palermo; 5 Pediatra di famiglia, ASL RMC, Roma; 6 Dipartimento di Pediatria, Ospedale Regina Margherita, Torino; 7 Pediatra di famiglia, A.S.L. “Salerno”

[email protected]

AbstractIntroduzione. Il pesce costituisce una frequente causa di allergia alimentare. Ad oggi non ci sono indicazioni univoche sul comportamento da adottare nei confronti dei pazienti con sospetta Allergia alle Proteine del Pesce (APP). È stato valutato l’approccio diagnostico/terapeutico seguito nei principali centri allergologici italiani. Materiali e metodi. È stata condotta un’indagine sul comportamento degli allergologi pediatri italiani in 91 Centri Allergologici (CA), somministrando un questionario a risposta multipla. Sulle risposte, anonime, è stata effettuata l’analisi statistica. Risultati. Sono pervenuti 68 questionari. oltre il 60% dei CA segue pazienti di età superiore a 14 anni. Nei CA accedono numerosi pazienti con sospetto di Allergia Alimentare (AA), a fronte di un bassissimo numero di diagnosi confermate. Il pesce più frequentemente responsabile di APP è il merluzzo. Il numero ed il tipo di test diagnostici che gli allergologi praticano per valutare la sensibilizzazione ad alimenti è variabile. Nel 75,8% dei casi viene praticato Prick by Prick (PbP) con alimento fre-sco crudo e cotto, ma solo nel 9% viene praticato il Test di Provocazione orale. Le prescrizioni dietetiche non sono uniformi. Solo nel 18,2% dei CA è stato elaborato un protocollo diagnostico/terapeutico per l’APP. Conclusioni. L’indagine ha fatto emergere una diffusa eterogeneità di comportamento. È opportuno arrivare a definire un percorso coordinato e condiviso nella diagnosi e nel trattamento dell’APP.

Indagine conoscitiva sul comportamento degli allergologi pediatri italiani nei confronti di bambini con allergia al pesce10

BackgroundIl pesce occupa un importante posto nell’alimentazio-ne umana, rappresentando una fonte proteica molto preziosa ma, nello stesso tempo, costituisce una delle più frequenti cause di allergia alimentare 1-3.Il pesce, infatti, è il terzo più frequente allergene dopo uovo e latte vaccino nella maggior parte dei paesi europei 4.La comparsa di sintomi allergici non è causata solo dall’ingestione dell’alimento ittico ma può essere in-dotta anche dall’inalazione di vapori di cottura o dal-la manipolazione del pesce sia in ambiente domestico e sia, più frequentemente, in sede occupazionale.Poiché la maggior parte dei pazienti allergici al pesce non tollera il merluzzo, l’allergia a questa specie ittica viene abitualmente considerata come paradigmatica dell’allergia al pesce in generale.L’ipersensibilità al merluzzo, infatti, è stata ampiamen-te studiata: nel 1975 Elsayed 5 descrisse la struttura primaria del principale allergene del merluzzo, Gad c I, proteina stabile al calore e alla digestione, prece-dentemente conosciuto come Cod M 6. Tale allergene, che è stato ulteriormente caratterizzato da Jenkis, è una proteina sarcoplasmatica con un PM che varia da 10 a 13 kDa, appartenente al gruppo delle proteine muscolari trasportanti il Ca, ed è nota come parvalbu-mina. Essa può essere suddivisa in due distinte isofor-me, alfa e beta e quest’ultima, nel pesce, è considera-ta un pan-allergene cross-reattivo 7.Sebbene a oggi siano state purificate e caratterizzate 39 parvalbumine che agiscono come allergeni, allo sta-to attuale siamo in grado di determinarne solo due:• -rGadc1Gaduscallarias(parvalbuminadelmer-

luzzo);• -rCypc1Cyprinuscarpio(parvalbuminadellacar-

pa).È stato dimostrato che la parvalbumina è presente nel muscolo bianco della maggior parte delle specie itti-che; per tale motivo può esistere cross-reattività aller-genica tra le varie specie la cui frequenza, secondo Sicherer, si aggira intorno al 50% 8.Tuttavia, pazienti allergici al merluzzo possono ingeri-re alcune altre specie di pesce senza presentare rea-zioni avverse, come dimostrato da vari Autori 9-12.Tra i lavori più recenti, volti a valutare la cross-reattività tra diverse specie di pesci, quello di Van Do et al. 13 ha studiato il profilo allergenico nei confronti di 9 comuni specie ittiche di 10 pazienti, 8 donne e 2 uomini, di età compresa tra 21 e 55 anni, con anamnesi di reazioni sistemiche dopo contatto con il merluzzo, in almeno due

occasioni. Le conclusioni cui gli Autori giungono, sono che il merluzzo, il salmone, il merlano nero, l’aringa e il pesce lupo contengono gli allergeni cross-reattivi più potenti, mentre l’halibut, la passera nera, il tonno e lo sgombro sono i pesci verso i quali vi è una minore inci-denza di sensibilizzazione. Se ne potrebbe dedurre che queste ultime specie potrebbero più facilmente essere tollerate, ma purtroppo il limite di questo lavoro è che i pazienti esaminati, non essendo stati sottoposti a Test di provocazione orale (TPo), sono stati valutati solo tenen-do conto della loro sensibilizzazione. Ciò non consente di concludere che la cross-reattività, osservata in vitro, trovi riscontro in una co-sensibilizzazione in vivo.Nel 2005 è stato pubblicato un lavoro sulla parvalbu-mina del tonno, il cui scopo era quello di individuare i motivi dei risultati contrastanti emersi dai preceden-ti studi. Infatti, mentre in alcuni era stata dimostrata l’assenza del panallergene in questa specie ittica, in altri, al contrario, ne era stata confermata la presen-za, accanto, tuttavia, a una bassa allergenicità. Gli Autori confermarono, quindi, che la parvalbumina è presente nel muscolo bianco del dorso, mentre è assente nel muscolo rosso. Vi è, inoltre, anche un’ine-guale distribuzione, dovuta al fatto che il muscolo bianco anteriore contiene più parvalbumina rispetto al muscolo bianco posteriore, mentre la quantità di parvalbumina si riduce dalla regione dorsale a quella caudale. Quest’ultima osservazione, riportata anche per il merluzzo, potrebbe spiegare la scarsa reattività dei Prick by Prick effettuati con il tonno fresco e/o de-gli SPT e/o della ricerca delle IgEs, qualora gli estratti vengano preparati con quella porzione del muscolo del tonno che contiene una quantità insufficiente di parvalbumina 14.

Il principale allergene del merluzzo, la parvalbumina, è una proteina stabile al calore e alla digestione e può essere suddiviso in due isoforme, alfa e beta e quest’ultima, nel pesce, è considerata un pan-allergene cross-reattivo.

A. Martelli et al. 11

Lim et al., nel 2008, hanno pubblicato uno studio volto a valutare il profilo allergenico di quattro pesci tropicali, comunemente consumati nelle nazioni asiatiche, all’epo-ca dello svezzamento, studiandone la cross-reattività delle IgE nei confronti di Gad c 1. Gli Autori hanno di-mostrato che 9/10 pazienti risultano sensibilizzati a più di un pesce e che tutti mostrano IgEs nei confronti del-la parvalbumina del merluzzo, nonostante che in tutti i bambini esaminati manchi una precedente esposizione. Le loro conclusioni sono state che i test commerciali per il merluzzo possono essere utilizzati per studiare la sen-sibilizzazione anche nei confronti dei pesci tropicali 15. recentemente Griesmeier et al. hanno studiato la cross-reattività delle IgE per le parvalbumine purificate del merluzzo e del rombo giallo, dimostrando che la loro elevata allergenicità, a fronte di quella più bassa nei confronti del pescespada, è imputabile alla maggiore ricchezza di muscolo rosso in quest’ultima specie 16.Pensando erroneamente una cross-reattività, la mag-gior parte delle persone con allergia al pesce evita anche i frutti di mare. L’infondatezza di questo com-portamento consiste nel fatto che l’allergia ai frutti di mare (crostacei e molluschi, inclusi i cefalopodi) è una reazione rivolta principalmente verso un panallerge-ne, la tropomiosina, che è diversa strutturalmente dal-la parvalbumina e che non cross-reagisce con essa. Sebbene, quindi, alcuni soggetti con allergie alimen-tari multiple possano manifestare allergia sia verso il pesce, sia verso i frutti di mare, la risposta immunita-ria allergica non è rivolta verso gli stessi allergeni. Ne consegue, pertanto, che i soggetti con l’una o l’altra allergia, ovvero al pesce o ai frutti di mare, non neces-sitano routinariamente di evitare l’altro alimento.Alla luce di quanto fin qui detto, quale comportamento dobbiamo adottare di fronte ad un bambino che abbia presentato una reazione avversa a un tipo di pesce?Le soluzioni, poiché purtroppo, a tutt’oggi, l’analisi della letteratura non consente di rispondere univoca-mente al quesito, potrebbero essere due:• consigliarel’astensionedaognitipodipesce,alla

luce della possibile cross-reattività tra le varie par-valbumine;

• prospettare lapossibilitàdi introdurrenelladietadi un bambino allergico ad un tipo di pesce, un pesce di altra specie, verificandone la tolleranza con un TPo in ambiente adeguato.

obiettivo del nostro studio è stato quello di valutare l’approccio diagnostico e terapeutico che i principali centri allergologici italiani adottano nei confronti di bambini con Allergia alle Proteine del Pesce (APP).

Materiali e metodi È stata condotta un’indagine conoscitiva sul compor-tamento degli allergologi pediatri italiani operanti nei 91 Centri Allergologici (CA) registrati al 31/8/2010 sul sito web della SIAIP.Lo studio ha previsto la somministrazione di un questio-nario a risposta multipla, pubblicato su un sito internet specializzato, da compilare in maniera anonima. Era consentita una sola risposta, tranne che alle doman-de n. 6 e n. 11, relative rispettivamente ai test diagno-stici utilizzati per porre diagnosi di Allergia Alimentare (AA) e alla esclusione dalla dieta dei vari tipi di pesce.Le domande contenute nel questionario erano finaliz-zate a :a. definire la tipologia e l’organizzazione del CA;b. quantificare gli accessi per sospetto di AA, le dia-

gnosi di AA e, specificamente, di APP;c. definire l’iter diagnostico seguito nei casi di sospet-

ta APP e il successivo follow-up;d. conoscere i comportamenti prescrittivi relativi alla

dieta di eliminazione;e. rilevare eventuali discordanze tra i comportamenti

degli allergologi pediatri operanti nello stesso CA.L’indagine è stata condotta tra giugno e settembre 2010.Su tutte le risposte è stata effettuata un’analisi di sta-tistica descrittiva, sia sul totale dei CA, sia sui Cen-tri, suddivisi in base alla localizzazione geografica (Nord, Centro, Sud). relativamente alla domanda 6 (test diagnostici), è sta-ta eseguita un’analisi statistica descrittiva anche per gruppi di risposte (clusters di test diagnostici).relativamente ai centri da cui sono pervenuti più que-stionari, è stata rilevata la discordanza interna del percorso diagnostico-terapeutico.

L’allergia ai frutti di mare è una reazione rivolta principalmente verso un panallergene, la tropomiosina, diverso strutturalmente dalla parvalbumina e che non cross-reagisce con essa.


Per valutare l’eventuale relazione tra esecuzione del TPo per conferma diagnostica e n. di pazienti/setti-mana, numero di tests e numero di pediatri/allergo-logi che seguono pazienti con AA è stata eseguita un’analisi di correlazione.

RisultatiSono pervenuti 68 questionari da 62/91 Centri ai quali questi erano stati inviati.La numerosità non consente di considerare il campio-ne come rappresentativo di tutti i CA registrati sul sito web della SIAIP.I risultati sono riportati sinteticamente nella tabella ri-assuntiva (Tab. I).Per ogni domanda sono riportati, nelle etichette dei dati o in tabella, in valore assoluto e in percentuale, i risultati relativi sia alla totalità dei CA, sia ai CA suddivisi in base alla localizzazione geografica (nord, centro, sud).• Nei CA analizzati operano mediamente 2,1 al-

lergologi pediatri che seguono bambini con AA (range = 1-5).

• Solo il 38,2% segue pazienti fino a 14 anni: il

45,6% fino a 18 anni e il 16,2% segue pazienti di ogni età (Fig. 1). Poiché oltre il 60% dei CA segue

Tab. I. risultati - Tabella riassuntiva.

Questionari – n. 68

1 Centro di Allergologia – n. 62

2 N. Pediatri/Allergologi - Media= 2,1 Range= 1-5 Mediana= 2,5 Moda= 3,0

Domanda Risposte

A B C D E F

3 Età pazienti 26 31 11

4 Pazienti/sett. 25 25 11 7

5 Diagnosi/sett. 56 9 1 1

6 Tests 65 64 50 45 22 20

7 Tpo 52 12 4

8 Diagnosi APP 66 1 1 0

9 Tipo pesce 51 3 4 2 0 8

10 TPo conferma 6 45 16

11 Altri tipi di pesce 4 52 35

12 TPo altri tipi di pesce 27 32 0

13 Tpo spt+ 10 47 0

14 Crostacei - molluschi 3 34 30

15 rivalutazione 30 26 11

16 Protocollo 12 54

Fig. 1.


• Nel36,8%deiCAafferisconofinoa5pazienti/settimana con sospetto di AA, nel 63,3% dei CA più di 5 (Fig. 2).

• Nell’83,6%deiCAognisettimanavengonocon-fermate tra 0 e 5 diagnosi di AA (Fig. 3).

• Itestutilizzatipervalutarelasensibilizzazioneadalimenti sono: SPT con estratti commerciali (95,6%), Prick by Prick con alimento fresco crudo (94,1%), Prick by Prick (PbP) con alimento cotto (73,5%), ricerca delle IgEs con Uni Cap (66,2%), ricerca delle IgEs con metodi diversi da Uni Cap (32,4%), ricerca delle IgEs verso molecole (29,4%) (Fig. 4). Inoltre, il 39,4% degli allergologi pratica 4 test, il 33,3% ne pratica 3 o meno, mentre il 30,9% ne pratica 5 o più. Un’alta percentuale di allergologi (75,8%) pratica PbP con alimento fresco crudo e con alimento cotto (Tab. II - Fig. 5).

• IlTPOvieneeseguitonel76,5%deiCA(Fig.6).• LeAPPsonopocofrequenti:il97,1%deiCApone

tra 0 e 5 diagnosi di APP al mese (Fig. 7).• Ilpescecheèrisultatopiùfrequentementerespon-

sabile di reazioni allergiche è il merluzzo (75%) (Fig. 8). Molto più raramente l’allergia è dovuta ad altre specie come la sogliola (4,4%) il tonno (5,9%); da segnalare che il 5,9% degli allergologi

pazienti di età superiore a 14 anni, se ne deduce che l’assistenza, per questa patologia, viene fre-quentemente estesa oltre l’età pediatrica.

Fig. 2.

Fig. 3.

Fig. 4.

Tab. II.

Tests Diagnostici - Clusters

a = 4 Tests

b = alimento

crudo+cotto

c = /< 3 tests

d = /> 5 tests

Moda=4 19 19 22 21

Mediana=4


Fig. 5.

Fig. 6.

Fig. 7.

Fig. 8.

inserisce i gamberi tra i pesci frequentemente re-sponsabili di reazione avversa, e questo conferma che, abbastanza comunemente, i crostacei vengo-no erroneamente considerati, anche dai sanitari, come appartenenti alle specie ittiche.

• Solonel9%deiCAvienepraticatoilTPOpercon-fermare l’APP. Nel 67% dei casi esso viene, inve-ce, riservato ai casi dubbi; nel 23,9% dei casi esso non viene mai praticato (Fig. 9).

• Per quanto riguarda le prescrizioni dietetiche,solo il 5,9% degli allergologi, di fronte alla con-ferma diagnostica di allergia nei confronti di una determinata specie ittica, esclude ogni tipo di pesce. Il 76,5% lascia nella dieta i pesci tolle-rati fino a quel momento e il 51,5% esegue test allergologici verso i pesci non ancora introdotti (fig. 10).

• IlTPOinambienteprotettoperconfermareeven-


Fig. 12.

Fig. 9.

Fig. 10.

tuali reazioni nei confronti di altri tipi di pesce, viene praticato sempre nel 39,7% dei casi e nel 47,1% solo in caso di positività degli SPTs e/o dei PBP e/o delle IgEs (Fig. 11).

• IncasodiSPTpositiviperpesciassuntipreceden-temente senza manifestazioni cliniche, l’81% degli

Fig. 11.

allergologi pratica il TPo solo se essi non sono stati assunti di recente, il 17,1% lo pratica sempre e solo l’1,7% non lo pratica mai (Fig. 12).

• Il44,8%degliallergologiconsentel’assunzionedicrostacei e molluschi, ma il 50,7% li escluderebbe dalla dieta, a meno che il bambino non li abbia mangiati recentemente senza problemi (Fig. 13).


• Il44,8%degliallergologirivalutailbambinodopo1 anno (Fig. 14), il 38,8% dopo 1-5 anni e ben il 16,4% considera che la rivalutazione sia inutile perché si ritiene che l’allergia al pesce duri tutta la vita.

• Solonel18,2%deiCAèstatoelaborato,ancheseinformalmente, un protocollo diagnostico/terapeu-tico per l’APP (Fig. 15).

• Da5CAsonopervenutipiùquestionari.Dall’ana-lisi delle risposte degli allergologi operanti in uno stesso CA, si rilevano comportamenti diversi so-prattutto per quanto riguarda il TPo effettuato per la conferma diagnostica e le indicazioni dietetiche relative ai pesci non responsabili dell’allergia (in 3/5 CA) (Tab. III).

• Èstataeseguitaun’analisidicorrelazionesull’ese-cuzione del TPo (dom. 10), inserendo come varia-bili indipendenti il n. di pazienti/settimana, il n. di test praticati, e il n. di allergologi che seguono pazienti con AA.

• Esiste una correlazione positiva, statisticamentesignificativa, tra esecuzione del TPo e n. di aller-gologi operanti nel centro (Tab. IV), mentre non c’è correlazione né con il numero di pazienti che

Fig. 13.

Fig. 14.

Fig. 15.


afferiscono al CA, né con il n. di test diagnostici praticati preliminarmente.

Questionario sul comportamento degli allergologi pediatri nei confronti di pazienti con allergia al pesce

Centro di Allergologia Pediatrica di: …Allergologi/Pediatri che seguono pazienti con allergie alimentari : n.…

3) Qual è l’età dei pazienti che afferiscono al tuo Centro di Allergologia?

a) 0-14 anni b) 0-18 anni c) Pazienti di ogni età

4) Quanti pazienti /settimana afferiscono con so-spetto di Allergia Alimentare?

a) 0-5 b) 6-10 c) 11-20 d) > 20

5) Quante diagnosi di Allergia Alimentare/settima-na vengono poste?

a) 0-5 b) 6-10 c) 11-20

6) Per valutare la sensibilizzazione ad alimenti uti-lizzi: (barrare uno o più test)

a) SPT con estratti commerciali b) Prick by Prick con alimento fresco crudo c) Prick by Prick con alimento cotto d) ricerca IgEs con Uni Cap e) ricerca di IgEs con metodi diversi da Uni Cap f) ricerca IgEs verso molecole

7) Presso il tuo Centro viene eseguito il test di provo-cazione orale con alimento (TPo) per porre dia-gnosi di Allergia Alimentare?

a) Sì b) No c) Solo nei pazienti con IgEs negative

8) Quante diagnosi di Allergia al Pesce effettui ogni mese?

a) 0-5 b) 6-10 c) 11-20 d) > 20

9) Sapresti dire quale pesce, nella tua casistica, è più frequentemente responsabile di reazioni aller-giche?

a) Merluzzo b) Sogliola c) Tonno d) Pesce Spada e) rombo f) Altro:

10) Di fronte ad un paziente con anamnesi suggestiva di reazione immediata e conferma di IgEs positi-ve per un tipo di pesce, effettui TPo per conferma diagnostica?

a) Sì, sempre b) Sì, nei casi clinicamente dubbi c) No, mai

11) Una volta confermata l’allergia ad un tipo di pesce:a) Escludi ogni tipo di pesce dalla dieta del bam-

bino fino a nuova rivalutazioneb) Lasci nella dieta gli altri pesci che finora il

bambino ha tollerato senza problemic) Effettui SPT, Pbp ed IgEs verso altri tipi di pesce

che, finora, il bambino non ha mai introdotto nella dieta

12) Se decidi di saggiare altri tipi di pesce, che il bambino non ha mai assunto finora, lo fai me-diante TPo in ambiente protetto?

a) Sì sempreb) Si, solo per i pesci verso cui è SPT, PbP e/o

IgEs positivoc) Si, solo per i pesci verso cui è SPT, PbP e/o

IgEs negativo

13) Saggi, in ambiente protetto, tramite TPo, i pesci per i quali il bambino è SPT positivo, ma che ha sempre mangiato senza manifestazioni cliniche?

a) Sì sempreb) Si, ma solo se non li ha assunti recentemente

senza presentare manifestazioni cliniche c) Mai


14) Per maggiore prudenza eviteresti anche crostacei e molluschi?

a) Sì sempreb) Si, a meno che non li abbia mangiati recente-

mente senza problemi c) No mai

15) Una volta che hai posto una diagnosi di Allergia al Pesce, dopo quanto tempo pensi di rivalutare il paziente?

a) Dopo 1 anno b) Dopo 1-5 anni

c) È inutile perché l’allergia al pesce dura tutta la vita

16) Nel tuo Centro di Allergologia Pediatrica è stato elaborato, anche informalmente, un protocollo diagnostico/terapeutico per l’Allergia alle Protei-ne del Pesce condiviso da tutti i medici?

a) Sì b) No

Discordanza internaN. 4 Centri hanno inviato 2 questionari, 1 centro ne ha inviati 3. relativamente ad alcune domande, è stato registrato il numero di Centri i cui allergologi/pediatri hanno dato risposte differenti (Tab. III). In nessuno dei 5 Centri è stato elaborato un protocollo diagnostico/terapeutico condiviso per l’allergia alle proteine del pesce.

Tab. III.

Domanda N. Centri con discordanza interna

6 1/5

7 1/5

10 3/5

11 3/5

12 1/5

13 1/5

14 1/5

15 2/5

Tab. IV.

TPO Covarianza Coefficiente di correlazione di Pearson

N. pazienti 0,04 0,11 n.s.

N. tests -0,01 0,02 n.s.

N. allergologi 0,26 0,45 P<0.01

Inferenza statistica: correlazione.È stata eseguita una regressione lineare sul TPo (do-manda 10), inserendo come variabili indipendenti il nu-mero di pazienti/settimana, il numero di test praticati, il numero di allergologi che seguono pazienti con AA.Esiste una correlazione positiva, statisticamente signi-ficativa, tra esecuzione del TPo e numero di allergo-logi operanti nel centro (Tab. IV).

ConclusioniSe consideriamo l’ alto numero di pazienti con sospet-to di AA che accede ai CA, a fronte di un bassissimo numero di diagnosi confermate, possiamo ritenere che il sospetto di AA rappresenti attualmente un problema clinico importante, che comporta l’utilizzo di rilevanti risorse economiche e umane. Per quanto riguarda l’ APP, inoltre, l’indagine conosci-tiva da noi condotta ha fatto emergere molte criticità e difformità di comportamento nel percorso diagnostico-terapeutico adottato dagli allergologi italiani:• Ingeneralenel percorso diagnostico dell’AA, mol-

to spesso si praticano, indiscriminatamente, più test diagnostici volti a valutare lo stesso parametro, ossia il livello delle IgE specifiche: SPT con estratti, PbP con alimento, IgEs con UniCap, IgEs con meto-di diversi da UniCap. Solo 1/3 degli allergologi ne pratica 3 o meno, più frequentemente ne vengono praticati 4 ed, in un 1/3 dei casi, 5 o più.

• Lamaggiorpartedegliallergologitestaglialimen-ti sia crudi e sia cotti; questo comportamento, tut-tavia, nei confronti dell’APP, non è stigmatizzabile, essendo la parvalbumina, principale allergene del pesce, una proteina termostabile oltre che resisten-te alla digestione.

• Perquantoriguarda ilTPO,gold-standardper ladiagnosi di AA, nel 76% dei casi esso viene prati-cato nei vari CA; tale percentuale, tuttavia, scende drasticamente qualora si tratti di confermare una


sospetta allergia al pesce: infatti, solo il 9% degli allergologi lo esegue sempre mentre il 24% non lo pratica mai.

• LapercentualediTPOpraticatinonsembraesserecorrelata né con il numero di accessi al CA, né con il maggiore o minore numero di test diagnostici ef-fettuati preliminarmente. Il fattore che maggiormen-te sembra influenzare la disponibilità a praticare un TPo è il numero di allergologi che operano nel centro: ciò è comprensibile, considerando l’impe-gno necessario per eseguire un test che, in primis, richiede adeguate risorse umane.

• Per quanto riguarda le raccomandazioni diete-tiche, raramente queste sono molto restrittive: la maggior parte degli allergologi consente che il bambino assuma altri tipi di pesce, con o senza l’effettuazione preliminare dei test diagnostici e/o del TPo. Tuttavia, non è irrilevante la percentuale di allergologi che esclude dalla dieta ogni tipo di pesce (5,9%), come pure il fatto che il 16% degli allergologi ritenga superflua la rivalutazione perio-dica dei pazienti, una volta posta la diagnosi di APP.

• L’82%deiCAnonadottaunprotocollodiagnosti-co/terapeutico condiviso e, nei pochissimi centri da cui sono pervenuti i questionari di più allergo-logi, si riscontra spesso un diverso comportamento degli operatori nei momenti più critici del percorso diagnostico- terapeutico.

In conclusione il nostro studio sottolinea l’opportuni-tà di creare una rete di comunicazione permanente tra i Centri Allergologici italiani e di promuovere un confronto sulle problematiche relative alla diagnosi e al trattamento dell’APP, finalizzato a definire un percorso condiviso e coordinato che consenta una maggiore uniformità di comportamento e una più adeguata ottimizzazione delle risorse, umane ed economiche.

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In: Brostoff J, Challacombe SJ, eds. Food allergy and intolerance. London: Baillière Tindall 1987, pp. 356-366.

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Allergia alla Tropomiosina: dalla diagnosi molecolare alla pratica clinicaa cura della Commissione Diagnostica della SIAIP

Stefania La Grutta1, Mauro Calvani 2 (coordinatore), Marcello Bergamini3, Neri Pucci4, Riccardo Asero5

Parole chiave: Tropomiosina, cross-reattività, diagnosi

: allergie


20

1 U.O.S. Ambiente e Salute, ARPA Sicilia, Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Palermo; 2 UOC di Pediatria ed Ematologia pediatrica, Ambulatorio Pediatrico-Allergologico, Azienda Ospedaliera “S. Camillo-Forlanini”, Roma; 3 Pediatra di famiglia, Ferrara: 4 UO di Allergologia, Ospedale “A. Meyer”, Firenze; 5 Ambulatorio di Allergologia, Clinica “San Carlo”, Paderno Dugnano, Milano

[email protected]


02/2011 • 20-38

AbstractLa tropomiosina è l’allergene maggiore dei crostacei ed è il principale allergene responsabile della cross-reattività molecola-re e clinica per ingestione tra crostacei e molluschi e per via inalatoria con altri invertebrati, come gli acari della polvere e gli insetti. L’allergia alla tropomiosina va ricercata in tutti i bambini che presentano una sensibilizzazione allergica ai crostacei ed ai molluschi, in quelli con una sensibilizzazione allergica alla Blattella e all’Anisakis ed infine nei pazienti sensibilizzati agli Acari della polvere, qualora si voglia effettuare ITS. Per la diagnosi di allergia alla tropomiosina si suggerisce di utiliz-zare l’indagine molecolare dopo la esecuzione degli SPT e della ricerca delle IgE specifiche per i singoli alimenti o inalanti. Con la biologia molecolare è oggi possibile la ricerca delle singole IgE specifiche di alcune tropomiosine quali ad esempio quella dell’Anisakis, della Blattella germanica, dell’Acaro della polvere, e dei gamberetti.

IntroduzioneLa Tropomiosina è l’allergene maggiore dei crostacei ed è il principale allergene responsabile della cross-reattività molecolare e clinica per ingestione tra cro-stacei e molluschi e per via inalatoria con altri inver-tebrati, come gli acari della polvere e gli insetti. I cro-stacei (gamberi, mazzancolle, aragoste, granchi) ed i molluschi (cozze o mitili, vongole, telline, cannolicchi, ostriche, fasolari, seppie, calamari e polpi) sono pro-dotti ittici spesso presenti sulle nostre tavole, reperibili nel mercato attraverso la grande distribuzione, che possono provenire da attività di pesca in mare o in acque dolci, ma anche da attività di acquacoltura o

maricoltura. Il consumo domestico di questi prodotti è variabile in base alle tradizioni alimentari dei differenti paesi e per le diverse specie. Si registrano valori mol-to elevati in Europa in particolare in Portogallo, dove il consumo medio annuo pro capite di polpi colloca questo paese al terzo posto nella graduatoria mon-diale, dopo Islanda e Giappone. Tra i paesi europei, in Germania crostacei e molluschi costituiscono il 15% dell’intero consumo annuo di prodotti ittici, mentre sia in Spagna (mitili, calamari, polpi) che in Francia (mi-tili, ostriche, capesante atlantiche), congelati e/o cotti rappresentano un consumo minore, corrispondente a circa il 12-17% dell’intero consumo ittico per l’anno

S. La Grutta et al. 21

Scheda: cosa è utile sapere sulla Tropomiosina nella pratica clinica.

Why: perché è importante conoscere la tropomiosina

La Tropomiosina è l’allergene maggiore dei crostacei ed è il principale allergene responsabile della cross-reattività molecolare e clinica per ingestione tra crostacei e molluschi e per via inalatoria con altri invertebrati, come gli acari della polvere e gli insetti.

Who: chi sono i soggetti nei quali posso ritrovare allergia alla tropomiosina

L’allergia alla tropomiosina deve essere sospettata:

• In tutti i bambini che presentano una sensibilizzazione allergica ai crostacei ed ai molluschi.

• In bambini con una sensibilizzazione allergica agli acari della polvere o agli acari minori, agli artropodi (Blattella e Chironomidi) e all’Anisakis.

What: che cosa cercare: l’importanza della cross-reattività

• Nei bambini con sospetta allergia ai crostacei e ai molluschi richiedere il dosaggio delle IgE specifiche per la tropomiosina del gamberetto o se possibile del/dei singoli crostacei. Se positivi per l’acaro della polvere, richiedere anche il dosaggio della tropomiosina dell’acaro (Der p 10).

• Nei bambini con allergia all’acaro della polvere da sottoporre a ITS, richiedere l’indagine molecolare per accertarsi che la sensibilizzazione allergica verso l’acaro sia dovuta ad una sensibilizzazione agli allergeni maggiori (Der p 1 o Der p 2) e non alla tropomiosina (Der p 10). Nel caso si riscontri la positività per il Der p 10 sarà utile ricercare nella anamnesi una possibile allergia, anche subclinica verso i crostacei e i molluschi, ed eventualmente anche la presenza di una sensibilizzazione.

• Nel caso si sospetti una allergia alla Blattella o una Anisakis, sarà indicato integrare gli SPT o la ricerca delle IgE specifiche con la determinazione molecolare, quando concomiti una allergia all’acaro della polvere o ai crostacei, per verificare se la sensibilizzazione sia diretta verso gli allergeni maggiori dell’Anisakis (Ani S 1 e Ani S 7) o della Blattella germanica (Bla g 1 e Bla g 2) o risulti come conseguenza di una cross-reattività legata alle rispettive tropomiosine (Ani S 3 e Bla g 7).

Which: quali mezzi diagnostici in uso

• Utilizzare l’indagine molecolare per la ricerca della tropomiosina sempre solo in seconda battuta, ovvero dopo la esecuzione degli SPT (indagine più semplice, più sensibile, meno invasiva e meno costosa) o della ricerca delle IgE specifiche per i singoli alimenti o inalanti (indagine più sensibile e meno costosa).

• Con la biologia molecolare è oggi possibile la ricerca delle singole IgE specifiche solo nei confronti del rDer p 10 (d 205 Phadia) e del rPen a 1 (f351 Phadia) mentre con il Test ISAC è possibile ricercare contemporaneamente le IgE specifiche nei confronti di 6 tropomiosine, la rAni s 3 dell’Anisakis, la nBla g 7 della Blattella germanica, la rDer p 10 dell’acaro della polvere, e tre tropomiosine dei gamberetti la ePen a 1, la nPen i 1, la nPen m 1 rispettivamente del Penaeus aztecus, del Penaeus indicus e del Penaeus monodon.

2009. In Italia il ritmo dei consumi domestici di que-sti prodotti mostra per l’anno 2009 un aumento per alcuni crostacei (gamberi e mazzancolle) e molluschi (vongole, polpi) 1. I dati ISTAT 2006 ottenuti da un campione di famiglie italiane mediante un’intervista telefonica con questionario, per rilevare gli acquisti settimanali di alcune categorie di alimenti, stimano che il consumo di crostacei e molluschi è molto ridotto nelle fascia di età < 20 anni, costituita da circa l’1% dei consumatori. Sulla base di tali informazioni è ab-bastanza difficile calcolare nel bambino il consumo (kg) procapite/anno di molluschi e crostacei rispetto all’adulto, per il quale viceversa è possibile registrare un range di consumo di 1,5-5,1 kg procapite /anno (http://www.istat.it (Istituto Nazionale di Statistica) 2. Dati Europei derivati dalle informazioni presenti nel database globale dell’Autorità Europea per la Sicu-rezza Alimentare (EFSA) stimano che la percentuale dei giorni di consumo nei quali si superano i 100 g

di crostacei e molluschi è stata 0,5-3% (Spagna), 9% (Irlanda), 13% (Italia), 14% (Finlandia), 18% (Germa-nia), 19% (regno Unito), 24% (Francia) e 48% (Bel-gio), mentre la percentuale dei giorni di consumo nei quali si superano i 200 g di crostacei e molluschi è stata 2% (Italia), 2,5% (Francia), 4% (Irlanda), 7% (re-gno Unito), 11% (Belgio) e il 15% (Germania) 3.I crostacei ed i molluschi costituiscono una importante fonte nutrizionale di zinco, rame, glucosamina clori-drato e iodio, che tuttavia varia in base alla modalità con la quale vengono consumati, cioè se vivi, refri-gerati, congelati o sottoposti a conservazione. Il con-sumo di questi prodotti ittici ed il riconoscimento del loro valore nutrizionale, oltre all’avvento di nuovi stili alimentari, caratterizzati da alto consumo di crostacei e molluschi in differenti tipologie di prodotto (fresco, surgelato, trasformato) ha implicato la comparsa con maggiore frequenza di reazioni allergiche tra i consu-matori. Pur prendendo atto che i tassi di prevalenza

Allergia alla Tropomiosina: dalla diagnosi molecolare alla pratica clinica22

Tab. I. relazione tassonomica tra le varie specie dove è stata dimostrata o supposta una cross reattività con la tropomiosina del gamberetto.

Phylum Classe Ordine Famiglia Specie Nome Molecola allergenica

Identità (%) con la Tropomiosina di Gamberetto

Via di esposizione

Arthropoda Crostacea Decapoda Crangonidae Penaeus aztecus Gamberetto scuro Pen a 1 99 Ingestione

Penaeus monodon Gambero gigante o mazzancolla imperiale Pen m 1 99 Ingestione

Penaeus indicus Mazzancolla bianca tropicale Pen i 1 99 Ingestione

Metapenaeus ensis Gamberone Met e 1 99 Ingestione

Metapenaeus indicus Gamberetto bianco Met i 1 99 Ingestione

Homardae Homarus americanus Aragosta Homa a 1 98 IngestioneInalazione

Palinuridae Palinuris stipsoni Aragosta Pan s 1 98 Ingestione

Palinuris homarus Pan h 1 98 Ingestione

Canridae Charybdis feriatus Granchio Cha f 1 92 Ingestione

Procambarus clarkia Gambero n.d. Ingestione

Arachnida Sarcoptiformes Pyroglyphidae Dermatophagoides pteronyssinus Acaro della polvere Der p 10 81 Inalazione

Dermatophagoides farinae Acaro della polvere Der f 10 81 Inalazione

Glycyphagidae Lepidoglyphus descructor Acari delle derrate Lep d 10 81 Inalazione

Blomia tropicalis Acaro tropicale Blo t 10 81 Inalazione

Insecta Blattaria Blattidae Blattella germanica Scarafaggio Bla g 7 82 Inalazione

Periplaneta americana Scarafaggio Per a 7 82 Inalazione

Thysanura Lepisma saccarina Pesciolino d’argento Lep s 1 67 Inalazione

Diptera Chironomidae Chironomus thummi thummi Tafano Chi t 1 78 Inalazione

Chironomus plumosus Chironomus plumosus Chi p 78 Inalazione

Nematoda Nematode Anisakis Anisakis Ani s 3 74 Ingestione

Mollusca Gastropoda Pulmonata Helicidae Helix pomatia Lumaca Hela TM 61 Ingestione

Helix aspersa Lumaca Hela a 1 61 Ingestione

Eobamia vermiculata Lumaca n.d. Ingestione

Archeogastropoda Patellidae Turbo cornutus Lumaca di mare con guscio spinoso Tur c 1 57 Ingestione

Patella vulgate Patella n.d. Ingestione

Bivalvia (o Lamellibranchi) Anisomyaria Donacidae Donax serra Tellina Don s Ingestion

Fissurelidae Mizuyopecten yessoensis Capasanta (Pettine) n.d. 62 Ingestione

Mytilioida Mytilidae Mytilus edulis Cozza Myt e 57 Ingestione

Perna canaliculus Cozza Per ca Inalazione

Perna viridis Cozza Per v 1 Ingestione

Ostreoida Ostreidae Ostra edulis ostrica Cra g 1 65 Ingestione

Crassostrea gigas ostrica gigante Cra g Ingestione

Cephalopoda Octopoda Octopodidae Octopus vulgaris Polpo Oct v, Oct v 1

Ingestione

Decapoda Loliginidae Todares pacificus Calamaro Tod p 72-75 Ingestione

Loligo vulgaris Seppia Lol v Ingestione

n.d.: non disponibile, da Bessot JC et al., 2010 59.


Tab. I. relazione tassonomica tra le varie specie dove è stata dimostrata o supposta una cross reattività con la tropomiosina del gamberetto.

Phylum Classe Ordine Famiglia Specie Nome Molecola allergenica

Identità (%) con la Tropomiosina di Gamberetto

Via di esposizione

Arthropoda Crostacea Decapoda Crangonidae Penaeus aztecus Gamberetto scuro Pen a 1 99 Ingestione

Penaeus monodon Gambero gigante o mazzancolla imperiale Pen m 1 99 Ingestione

Penaeus indicus Mazzancolla bianca tropicale Pen i 1 99 Ingestione

Metapenaeus ensis Gamberone Met e 1 99 Ingestione

Metapenaeus indicus Gamberetto bianco Met i 1 99 Ingestione

Homardae Homarus americanus Aragosta Homa a 1 98 IngestioneInalazione

Palinuridae Palinuris stipsoni Aragosta Pan s 1 98 Ingestione

Palinuris homarus Pan h 1 98 Ingestione

Canridae Charybdis feriatus Granchio Cha f 1 92 Ingestione

Procambarus clarkia Gambero n.d. Ingestione

Arachnida Sarcoptiformes Pyroglyphidae Dermatophagoides pteronyssinus Acaro della polvere Der p 10 81 Inalazione

Dermatophagoides farinae Acaro della polvere Der f 10 81 Inalazione

Glycyphagidae Lepidoglyphus descructor Acari delle derrate Lep d 10 81 Inalazione

Blomia tropicalis Acaro tropicale Blo t 10 81 Inalazione

Insecta Blattaria Blattidae Blattella germanica Scarafaggio Bla g 7 82 Inalazione

Periplaneta americana Scarafaggio Per a 7 82 Inalazione

Thysanura Lepisma saccarina Pesciolino d’argento Lep s 1 67 Inalazione

Diptera Chironomidae Chironomus thummi thummi Tafano Chi t 1 78 Inalazione

Chironomus plumosus Chironomus plumosus Chi p 78 Inalazione

Nematoda Nematode Anisakis Anisakis Ani s 3 74 Ingestione

Mollusca Gastropoda Pulmonata Helicidae Helix pomatia Lumaca Hela TM 61 Ingestione

Helix aspersa Lumaca Hela a 1 61 Ingestione

Eobamia vermiculata Lumaca n.d. Ingestione

Archeogastropoda Patellidae Turbo cornutus Lumaca di mare con guscio spinoso Tur c 1 57 Ingestione

Patella vulgate Patella n.d. Ingestione

Bivalvia (o Lamellibranchi) Anisomyaria Donacidae Donax serra Tellina Don s Ingestion

Fissurelidae Mizuyopecten yessoensis Capasanta (Pettine) n.d. 62 Ingestione

Mytilioida Mytilidae Mytilus edulis Cozza Myt e 57 Ingestione

Perna canaliculus Cozza Per ca Inalazione

Perna viridis Cozza Per v 1 Ingestione

Ostreoida Ostreidae Ostra edulis ostrica Cra g 1 65 Ingestione

Crassostrea gigas ostrica gigante Cra g Ingestione

Cephalopoda Octopoda Octopodidae Octopus vulgaris Polpo Oct v, Oct v 1

Ingestione

Decapoda Loliginidae Todares pacificus Calamaro Tod p 72-75 Ingestione

Loligo vulgaris Seppia Lol v Ingestione

n.d.: non disponibile, da Bessot JC et al., 2010 59.


In natura, oltre alle Tropomiosine allergizzanti degli invertebrati, crostacei (gamberi, aragoste, granchi, gamberi), aracnidi (acari della polvere, ecc.), insetti (blatte, ecc.), e molluschi (calamari), esistono anche le tropomiosine non allergeniche dei vertebrati. Nel-la Tabella II sono riassunte alcune caratteristiche delle principali Tropomiosine di invertebrati (Tab. II).La tropomiosina del gambero (Pen a 1) è stato il pri-mo allergene dei gamberetti ad essere identificato già nei primi anni ’80 da Hoffman et al., che avevano individuato nei gamberi un allergene legante le IgE, successivamente identificato come tropomiosina dei gamberetti marroni da Lehrer et al. 6 7 La tropomiosina del gambero nel suo stato nativo è una proteina mu-scolare, un omodimero arrotolato con PM di 36 kDa comprendente due molecole di alfa-elica avvolte l’una sull’altra. Dal punto di vista molecolare Pen a 1 è stata prodotta come proteina ricombinante, presenta una sequenza di aminoacidi altamente conservata tra i diversi organismi invertebrati e la sua natura cross-re-attiva lo definisce come un pan-allergene degli inverte-brati 8-10. Giacché circa l’80% dei soggetti allergici ai gamberetti mostra reattività verso questa proteina, che lega più del 75% di tutte le IgE specifiche anti-gambe-ro, la tropomiosina è considerata l’allergene maggiore nei gamberetti e nei molluschi 11 12. oltre a ciò, l’alto grado di identità di sequenza tra le tropomiosine delle differenti specie conferma che essa è il principale pan-allergene responsabile della cross-reattività tra i cro-stacei e tra quest’ultimi (Metapenaeus ensis, Met e 1, tropomiosina del gambero) ed i molluschi (Todarodes pacificus, Tod p 1, tropomiosina del calamaro). Infine in conseguenza dell’elevato grado di conservazione della struttura la tropomiosina è anche un importante allergene pan-cross sensibilizzante tra tutte le classi di artropodi, crostacei, aracnidi e insetti.A riprova di questa caratteristica, Jeong et al. han-no clonato la tropomiosina del Chironomus kiiensis (Chi k 10) appartenente alla classe degli insetti, ot-tenendo un segmento di 285 aminoacidi, con un PM di circa 32,531 kDA. Tale proteina presenta un’ele-vata omologia di sequenza con la tropomiosina di altri insetti, la Drosophila melanogaster (89,1%) e la Periplaneta americana (86,3%), ed anche con quella di altri due importanti gruppi di artropodi, come ad esempio il Palinurus stipsoni (aragosta) (78,9%) della classe dei crostacei ed il D. pteronyssinus della classe degli aracnidi (76,5%) 13. Per di più gli Autori hanno identificato mediante immunoblotting alcune bande comprese tra 70 e 80 kDa, presumibilmente i dime-

di allergia a crostacei e molluschi sono notevolmente più bassi nei bambini rispetto agli adulti, con valori rispettivamente di 0,5% vs. 2,5%, la problematica di comprensione e di gestione dei rischi “allergologici” e “non allergologici” (tossici da biotossine), connessi all’adozione di stili nutrizionali “diversi”, con precoce o eccessiva introduzione di crostacei e molluschi nella dieta dei bambini, rimane complessa 4. Ciò è ancora più importante se consideriamo i soggetti con patolo-gia allergica respiratoria (asma con o senza rinite), che costituiscono un gruppo ad alto rischio di reazio-ni di ipersensibilità grave con reazioni anafilattiche fatali.

Tropomiosina in natura e cross reattivitàLe Tropomiosine appartengono a una famiglia di pro-teine altamente conservate e strettamente correlate con isoforme multiple (almeno 18) presenti nelle cellule mu-scolari e non muscolari di tutte le specie di vertebrati e invertebrati, che insieme alla miosina e alla actina, contribuiscono alla contrazione muscolare, al trasporto di mrNA ed al supporto meccanico della cellula. Le Tropomiosine nella loro struttura nativa contengono un residuo di 7 aminoacidi, che spesso si ripete in modo ininterrotto all’interno della molecola. Assumono spes-so una struttura di alfa elica, con due molecole che si avvolgono l’una sull’altra formando un dimero che le rende molto resistenti al calore e anzi la bollitura può liberarle nel vapore acqueo, dove è stato riscontrato ad esempio l’allergene Pen i 1 non modificato.Digitando tropomiosina su un motore di ricerca per al-lergeni (www.allergome.org), si estraggono 390 item, relativi a altrettante molecole isolate a oggi. Questa numerosità non stupisce affatto, anzi probabilmente sottostima la reale diffusione di questo allergene. La tropomiosina costituisce infatti un panallergene co-mune a due phylum del regno animale, quello degli artropodi e quello dei molluschi (Tab. I). Gli artropodi costituiscono di gran lunga la più numerosa categoria di animali, sia come specie che come diversità, con-tribuendo con le oltre 750.000 specie identificate a circa l’80% di tutte le specie animali conosciute 5. La Tropomiosina è quindi uno dei principali componenti allergenici termostabili responsabile della cross-reatti-vità tra crostacei, acari, insetti e nematodi, ed è quin-di considerato il principale panallergene invertebrato che sensibilizza per via inalatoria o per ingestione individui predisposti.


Tab. II. Caratteristiche delle principali Tropomiosine di invertebrati.

Autore Dove si trova Allergene Peso Molecolare(PM, kDa)

Caratteristiche Cross-reattività/Omologia(Allergene)

Commento

Hoffman et al., 1994

Gambero(Penaeus aztecus)

Pen a 1 39-49 - Proteina ricombinante- 5 regioni legano IgE con almeno 8 epitopi

Gamberetti Met e 1 (Metapenaeus ensis)Calamaro Tod p 1 (Todarodes pacificus)

Pan-allergene maggiore degli invertebrati

Jeong et al., 2004 13

Insecta (Chironomus kiiensis)

Chi k 10 32,531 285 aminoacidi InsettiMosca della frutta Dro m (Drosophila melanogaster)Blatta Per a 7 (Periplaneta americana)Pesciolino d’argento Lep s 1(Lepisma saccarina)CrostaceiAragosta Pan s 1(Palinurus stipsoni)AracnidiAcaro delle polvere Der p 10(D. Pteronissynus)

Pan-allergene cross sensibilizzante tra insetti, crostacei, aracnidi


Insecta(Periplaneta fuliginosa)

Per f 7 32,739 284 aminoacidi InsettiBlattaBlattella germanica Blag g 7Periplaneta americana Per a 7

omologie di sequenza tra tropomiosine della classe insetti

Asturias et al., 1999 17

Insecta(Periplaneta americana)

Per a 7 37,1 285 aminoacidi InsettiLocusta migratoria Drosophila melanogasterCrostaceiGamberiAracnidiAcariMolluschi

Elevato grado di omologia con tropomiosine di insetti, crostacei, aracnidi, molluschi


InsectaBlatella germanica

Bla g 7 32,836 284 aminoacidi InsettiPeriplaneta americana Per a 7CrostaceiMetapenaeus ensis Met e 1H. americanus Hom a 1fastH. americanus Hom a 1slowCharybdis feriatus Cha f 1Panulirus stimpsoni Pan s 1AracnidiD. pteronyssinus Der p 10D. Farinae Der f 10 L. destructor AT250096

Elevato grado di omologia tra differenti tropomiosine di insetti, crostacei, aracnidi


ri, e bande da 30 a 50 kDa possibili isoforme, con un pattern simile a quello che si ritrova perfino nelle tropomiosine del pollo, e ciò implica che sia possibile estendere l’ampio spettro di cross-reattività con altre classi di animali 14.Il notevole livello di somiglianza aminoacidica tra le tropomiosine degli artropodi è stato studiato dal gruppo di Joeng et al., che dopo aver clonato la tro-pomiosina della Periplaneta fuliginosa (Per f 7), defi-nendone la composizione di 284 aminoacidi con PM di 32,739 kDa, hanno successivamente eseguito una valutazione comparativa per la analogia di sequenza aminoacidica con la Blattella germanica (98,2%) e con la Periplaneta americana (98,5%). Inoltre la tro-pomiosina della Periplaneta fuliginosa ha un’omolo-gia con le tropomiosine allergeniche di altre specie, come quella del gambero (81-84%) e dell’acaro del-la polvere (80%), giustificando così la cross-reattivi-tà nell’ambito degli artropodi tra le classi di insetti (Blattella germanica), crostacei (gamberi) ed aracnidi (acaro della polvere) 15.La tropomiosina della Periplaneta americana è stata identificata come allergene Per a 7 in accordo con la nomenclatura internazionale delle Linee Guida del Sottocomitato dell’IUIS (International Union of Immu-nological Societies Allergen 16, ha un PM di 37,1 kDa, e condivide un elevato grado di affinità con altre tro-pomiosine di insetti, la Locusta migratoria (89%) e la Drosophila melanogaster (84%), artropodi (crostacei, gambero, 84-81%), aracnidi (acari, 80%), molluschi (69%) e con la tropomiosina di vertebrati, incluso l’uo-mo (54% di identità) 17. Entrambe le forme, naturale e ricombinante, di Per a 7 sono capaci di inibire le IgE leganti le tropomiosine di Periplaneta americana, Blatta orientalis e Blattella germanica. La presenza di molti epitopi in comune tra gli allergeni-tropomiosina delle due classi di artropodi (crostacei e insecta), è dimostrata dalla capacità di Per a 7 di produrre un’inibizione del 50% nel legame delle IgE con la tro-pomiosina del gambero Pen a 1, rispetto al 96% di inibizione indotta da quest’ultima.La tropomiosina della Blatella germanica, denomina-ta Bla g 7 16 è stata clonata ed è composta da 284 aminoacidi con un PM di 32.836 kDa. Anche se la Bla g 7 presenta un’identità del 79-97% con molte altre tropomiosine allergeniche (Per a 7, Der p 10, Der f 10, Met e 1, ecc.), la reattività delle IgE di pa-zienti allergici nei confronti della Bla g 7 ricombinante è bassa (soltanto il 19% dei pazienti con IgE positive). Ciò supporta l’ipotesi che Bla g 7 non sia l’allergene

maggiore della Blattella germanica, pur consideran-do che, a causa dell’elevato livello di omologia con altre tropomiosine allergeniche di invertebrati, vi sia comunque un notevole rischio di cross-reattività 18.L’estrema diffusione della Tropomiosina giustifica la fre-quente evenienza per l’uomo di venirne a contatto, di sviluppare una risposta immune, in alcuni casi di tipo IgE mediato, e quindi di poter sviluppare successivamente reazioni allergiche con manifestazioni cliniche eviden-ti. D’altra parte, come è già stato esposto, le Tropomio-sine presentano tra di loro una omologia di sequenza più o meno elevata, comportando la possibilità che le cross-reattività possano assumere un significato clinico consistente. Di conseguenza la percentuale di somi-glianza tra le due molecole è il fattore condizionante la probabilità di rilevanza clinica della cross-reattività nel senso che più è elevata, maggiore è tale possibilità. La Tabella III riassume le cross-reattività per alcune Tropo-miosine. La iniziale sensibilizzazione alle tropomiosine può avvenire sia attraverso la via digestiva, e in quel caso l’allergene appartiene più di frequente ai crosta-cei o ai molluschi, oppure attraverso la via respiratoria, nei confronti delle tropomiosine degli acari o blattella, ed insetti. In tutti i casi, la iniziale sensibilizzazione può comportare la insorgenza di cross-reattività verso altre tropomiosine simili. Dalla Tabella I è ricavabile il dato che la grande affinità tra le tropomiosine dei crostacei giustifica la probabilità che un bambino allergico alla tropomiosina del gamberetto manifesti una reazione cli-nica alla ingestione di un altro crostaceo, ad esempio la aragosta. Infatti, nei bambini allergici ai crostacei la cross-reattività per un altro crostaceo viene registrata

La tropomiosina è il principale pan-allergene responsabile della cross-reattività tra crostacei e tra crostacei e molluschi, ed è anche un importante allergene pan-cross sensibilizzante tra tutte le classi di artropodi, crostacei, aracnidi e insetti.


in percentuali variabili dal 38 all’80% con reazione clinica alla ingestione in circa il 40% dei soggetti 19 20, analogamente a quanto riportato per gli allergici ai molluschi (circa il 50%), infine dal 10 al 15% dei pa-zienti sono contemporaneamente allergici a crostacei e molluschi 21. È ben evidente da quanto fin da ora descritto che la principale responsabile di queste cross-reazioni è la tropomiosina, la cui sensibilizzazione è riscontrabile nella grande maggioranza degli allergici ai gamberi. Non è ancora completamente chiarito se le cross reattività abbiano sempre un significato clinico, come ad esempio nel caso del Pen a 1, allergene del gamberetto, che contiene 8 epitopi leganti le IgE, di cui 4 sono identici a regioni omologhe delle tropomiosine dell’acaro (Der p 10) e gli altri a quelle della Peripla-neta (Per a 7) 22. Al contrario, la sensibilizzazione ai dermatofagoidi è stata riscontrata in oltre il 90% degli

allergici ai gamberetti 23. Questa percentuale è certa-mente attribuibile alla sensibilizzazione verso la tropo-miosina dell’acaro della polvere (Der p 10), piuttosto che verso gli allergeni maggiori dell’acaro (Der p 1, Der p 2, Der f 1, Der f 2).La tropomiosina dell’Anisakis presenta una cross-reat-tività soprattutto nei confronti di quella di altri artro-podi, come la Blattella germanica e i Chironomidi 24, ma anche con gli acari, soprattutto quelli minori come l’Acarus sirus e il Tyrophagus putrescens 25. Di recen-te è stata anche dimostrata una ampia cross-reattività tra acari della polvere e ascaridi 26, e diversi Autori hanno suggerito l’esistenza di una relazione tra whee-zing, asma e severità dell’asma ed IgE specifiche per gli ascaridi 27.È stata descritta l’evenienza clinica di allergia alle luma-che e ai gamberi in soggetti allergici all’acaro della pol-

Tab. III. Tropomiosine e Cross-reattività.

Autore Tropomiosina Allergene Omologia Commento

reese et al., 2002 22 Gambero Pen a 1(8 epitopi leganti IgE)

*4 epitopi identici a regioni omologhe del Der P 10 (Acaro della polvere)*5 epitopi identici a regioni omologhe del Per a 7 (Periplaneta Americana)

Non è noto se queste cross reattività abbiano un significato clinico

Jirapongsananuruk et al., 2008 23

Acaro della polvere Der p 10 Pen a 1 Sensibilizzazione agli Acari nel 90% degli allergici ai gamberetti

Pascual et al., 1997 24 Anisakis Ani s 3 Blattella germanica (Blag g 7) Chironomidi (Chi p, Chi t 1)

Presenza di cross reattività

Johansson et al., 2001 25 Anisakis Ani s 3 Acarus sirusTyrophagus putrescens

Presenza di cross reattività

Acevedo et al., 2009 26 Acaro della polvere Der p 10 Ascaridi Presenza di cross reattività

van ree et al., 1996 28 Acaro della polvere Der p 10 Lumache (Hela a 1, Hela TM)Gamberi (Pen a 1)

Insorgenza di allergia alle lumache e ai gamberi in soggetti allergici all’acaro della polvere e sottoposti a vaccinoterapia desensibilizzante

Pajno et al., 2002 29 Acaro della polvere Der p 10 Lumache (Hela a 1, Hela TM)

La immunoterapia (SCIT) per acaro può aumentare la reattività clinica nei confronti della ingestione di lumache

Fernandez et al., 2003 32 Acaro della polvereBlattella germanicaP. Americana

Der p 10Per a 7

Crostacei IgE specifiche per i crostacei completamente inibite da quelle per l’acaro e la blatta


vere che sono sottoposti a immunoterapia desensibiliz-zante 28, attribuendo al Der p 10, presente nell’estratto, il ruolo di induttore delle nuove sensibilizzazioni allergi-che estese ad altre tropomiosine di crostacei e molluschi. Allo stesso modo è stato segnalato che la immunoterapia sottocutanea (SCIT) per acaro può aumentare la reattivi-tà clinica nei confronti della ingestione orale di lumache, che deve essere evitata nel corso del trattamento 29. Più recentemente altri studi sulla valutazione del rischio di comparsa di nuove sensibilizzazioni per tropomiosine durante l’immunoterapia con acari, hanno dimostrato che tale evenienza è rara 30. rossi et al., in una casistica di 134 soggetti sottoposti a immunoterapia sublinguale (SLIT) per acari per 3 anni, non hanno infatti riscontra-to il verificarsi di alcuna nuova sensibilizzazione per la tropomiosina del gambero (Pen a 1) 31. riguardo certi aspetti clinici della cross-reattività delle tropomiosine, è particolarmente curioso segnalare che alcune manifesta-zioni cliniche possono riscontrarsi in soggetti che, pur presentando una cutipositività per i crostacei non ne han-no mai ingerito in precedenza. In tal senso Fernandez et al., hanno studiato una popolazione ebraica che se-gue strettamente la dieta kosher, che vieta la ingestione di crostacei, ed hanno individuato 7 soggetti affetti da rinite e/o asma allergico agli acari della polvere e/o alla Blattella e alla Periplaneta con cutipositività per i crostacei, nei quali i risultati di rAST inibizione hanno mostrato un’inibizione completa delle IgE specifiche per i crostacei ad opera di quelle per l’acaro e la blatta 32.

Aspetti cliniciNella valutazione dei quadri clinici da allergia alle tropomiosine occorre considerare alcuni importan-ti elementi: primo, che vi è un’ampia e diversificata possibilità di venire a contatto con le tropomiosine naturali, in quanto esse sono presenti in numerose specie animali, dai crostacei agli insetti; secondo, che sulla base dei differenti livelli di omologia vi sono di-versi gradi di cross-reattività tra crostacei (aragosta, granchio, ecc.), aracnidi (acari della polvere) e insetti (scarafaggi) e molluschi (seppie, ecc.); terzo, che la tropomiosina è stabile al calore e quindi può determi-nare reazioni cliniche dopo il consumo di crostacei e molluschi sia crudi che cotti. (Tab. IV).

Crostacei e molluschiPur sapendo che le tropomiosine sono gli allergeni maggiori dei crostacei e dei molluschi e ne rappre-

sentano la causa più frequente di allergia, in questi alimenti esistono altri allergeni, quali ad es. la argi-nasi chinasi (Tab. V). Tale condizione può spiegare la negatività per la tropomiosina in diverse casistiche di soggetti allergici ai crostacei 33, che è stata avvalorata da un recentissimo articolo italiano nel quale la sen-sibilizzazione verso tropomiosina è stata riscontrata soltanto in circa il 50% dei 100 soggetti allergici ai gamberetti, a conferma che in questi pazienti vi siano altre molecole allergeniche non ancora identificate 34.La frequenza dell’allergia ai crostacei e molluschi va-ria con l’età e le abitudini alimentari. Nella casistica raccolta dalla Commissione AAADA (Allergia Alimen-tare, Anafilassi, Dermatite Atopica) della SIAIP, su 216 casi di anafilassi e reazioni allergiche generalizzate ad alimenti, 21 erano riferite a prodotti ittici, e di que-ste 15 (6,9%) erano dovuta a pesci, 4 (1,9%) a gam-beretti e 2 (0,9%) a molluschi. In una casistica cinese di 114 bambini con dermatite atopica, i gamberetti erano la terza causa più frequente di sensibilizzazio-ne allergica e la aragosta la quinta. In una survey telefonica negli USA, Sicherer ha evidenziato che la allergia ai crostacei ed ai molluschi in età pediatrica è presente nel 0,8% dei soggetti, più frequente della allergia ai pesci. I più comuni frutti di mare respon-sabili di allergia clinica sono nell’ordine gamberetto, granchio, aragosta, vongole, ostriche, cozze.Il pattern delle manifestazioni allergiche ai crostacei e ai molluschi appare simile a quello segnalato an-che per altri alimenti. Nel 10% dei casi le reazioni cliniche si presentano al solo contatto o alla inala-zione e nella maggior parte dei casi si evidenziano entro 2 ore dalla assunzione dell’alimento, anche se talvolta sono segnalate a distanza di 8 ore, in par-ticolare per il granchio della neve (snow crab), per la seppia e per la patella. I sintomi sono variabili individualmente da semplici eruzioni orticariodi ad eventi acuti, gravi e talora mortali come la anafilas-si, o la anafilassi da esercizio fisico. In una casisti-ca di 30 allergici ai gamberetti, la manifestazione allergica più comune è stato il prurito generalizzato (nel 90% dei casi), seguito dall’orticaria e l’angio-edema delle labbra e della lingua, ma il 42% ave-va anche sintomi polmonari 35. Le reazioni multiple sono abbastanza comuni: il 42,2% dei casi riferisce di aver avuto da 2 a 5 reazioni e il 15,2% oltre 6 reazioni. In questi casi i sintomi più frequenti sono l’orticaria e l’angioedema, presenti rispettivamente in circa il 60 e il 70% dei casi, seguiti da dispnea (55%), fastidio orale (50%), prurito orale (40%), ca-


pogiri e malessere (35%), wheezing (30%), vomito diarrea e tosse (20%) 21. La allergia ai molluschi può essere causa anche di dermatite atopica grave e re-sistente alla terapia. Nell’adolescente e nell’adulto l’allergia può manifestarsi in modo così marcato da rendersi evidente anche per la sola inalazione 36 37 o per contatto, in specie nei lavoratori dei prodotti ittici. In una popolazione di lavoratori di prodotti ittici, il 15,6% aveva asma per l’inalazione, il 76% presentava rinocongiuntivite e il 35% orticaria 38. È stato descritto il caso di una ragazza di 22 anni con episodi ricorrenti di asma e rinocongiuntivite esorditi sin dall’inizio dell’attività lavorativa presso un’industria di conservazione di pesce e prodotti it-tici. Le indagini diagnostiche hanno evidenziato la sensibilizzazione allergica nei confronti del polipo (24,6 ku/l) e della tropomiosina (0,84 ku/l) con un immunoblot che mostrava il legame delle IgE spe-cifiche a bande di 43, 3, 32 kDa, corrispondenti alla tropomiosina. Infine il challenge bronchiale con estratto di polipo determinava una riduzione del FEV1 oltre il 20% rispetto al valore basale 39.È importante ricordare che le tropomiosina con i suoi epitopi allergenici può essere presente nei vapori in

seguito alla cottura dell’alimento 40. Pertanto una volta posta la diagnosi di allergia ai crostacei o molluschi è necessario consigliare, in aggiunta alla dieta di esclu-sione, di evitare la inalazione di vapori di cottura o di frittura di questi alimenti 41.

Tab. IV. Aspetti clinici della allergia alle tropomiosine.

Autori Classe Specie Aspetti clinici

Sicherer et al., 2004 21 CrostaceiMolluschi

GamberettiGranchioAragostaVongoleostricheCozze

orticaria e angioedema (60-70%)Dispnea (55%)Fastidio orale (50%)Prurito orale (40%)Capogiri e malessere (35%)Wheezing (30%)Vomito diarrea e tosse (20%)

Daul et al., 1988 35 Crostacei Gamberetti Prurito generalizzato (90%)orticaria e angioedema delle labbra e della linguaSintomi polmonari (42%)

Lemiere et al., 1996 38 Crostacei AragostaGamberetti

Asma per la inalazione (15,6%)rinocongiuntivite (76%)orticaria (35%)

James et al., 2007 36 Molluschi Molluschi Dermatite atopica

rosado et al., 2009 39 Molluschi Polpo Asma, rinocongiuntivite

Corominas et al., 2009 45 Aracnidi Acaro della polvere (Der p 10)

Asma, rinite

Aldunate et al., 1999 46 Insetti Chironomus thummi Asma, da inalazione di cibo per gli acquari

La Grutta et al., 2011 52 Insetti Blattella germanica rinocongiuntivite

Daschner et al., 2005 54 Insetti Pesce e cefalopodi crudi o poco cotti, parassitato da Anisakis Simplex

orticaria angioedema, anafilassi, asma, rinocongiuntivite, dermatite da contatto.

Nel 10% dei casi di manifestazioni allergiche a crostacei e molluschi le reazioni cliniche si presentano al solo contatto o alla inalazione e nella maggior parte dei casi si evidenziano entro 2 ore dall’assunzione dell’alimento.


Aracnidi – Sarcoptiformes – Dermatophagoides pteronyssinus e farinaeI Dermatophagoides pteronyssinus e farinae (acari del-la polvere) costituiscono i principali allergeni respirato-ri presenti nella polvere di casa, e la loro importanza allergologica è dimostrata dalla elevata percentuale di sensibilizzazione riscontrabile nei soggetti allergici affetti da rinite e asma. Esistono almeno 23 gruppi di allergeni dell’acaro della polvere, i più importanti dei quali sono il Der p 1 e il Der f 1 (Tab. VI). Tuttavia circa il 20% degli allergici all’acaro non producono anticorpi verso il Der p 1 e il Der p 2, e data la elevata frequenza di sensibilizzazione all’acaro, questi soggetti costitui-scono una popolazione numerosa 42. La tropomiosina (Der p 10) è considerato un allergene minore degli aca-ri della polvere. La presenza di anticorpi per il Der p 10 viene descritta in percentuali variabili nelle diverse casi-stiche, alta in Giappone (80%) 43 e Zimbabwe (55%) 44, bassa in Europa, probabilmente proprio in relazione alla cross-sensibilizzazione per i crostacei e i molluschi. Poco conosciuto, ma probabilmente scarso, è il ruolo di Der p 10 nella genesi dei sintomi respiratori. In una

popolazione di soggetti con rinite e/o asma sensibiliz-zati all’acaro della polvere, sebbene nel 44% dei sog-getti vi fosse anche una sensibilizzazione al Der p 10, non vi era una significativa differenza nella prevalenza dei sintomi tra quest’ultimi e quelli non sensibilizzati al Der p 10. Vi era invece una significativa associazione tra i livelli di IgE specifiche per la tropomiosina e il dia-metro del pomfo per il gamberetto 45.

Insetti – Blattidae – Blattella germanicaNell’ambito delle reazioni cliniche da tropomiosine presenti negli insetti è da citare la possibilità di eve-nienza di crisi di asma a seguito della inalazione di cibo per gli acquari, poiché lo stesso è anche costitui-to da insetti (Chironomus thummi, Chi t 1) 46.Tra gli animali appartenenti alla classe degli insetti la Blattella germanica e la Periplaneta americana sono le due blatte più frequentemente riscontrate negli USA. Gli allergeni maggiori sono stati identificati nel Bla g 1, Bla g 2 e nel Per a 1. Essi sono riscontrabili soprat-tutto nella saliva, nel materiale fecale, nelle secrezioni. Come per l’acaro della polvere, questi allergeni sono

Tab. V. Molecole allergeniche dei frutti di mare.

Allergeni Peso molecolare(kDa)

Natura e funzione Specie implicate

Tropomiosina 34-39 Proteina muscolare maggiore. 3 isoforme identificate

Granchio, aragosta, gamberetto, gambero, todaro, calamaro, ostrica, lumache, ecc.

Arginasi kinasi 40 Fosfagen kinasi. Enzima chiave nel metabolismo energetico degli invertebrati

Gambero, gamberetto, molluschi

Myosin light chain 20 Due catene leggere legate ad una catena pesante della miosina

Gamberetto

Myosin heavy chain 197 Proteina che contiene almeno un dominio con un tipo di struttura secondaria costituita da due o più eliche alfa che si intrecciano a formare una struttura di cavi. Legame con ATP, attività motoria

Molluschi

Emocianina ogni subunità pesa 340-450 kDa, e contiene

7-8 unità funzionali,del peso di

50 kDa.

Subunità decameriche (1 o 2) assemblate a cilindro cavo Cromoproteina che trasporta l’ossigeno nel sangue della maggior parte degli invertebrati molluschi e crostacei

Molluschi

Amilasi 75 Proteina che potrebbe essere collegata alla amilasi Der p 4

Molluschi (Patella)

Calcium binding sarcoplasmatic protein

20 Proteina muscolare legante in calcio Gambero, gamberetto

Fonte: Lopata et al., 2010 12, adattata.


aerodispersi in particelle di dimensioni > 10 micron, che sedimentano rapidamente al suolo. La prevalenza di questi allergeni è inversamente correlata al livello so-cioeconomico delle popolazioni studiate, risultando pre-dominante nella gran parte delle abitazioni dei quartieri delle aree più affollate e povere delle città. Alcuni studi dimostrano che circa il 30-40% dei bambini asmatici residenti in queste zone è sensibilizzato alle Blatte 47, mentre la sensibilizzazione scende al 21% in quelli che abitano in periferia 48. Nella Blattella oltre alla Tropo-miosina (Bla g 7) esistono diverse altre molecole aller-geniche, la cui importanza clinica è poco conosciuta e probabilmente minore (Tab. VII). In Italia è stato riporta-to un tasso di sensibilizzazione allo scarafaggio di 1,8-

13% in adulti 49 50. In età pediatrica i risultati dello studio di Peruzzi et al. riferiscono una prevalenza di sensibi-lizzazione alla Blattella del 12,7%, senza evidenza di alcuna correlazione clinica 51. recentemente La Grutta et al., in una popolazione pediatrica di 504 pazienti con almeno una prova cutanea positiva, afferente ad un ambulatorio allergologico, hanno valutato la preva-lenza della sensibilizzazione alla Blattella germanica (BG) e la sua associazione con le malattie allergiche. Nel campione in studio, composto da soggetti di età compresa tra 5 e 215 mesi (0,4-17,9 anni) con un’età media di anni 7,8 ± 3,1 SD, è riportata una prevalen-za di sensibilizzazione a BG del 10,5%. Tale valore aumenta significativamente con l’età da 5,2% (95% CI

Tab. VI. Molecole allergeniche dell’acaro della polvere.

Allergene Funzione biochimica Peso molecolare(kDa)

Specie in cui è contenuta Legame delle IgE

Der p 1 Cysteina proteasi 25.000 Dp, Df, Dm, Ds, Em, Bt 80

Der p 2 Niemann Pick C2 omologa

14.000 Dp, Df, Ds, Em, Ld, Tp, Gd, As

80

Der p 3 Tripsina 25.000 Dp, Df, Ds, Em, Bt 16-100

Der p 4 Alfa-amilasi 57.000 Dp, Em 40-46

Der p 5 sconociuta 15.000 Dp, Bt, Dl 50-70

Der p 6 Chimotripsina 25.000 Dp, Df 40

Der p 7 Sconosciuta 25.000 Dp, Df, Ld 50

Der p 8 Glutatione s trasferasi 26.000 Dp 20-40

Der p 9 Serina proteasi collagenolitica

30.000 Dp 90

Der p 10 Tropomiosina 37.000 Dp, Df, Bt, Ld 50-95

Der p 11 Paramiosina 96.000 Df, Bt 80

Der p 12 Sconosciuta 14.000 Bt 50

Der p 13 Fatty acid binding protein

15.000 Bt, Ld, As 10-20

Der p 14 Vilellogenina/apolipoforina like

177.000 Dp, Df, Em 90

Der p 15 98k chitinasi 62.500 Df 70

Der p 16 Gelsolin 55 Df 50

Der p 17 Ca binding EF proteina 30 Df 35

Der p 18 Chitinasi 60.000 Df 55

Der p 19 Peptide anti microbico 7.000 Bt 10

Der p 20 Arginina kinasi 40.000 Dp, pyroglyphidae -

Der p 21 Sconosciuta 14.000 Dp -

Der p 23 Sconosciuta 14.000 Dp -

Dp: Dermatophagoides Pteronyssinus; Df: Dermatophagoides Farinae; Dm: Dermatophagoides microceaus; Ds: Dermatophagoides sifone; Em: Euroglyphus maynei; Bt: Blomia tropicalis; Ld: Lepidoglyphus destructor; Tp: Tyrophagus putrecentiae; Gd: Glycophagus domesticus; As: Acarus siro.Fonte: Thomas et al., 2004 64, modificata


3,2-7,2%) per le classi più basse di età (0,4-8,3 anni di età) fino a 15,8% (95% CI 11,8-19,8%) per le classi più alte (8,3-17,9 anni di età) (p < 0,0001). L’indice di ato-pia (calcolato in base al numero delle prove allergiche (SPT) individuali positive e classificato come: 1) una o due prove allergiche cutanee positive; 2) tre o più prove allergiche cutanee positive) aumenta significativamente dalla classe di età più bassa alla classe di età più alta (p < 0,0001). Inoltre quest’ultimo fattore insieme con il più alto indice di atopia sono i principali fattori di rischio per la sensibilizzazione a BG, rispettivamente con valori di or 3,12 (IC95% 1,57-6,19) e or 37,16 (IC95% 5,04-274,13). Gli Autori hanno riscontrato che nella classe di età superiore (8,3-17,9 anni di età) la sensibilizzazione a BG è un fattore determinante per ri-nocongiuntivite, stimando che l’abbattimento dell’espo-sizione a BG potrebbe prevenire 1/5 dei casi di rino-congiuntivite 52.riguardo alle misure di intervento domestico per con-trastare la presenza della carica allergenica della BG, diversi studi hanno dimostrato che l’accurata di-sinfestazione e cura nel ridurre gli avanzi di cibi può consistentemente diminuire la percentuale (80-90%) di allergene, anche se ancora non è completamente confermato l’effetto clinico di tali azioni 53.

Insetti – Nematodi – Anisakis simplexLa anisakiosi è una malattia determinata dalla ingestio-ne di pesce e cefalopodi crudi o poco cotti, infestati dall’Anisakis simplex, un nematode parassita dei pesci, che nell’uomo, ospite occasionale, non può completare il proprio ciclo vitale. L’Anisakis può causare quadri

clinici in rapporto al sito del tratto digestivo in cui si deposita, e con la testa aderisce o penetra la parete del tubo digerente, e alla risposta infiammatoria che deriva dall’infezione o dalla reazione allergica verso alcune sue proteine. La sintomatologia più frequente è rappresentata dal dolore addominale di varia intensità e localizzazione, che segue un periodo di 4-48 h dalla infezione del parassita 54. Le localizzazioni più tipiche sono quella epigastrica ed intestinale. Nella prima vi è dolore addominale in regione epigastrica, di tipo coli-co, che può accompagnarsi a nausea e/o vomito. La gastroscopia permette l’estrazione del parassita e la re-gressione della sintomatologia. Quando l’infestazione assume un decorso cronico si possono formare degli ascessi o dei granulomi, che portano a sintomi che si-mulano una appendicite acuta, una pseudo ostruzione intestinale e/o una malattia infiammatoria intestinale. Sono descritti quadri extradigestivi, quando la larva pe-netra attraverso la parete intestinale, migrando in altri organi. oltre il 10% delle anisakiasi gastrointestinali si possono accompagnare a sintomi di tipo allergico. Quest’ultimi includono la orticaria-angioedema, la ana-filassi, l’asma e la rinocongiuntivite e la dermatite da contatto. Alcuni pazienti possono presentare un quadro clinico, denominato anisakiosi gastroallergica, con sin-tomi digestivi (epigastralgia e vomito) che precedono di 3-5 ore i sintomi allergici (orticaria-angioedema). Anti-corpi di tipo IgE verso l’Anisakis si possono riscontrare in circa il 10% dei soggetti sani, indicando che una gran parte dei soggetti infettati dal parassita può non sviluppare alcun sintomo clinico. recentemente sono stati clonati e caratterizzati diversi allergeni dall’Ani-sakis simplex 55 ed il ricorso alla biologia molecolare contribuisce a distinguere la sensibilizzazione allergica legata alla primitiva infestazione da Anisakis, con ri-sposta prevalentemente verso l’Ani s 1 e all’Ani s 7 42, dalla positività dovuta alla cross-reattività della tropo-miosina e risposta verso Ani s 3 56. Quest’ultima ha una cross-reattività soprattutto con le tropomiosine del gam-bero (Pen a 1), della Periplaneta americana (Per a 7), delle lumache (Hel as 1) e dell’acaro della polvere (Der p 10 e Der f 10) 57, anche se riguardo gli acari non sembra essere l’unico allergene responsabile della cross-reattività 58 (Tab. VIII).Per uccidere questo tipo di parassiti, è sufficiente il congelamento dei prodotti per qualche ora, tant’è che due regolamenti italiani (853/04 e 854/04) che disci-plinano il consumo di pesce crudo, impongono il con-gelamento per un periodo minimo di 24 ore ad una temperatura non superiore ai -20°C, o di mangiare il

Tab. VII. Molecole allergeniche della Blattella ger-manica.

Allergene Funzione biochimica

Peso molecolare (kDa)

Bla g 1 Sconosciuta 46.000

Bla g 2 Aspartico proteasi 36.000

Bla g 4 Lipocalina 21.000

Bla g 5 Glutatione s- trasferasi

23.000

Bla g 6 Troponina (calcium binding protein)

21.000

Bla g 7 Tropomiosina 31.000

Bla g 8 Miosina nd

Bla g 9 Arginasi chinasi nd

nd: non determinato.


pesce fresco cotto per almeno 20 minuti a 60 gradi. La cottura è in grado di uccidere il parassita e di ridurre, ma non di annullare la allergenicità dell’Anisakis sim-plex, che persiste anche dopo cottura a 100°C.

Diagnosi di allergia alla tropomiosinaNell’iter diagnostico di allergia alle tropomiosine occorre considerare che, pur prendendo atto che i dati esistenti confermano la Tropomiosina come il componente allergenico maggiore, condizionante la cross-reattività tra le differenti specie, piccoli cambia-menti della sequenza degli aminoacidi nelle isoforme potrebbero influenzare la reattività dell’allergene nel legare le IgE specifiche. Per di più, le differenze nelle tropomiosine native e ricombinanti possono contribui-re ad aumentare le differenti allergenicità, così come la fusione o l’inappropriato ripiegamento di proteine ricombinanti può condizionare la reattività del legame con le IgE specifiche. Infine la frequenza del legame con le IgE specifiche può essere subordinata alle dif-ferenze di background genetico dei soggetti. Queste premesse ci inducono a non sottovalutare la rilevanza della sensibilizzazione alla tropomiosina, soprattutto perché è un allergene pan-cross sensibilizzante tra le diverse classi di artropodi, crostacei, aracnidi e in-secta, ed i molluschi, e ad evidenziare la complessità dell’accertamento diagnostico di questa condizione, attraverso l’utilizzo della consueta sequenza di test di primo (prove cutanee) e secondo livello (ricerca di IgE specifiche) (Tab. IX).

Prove cutanee (Skin Prick Test)Nel caso di allergia alla tropomiosina (Chi k 10) del

Chironomus kiiensis (tafano), Jeong et al., in pazienti adulti hanno evidenziato una forte cutipositività a se-guito delle prove cutanee con Chi k 10, a dimostrazio-ne dell’elevato grado di sensibilizzazione all’estratto dell’insetto 13.Alcuni Autori in bambini con allergia ai gamberetti hanno comparativamente testato i risultati delle prove cutanee eseguite con estratti commerciali del Penaeus monodon (gambero gigante o mazzancolla imperiale) e con la tecnica del prick-by-prick a partire da estratti di gamberetti crudi, al fine di calcolare il valore predit-tivo del diametro medio del pomfo rispetto all’esito del challenge alimentare con il gambero gigante. In tutti i pazienti allergici è stato verificato che il diametro medio del pomfo equivalente a 30 mm, ottenuto con il prick-by-prick da estratto di Penaeus monodon ha una probabilità predittiva dell’80% per il challenge posi-tivo con l’alimento. L’utilizzo combinato dell’estratto commerciale e non, con un valore del diametro medio del pomfo rispettivamente di 22,5 e 20 mm, ha un potere predittivo del 95% per un challenge positivo con il Penaeus monodon. Questo dato è rilevante se si considera che l’allergene Pen m 1 del Penaeus mo-nodon possiede il 99% di identità con la tropomiosina del gamberetto Pen a 1. Tuttavia, come per altri valori di cut-off diagnostici proposti per altri alimenti, tali li-

Tab. VIII. Molecole allergeniche dell’Anisakis.

Molecola kDa Allergene Localizzazione

Ani s 1 21-24 omologo di serine proteasi inibitore Escretorio-secretorio

Ani s 2 97 (Paramiosina) Somatico

Ani s 3 41 (Tropomiosina) Somatico

Ani s 4 9 Cisteine proteasi inibitore Escretorio-secretorio

Ani s 5 15 SXP/rAL-2 family proteins Escretorio-secretorio

Ani s 6 7 (Inibitore della serine proteasi) Escretorio-secretorio

Ani s 7 139-154 Glicoproteina Escretorio-secretorio



Nella diagnosi di allergia non bisogna sottovalutare la complessità dell’accertamento diagnostico.


miti proposti sono scarsamente rilevanti dal punto di vista clinico, dato che meno del 10% dei bambini del-la casistica presenta un diametro medio dello SPT per qualunque allergene superiore a 20 mm 23.

La ricerca delle IgE specificheriguardo il riscontro di IgE leganti la tropomiosina sappiamo che in circa l’80% dei pazienti sensibiliz-zati al gambero marrone (Penaeus aztecus) vi sono IgE per il Pen a 1. In pazienti con allergia agli acari della polvere e storia clinica di allergia a gamberi, che riferiscono reazione di orticaria generalizzata da ingestione di gamberi e positività delle prove cu-tanee, il riscontro di IgE specifiche verso rPen a 1 è un elemento di conferma per la diagnosi 59. Vi è però da notare che le IgE specifiche per la tropomiosina del gambero (Pen a 1) possono talvolta non essere riscontrate, pur in presenza di manifestazioni cliniche di entità medio grave (edema laringeo, edema della lingua e delle labbra) e di prick test positivi eseguiti mediante tecnica prick-by-prick da estratti dell’alimen-to naturale. Alonso et al. riferiscono che il ricorso a tecniche di immunoblotting consente di identificare le bande di 46 kDa e 25 kDa leganti le IgE specifiche, con un ampio grado di cross-reattività (evidenziabile con la tecnica di immunoblotting-inibizione) con le al-tre categorie di gamberi, gamberetti e granchi 60.

Joang et al. hanno riportato che le IgE nei confronti di tropomiosina ricombinante si ritrovano nella maggior parte dei pazienti (17 equivalenti all’81%) dei 21 sie-ri di pazienti adulti sensibilizzati, con sintomatologia respiratoria allergica (asma), che erano stati testati con tropomiosina ricombinante (Chi k 10) di Chirono-mus kiiensis (tafano). In alcune zone del Giappone la allergia a questo insetto è molto frequente nei pazienti (14,2%), e soprattutto nella stagione autunnale costi-tuisce la principale causa allergenica indoor, rispetto alle usuali fonti degli acari e degli scarafaggi 13.Jeong et al., hanno anche studiato le IgE specifiche verso la tropomiosina ricombinante della Periplaneta fuliginosa, Per f 7 in 30 pazienti adulti, evidenziando che le IgE specifiche contro Per f 7 si ritrovano sol-tanto nel 26,9% dei pazienti, a riprova che altre pro-teine della Periplaneta fuliginosa potrebbero giocare un ruolo di maggiore allergenicità. Infatti, l’inibizione specifica del legame IgE, ottenuta con la tropomiosina ricombinante è del 37,7% rispetto al maggior dato dell’83,1% che si ottiene con l’estratto crudo di Peri-planeta fuliginosa 15.La Tropomiosina derivata dal Dermatophagoides farinae, Der f 10, è stata inizialmente descritta come un allergene maggiore 43. Tuttavia, in seguito Der p 10 da Dermato-phagoides pteronyssinus è stato clonata, ed è stata ripor-tata una frequenza legame del 5,6% di Der p 10 con le IgE specifiche dei pazienti allergici agli acari 61.

Tab. IX. Diagnosi di allergia alla tropomiosine. Alcuni esempi pratici.

Sospetto diagnostico I Livello Specie Allergene

Skin Prick Test(ad es.)

Penaeus aztecus(Gamberetto scuro)

Pen a 1

Chironomus kiiensis (tafano) Chi k 10

Prick-by-prick(ad es)

Penaeus monodon Pen m 1

II Livello

IgE specifiche(ad es.)

Penaeus aztecus Pen a 1r Pen a 1

Chironomus kiiensis (tafano) Chi k 10

Diagnosi di certezza III LivelloBiologia molecolare

IgE specifiche Acaro della polvere rDer p 10

Blattella germanica nBla g7

Anisakis simplex rAni s 3

Penaeus aztecus ePen a 1

Penaeus indicus nPen i 1

Penaeus monodon nPen m 1


Come sappiamo, la cross-reattività tra organismi dif-ferenti è causata dalla presenza di epitopi IgE iden-tici o simili. Sebbene ad oggi non ci sia un valore di cut-off universalmente accettato per la somiglianza di sequenze che indichi la potenziale cross-reattività, la famiglia della tropomiosina contiene una sequenza di “regioni” di epitopi che si sovrappone con gli epitopi conosciuti di IgE, a riprova che questo approccio può essere utilizzato per la determinazione di possibile al-lergenicità di nuove proteine 62. La cross-reattività tra la tropomiosina del gambero e quella della Periplaneta americana è alla base della presenza di IgE specifiche di pazienti allergici ai due allergeni, rispettivamente Pen a 1 e Per a 7. Infatti, a riprova che esistono tra le due tropomiosine ampi segmenti di epitopi in comu-ne, Asturias et al. hanno dimostrato in esperimenti di ELISA-inibizione, che gli allergeni Per a 7 producono una inibizione del 50% delle IgE specifiche del topo leganti la tropomiosina del gambero, rispetto alla ini-bizione del 96% che si ottiene quando si utilizza la tropomiosina (Pen a 1) del gambero 17.Acevedo et al. hanno identificato che la tropomiosina (Der p 10) è il principale allergene cross-reattivo tra i due acari maggiormente allergenici nella zona dei tro-pici (Blomia tropicalis e Dermatophagoides pteronyssi-nus) e l’ascaride (Ascaride lumbricoides) appartenente all’ordine dei Nematodi (classe Secernetea dell’ordine dei Nematodi). Per dimostrare le cross-reattività sulla base della omologie delle tropomiosine, gli Autori han-no utilizzato il siero di soggetti allergici agli acari, che vivono in zone dove è perenne sia l’esposizione agli acari che l’infezione da questi parassiti. La tropomiosina dell’acaro (Der f 10) è in grado di inibire l’85% delle IgE-leganti la tropomiosina dell’Ascaride (rBlot t 10), identi-ficata come un allergene di 40 kDa di PM. La Der f 10 è anche la causa della cross-reattività tra la Blomia tro-picalis (classe Aracnidi dell’ordine dei Sarcoptiformes) (Blo t 10) e l’Ascaride lumbricoides (classe Secernetea dell’ordine dei Nematodi), in quanto la prima tropomio-sina possiede una sequenza aminoacidica con il 73% di identità con la seconda. La presenza di cross-reattività tra frazioni omologhe di estratti è dimostrabile con tecni-che di immunoblotting, ad esempio quelle nelle quali il grado di inibizione del legame delle IgE specifiche dei pazienti verso la tropomiosina dell’ascaride (rBlo t 10) è del 71% con la Blomia tropicalis, del 72% con Dermato-phagoides pteronyssinus. La cross-reattività tra aracnidi e nematodi è molto interessante soprattutto quando la si contestualizza in alcuni particolari habitat tropicali, dove i soggetti sono contemporaneamente esposti ad acari e

parassiti. Ciò determina che questi allergeni cross-reatti-vi, in particolare la tropomiosina, potrebbero produrre un effetto booster permanente con la promozione della sintesi di elevati livelli di IgE specifiche, influenzando pe-santemente l’esordio di allergia e/o l’evoluzione clinica dell’asma 26.

L’utilizzo della biologia molecolare della diagnosiLe attuali conoscenze sulle molecole allergeniche hanno consentito la sintesi di allergeni ricombinanti e la dispo-nibilità in commercio di test diagnostici volti alla ricerca delle IgE specifiche verso alcune singole molecole allerge-niche. La frequenza di sensibilizzazione alla tropomiosi-na è valutabile in molti casi mediante la determinazione del profilo molecolare delle IgE specifiche 63. In questo modo è possibile discriminare se la risposta allergica è diretta verso le molecole allergeniche “genuine”, specie specifiche, che indicano una sensibilizzazione primaria o verso molecole come le Tropomiosine, pan-allergeni responsabili di cross-reattività. In realtà le Tropomiosine sono molecole allergeniche primarie per i crostacei e i molluschi, mentre sono considerate allergeni minori per l’acaro della polvere, per gli acari minori, per la Blattella e per l’Anisakis.Con la biologia molecolare è oggi possibile la ricer-ca delle singole IgE specifiche solo nei confronti del rDer p 10 (d205 Phadia) e del rPen a 1 (f 351 Pha-dia), mentre con il Test ISAC 103 è possibile ricercare contemporaneamente le IgE specifiche nei confronti di 6 tropomiosine, la rAni s 3 dell’Anisakis simplex, la nBla g 7 della BG, la rDer p 10 dell’acaro della pol-vere, e tre tropomiosine dei gamberetti la ePen a 1, la nPen i 1, la nPen m 1 rispettivamente del Penaeus azte-cus, del Penaeus indicus e del Penaeus monodon.Pur considerando la complessità delle problematiche connesse alla cross-reattività e alla diagnostica tradi-zionale dell’allergia alle tropomiosine, il ricorso all’in-dagine molecolare è indicato eventualmente in se-conda battuta, ovvero dopo la esecuzione degli SPT, (indagine più semplice, più sensibile, meno invasiva e meno costosa) o della ricerca delle IgE specifiche per i singoli alimenti o inalanti (indagine più sensibi-le e meno costosa). Infatti, anche se la tropomiosina rappresenta un allergene maggiore nei crostacei o nei molluschi, la sua negatività non permette di escludere una allergia, dato che una percentuale più o meno ampia di allergia ai crostacei o ai molluschi nelle va-rie casistiche non è dovuta alla tropomiosina. Inoltre ad oggi è possibile dosare le IgE specifiche solo per alcune tropomiosine e la cross-reattività tra le diverse


tropomiosine dei gamberetti o dei molluschi è elevata ma non è assoluta. In questi casi l’indagine molecola-re potrà essere eseguita successivamente, a completa-mento dell’iter diagnostico, per dimostrare la allergia alla tropomiosina, informazione comunque utile per le possibili cross-reattività, in specie se il bambino risulta anche allergico all’acaro della polvere.Allo stesso modo, l’indagine molecolare per evidenzia-re un’allergia alla tropomiosina in un bambino sospetto allergico all’acaro della polvere è indicata solo in un secondo tempo, ad esempio nel caso si voglia sottoporlo ad una immunoterapia specifica per l’acaro. In questi casi, fermo restando che il criterio guida per la prescri-zione della immunoterapia rimane sempre la clinica, è necessario accertarsi che la sensibilizzazione allergica verso l’acaro sia dovuta essenzialmente ad una sensi-bilizzazione verso gli allergeni maggiori dell’acaro (il Der p 1 o il Der p 2) e non verso la tropomiosina (Der p 10). I risultati di questa valutazione preliminare possono fornire ulteriori chiarimenti sul ruolo della Tro-pomiosina nel determinare sintomi respiratori in soggetti allergici all’acaro della polvere. Nel caso si riscontri la positività per il Der p 10 sarà necessario ricercare nella anamnesi una possibile allergia, magari subclinica, ver-so i crostacei e i molluschi, ed eventualmente testare an-che la presenza di una loro sensibilizzazione mediante prove in vivo ed in vitro.Nel caso si sospetti una allergia alla Blattella o una Anisakiosi, sarà indicato integrare gli SPT o la ricerca delle IgE specifiche con la determinazione molecolare, quando coesista una allergia all’acaro della polvere o ai crostacei, per verificare se la sensibilizzazione sia diretta verso gli allergeni maggiori dell’Anisakis sim-plex (Ani S 1 e Ani S 7) e della BG (Bla g 1 e Bla g 2) o risulti come conseguenza di una cross-reattività delle rispettive tropomiosine (Ani S 3 e Bla g 7).

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39


02/2011 • 39-51: Immunologia


La profilassi anti-infettiva nelle immunodeficienze primitivea cura della Commissione Immunologia della SIAIP

Viviana Moschese1, Carlo Capristo2, Fabio Cardinale 3 (coordinatore), Michele Fiore4, Silvana Martino5, Baldassarre Martire6, Annarosa Soresina7

Parole chiave: profilassi anti-infettiva, IPINet-AIEOP, immunodeficienze primitive

1 Policlinico Tor Vergata, Università degli Studi di Roma 2 “Tor Vergata”, Roma; 2 Dipartimento di Pediatria, Seconda Università di Napoli; 3 Struttura Complessa di Medicina e Pneumo-Allergoimmunologia Pediatrica, Azienda Ospedaliera-Universitaria Policlinico “Giovanni XXIII”, Bari; 4 Pediatra di Libera Scelta, Consigliere Nazionale FIMP, Genova; 5 Ospedale Regina Margherita, Università di Torino; 6 U.O. Pediatria “Federico Vecchio”, Dipartimento di Biomedicina dell’Età Evolutiva, Università di Bari; 7 Clinica Pediatrica, Università di Brescia

Con la collaborazione di Simona Graziani, Emanuela Monteferrario e Davide RomaPoliclinico Tor Vergata, Università degli Studi di Roma 2 “Tor Vergata”, Roma

[email protected]

IntroduzioneIn questi ultimi anni lo studio della sindrome da immu-nodeficienza acquisita (AIDS) ha permesso la stesura di linee guida specifiche riguardo l’utilizzo della pro-filassi antibiotica in questi pazienti 1. Diversamente, in altre condizioni di immunocompromissione, la profi-lassi antibiotica è stata spesso utilizzata, con diverso

favore da parte dei clinici, senza il sostegno di linee guida basate su protocolli validati. L’impiego sempre più diffuso della Evidence-based Medicine ha porta-to, ad esempio, ad una rivalutazione della profilassi dell’endocardite e del reflusso vescico-ureterale fino alla tendenza a sospendere la profilassi nei bambini con otiti ricorrenti per il rischio di sviluppare antibioti-

AbstractNegli ultimi anni, vi è stata un’enorme spinta verso l’utilizzo della profilassi antimicrobica, secondo pratiche basate sull’evi-denza, in circostanze quali la profilassi antifungina nei neonati estremamente prematuri e la profilassi antibiotica per la neu-tropenia associata alla chemioterapia. Tuttavia ci sono pochi dati riguardo la profilassi antibiotica nelle Immunodeficienze Primitive ed i regimi utilizzati variano tra i diversi Centri. Attualmente, la profilassi antibiotica è guidata dalla aumentata su-scettibilità ai patogeni delle singole immunodeficienze e dall’esperienza acquisita in altre condizioni cliniche quali la fibrosi cistica, l’HIV e l’immunosoppressione post-trapianto. Con questo lavoro ci proponiamo di dare non solo un aggiornamento scientifico sull’utilizzo della profilassi antimicrobica nei principali disordini congeniti dell’immunità, ma anche una fotogra-fia, per quanto parziale, di tale pratica nell’ambito del Network Italiano per le Immunodeficienze Primitive, nato nel 1999 in seno alla Associazione Italiana di Ematologia ed oncologia Pediatrica (IPINet-AIEoP). Ulteriori studi sono necessari per individuare se, quando e come è opportuno avviare un regime profilattico efficace.

La profilassi anti-infettiva nelle immunodeficienze primitive40

co resistenza 2-4. In altre popolazioni di pazienti, inve-ce, vi sono evidenze crescenti a favore della profilassi antifungina nei nati molto prematuri e dell’utilizzo a lungo termine dei fluorochinoloni nella neutropenia grave che si associa ad alcuni trattamenti chemio-terapici 5 6. Peraltro, in questi studi, viene riportata un’emergenza di organismi resistenti molto limitata.A dispetto del ben riconosciuto ruolo delle infezioni nel-le immunodeficienze primitive e della diffusa convinzio-ne di poterle prevenire con l’antibiotico profilassi, non esistono trattazioni sufficienti basate sull’evidenza che permettano una omogeneità di comportamento nei vari centri di Immunologia Pediatrica. Tale eterogeneità di comportamento, è, peraltro fisiologicamente complicata dal fatto che nel paziente con immunodeficienza conge-nita la profilassi e la terapia delle infezioni richiedono una valutazione rigorosa dei rischi infettivi connessi con il tipo di immunodeficienza (com’è noto, ogni deficit im-munitario è caratterizzato da una peculiare suscettibilità a determinati patogeni), nonché delle condizioni clini-che del bambino e dell’eventuale presenza di altri fattori predisponenti 7. Con questo lavoro ci proponiamo di dare un aggiornamento teorico-pratico sull’utilizzo della profilassi anti-infettiva nei principali disordini congeniti dell’immunità.

Difetti dei fagocitiI fagociti rappresentano la prima linea di difesa nei confronti delle infezioni batteriche e fungine. Difetti numerici o funzionali di queste linee cellulari si tradu-cono clinicamente in una spiccata suscettibilità alle in-fezioni, spesso scarsamente sensibili alla antibioticote-rapia, con tendenza alla cronicizzazione. Le infezioni si localizzano a livello di cute, mucose e linfonodi che costituiscono le prime barriere all’invasione microbica, per poi diffondersi al resto dell’organismo 8. I pazienti con difetti dei fagociti sviluppano infezioni batteriche, da Candida e funghi filamentosi, a seconda della spe-cifica condizione. È importante conoscere lo spettro dei patogeni ai quali i pazienti sono maggiormente suscettibili per guidare le indagini di laboratorio e la strategia terapeutica. Attualmente sono noti circa 30 difetti quantitativi e funzionali dei fagociti. In que-sto gruppo di patologie sono compresi: 1) difetti del numero dei granulociti neutrofili; 2) difetti dei mecca-nismi antimicrobici non ossidativi, come il deficit dei granuli specifici; 3) i difetti dell’attività antimicrobica di tipo ossidativo, tra cui le varie forme di malattia

granulomatosa cronica, il deficit di mieloperossidasi e la micobatteriosi atipica familiare; e 4) i difetti della chemiotassi, che includono i deficit di adesione leu-cocitaria (LAD I, LAD II e LAD III) e la Sindrome da Iper-IgE 8. In questa sede parleremo solo dei deficit dei neutrofili per i quali sono disponibili in letteratura evidenze sull’efficacia della profilassi antimicrobica.La Malattia Granulomatosa Cronica (CGD) è una immu-nodeficienza ereditaria nella quale l’alterato killing dei fagociti rende i pazienti particolarmente suscettibili ad infezioni batteriche e fungine gravi. Gli organismi isolati dalle lesioni dei pazienti con CGD sono generalmente catalasi positivi ed includono Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia marcescens, Salmonella, Kleb-siella, vari ceppi di Pseudomonas, Nocardia, e funghi, soprattutto l’Aspergillus e la Candida, con formazione di granulomi specialmente a carico di linfonodi, fegato, polmoni e tratto gastrointestinale. Alcune manifestazioni cliniche, anche se aspecifiche, indirizzano fortemente il sospetto verso la diagnosi di CGD, tra queste le infe-zioni da Aspergillus, le piodermiti recidivanti, l’ascesso granulomatoso epatico e l’osteomielite 8. Frequenti sono anche le manifestazioni infiammatorie gastrointestinali come le coliti “Crohn-like”. Una volta posta la diagnosi di CGD, il primo provvedimento terapeutico da attuare consiste nel prevenire le infezioni attraverso profilassi farmacologica con antibiotici e antifungini. L’efficacia dell’INF-γ nella profilassi delle infezioni è stata recente-mente molto dibattuta. Infatti in uno studio prospettico controllato non randomizzato sull’efficacia a lungo ter-mine dell’INF-γ, condotto su pazienti arruolati nella rete IPINet-AIEoP, è stato dimostrato che non vi è nessuna riduzione significativa del numero di infezioni/anno per paziente nel gruppo di soggetti trattati con IFN-γ rispetto al controllo 9. Attualmente l’impiego di tale citochina per scopi terapeutici o profilattici viene comunque lasciato nella disponibilità dell’armamentario terapeutico e sulla base dell’esperienza del singolo Centro nella gestione clinica del paziente. Diversamente la profilassi con cotri-moxazolo (CTX: 6-8 mg/kg/die di trimetoprim per os in due somministrazioni fino ad un massimo di 160 mg al giorno) ed itraconazolo (nel bambino: 10 mg/kg/ die per os in due somministrazioni, fino ad una dose mas-sima di 200 mg/die; > 12 anni: 10 mg/kg/die per os in due somministrazione fino ad una dose massima di 400 mg/die) viene ampiamente raccomandata 10. Nu-merosi studi hanno dimostrato una riduzione delle infe-zioni batteriche gravi nella CGD in seguito alla terapia con CTX da circa una all’anno a circa una ogni quattro anni. Con l’eccezione dello Staphylococcus aureus, i

V. Moschese et al. 41

patogeni nella CGD sono ambientali e non commen-sali dell’uomo; quindi, la resistenza antimicrobica è un evento raro. Purtroppo non è ancora chiaro quale sia l’antibiotico migliore negli individui con allergia o in-tolleranza al CTX. La desensibilizzazione dovrebbe es-sere praticata quando possibile 11. In alternativa si può utilizzare la dicloxacillina alla dose di 25-50 mg/kg/die per os, in 4 somministrazioni 8. Il CTX è controindi-cato nei soggetti con deficit di G6PD. Le cefalosporine di seconda e terza generazione possono prevenire la maggior parte delle infezioni da gram-negativi e da Staphylococcus aureus meticillino sensibile. Comunque, con l’aumento di resistenza antibiotica dei ceppi circo-lanti in comunità, questa strategia potrebbe avere delle limitazioni e non coprire la Nocardia. I fluorochinolo-ni garantiscono una copertura nei confronti dei gram-negativi e di alcuni ceppi di Staphylococcus aureus e di Nocardia; ma gli effetti avversi, quali artralgie e tendiniti, ed i potenziali rischi legati ad un loro utilizzo a lungo termine ne limitano la somministrazione in età pediatrica 11. Tra gli antifungini, negli ultimi anni è au-mentato l’utilizzo per via orale del voriconazolo e del posaconazolo. Studi preliminari nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali hanno dimostrato che voriconazolo e posaconazolo prevengono le infezioni fungine invasive. Questi farmaci non sono stati ancora studiati per la profilassi nei pazienti con CGD ma verosi-milmente hanno una efficacia simile. La terapia a lungo termine con voriconazolo può essere ostacolata dalla comparsa di fotosensibilità o epatotossicità; l’aderenza al posaconazolo potrebbe essere ridotta a causa della sua formulazione liquida 11. Tra i pazienti arruolati nel registro della CGD dell’IPINet-AIEoP si è osservata una maggiore aderenza a quelle che sono le raccomanda-zioni internazionali con un maggiore impiego dei re-gimi profilattici con cotrimoxazolo ed itraconazolo dal momento della diagnosi all’ultimo follow-up del 2010 (Fig. 1; dati non pubblicati, per gentile concessione del dottor B Martire). Nell’ambito dello stesso registro viene inoltre riportata una riduzione dell’utilizzo dell’IFN-γ dal 44% al 21% (Fig. 1), nonché l’introduzione della profi-lassi con voriconazolo o posaconazolo in associazione al cotrimoxazolo (Fig. 2). La CGD non costituisce con-troindicazione alla somministrazione dei vaccini inseriti nel normale calendario vaccinale. È consigliato, in que-sti soggetti, anche il vaccino anti-influenzale ogni anno, l’anti-pneumococco e l’anti-meningococco 10 (Tab. I).Sono invece scarse le informazioni sulla profilassi an-tibiotica in altri difetti dei neutrofili. I difetti delle mole-cole di adesione (LAD) configurano il prototipo dei di-

fetti correlati alle funzioni di membrana dei monociti-macrofagi. L’incapacità dei leucociti, funzionalmente competenti ed in numero normale, di raggiungere i siti di infezione determina la formazione di tipici ascessi cutanei “freddi”, necrotizzanti e senza formazione di pus, con estesa perdita di sostanza e rischio incom-bente di sepsi. I germi più frequentemente in causa sono stafilococchi e Pseudomonas spp. La malattia, nella forma ad espressività completa, è rapidamen-te fatale, se non si interviene con misure di profilassi antimicrobica ed antifungina 8. Sono disponibili pochi dati circa l’utilizzo dell’antibiotico profilassi nelle LAD. In assenza di Staphylococcus aureus meticillino-resi-stente (MrSA), la profilassi può essere eseguita con

Fig. 1. Profilassi antinfettiva eseguita, al momento della diagnosi ed al follow-up, dai pazienti con CGD iscritti al registro IPINet-AIEoP al Dicembre 2010.Ctx: cotrimoxazolo; Itra: itraconazolo.

Fig. 2. Analisi dei regimi profilattici eseguiti, al mo-mento della diagnosi ed al follow-up, dai pazienti con CGD iscritti al registro IPINet-AIEoP al Dicembre 2010.Ctx: cotrimoxazolo; Itra: itraconazolo; Vor: voricona-zolo; Posa: posaconazolo.


amoxicillina/acido clavulanico o fluorochinoloni, ma si è dimostrato utile anche il CTX 11.Nell’aggiornamento del 2009 sulla classificazione delle immunodeficienze congenite, la Sindrome da Iper-IgE (HIES) è stata inserita nell’ambito dei difetti primitivi dei fagociti anche se la sua patogenesi è ete-rogenea e coinvolge numerosi aspetti della funzione linfocitaria 12. Il difetto molecolare riguarda il pathway biochimico JAKs-STATs costituito da numerose moleco-le proteiche coinvolte nella trasmissione del segnale dalla membrana cellulare al nucleo e quindi nel con-trollo di molte importanti funzioni cellulari 8. La HIES appare, quindi, essere una immunodeficienza primiti-va combinata che interessa non solo i granulociti neu-trofili ma anche i linfociti T ed i B, come supportato dalle infezioni osservate in questi pazienti. Più spesso si tratta di infezioni batteriche quali piodermiti, asces-si cutanei e polmoniti (tipicamente tendenti ad evol-vere in pneumatoceli), ma anche linfoadeniti, sinusiti, otiti, artriti, osteomieliti (talvolta “silenti”) e sepsi. Il batterio più frequentemente in causa è lo Staphylo-coccus aureus, seguito da Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes di gruppo A, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, ecc. Sono frequenti la candidiasi cronica del cavo orale e delle unghie, ma anche le infezioni profonde da Candida, Aspergillus, Criptococcus. Sono stati descritti anche alcuni casi di

polmonite da Pneumocystis jiroveci e di nocardiosi, mentre le infezioni virali sono generalmente determi-nate dall’Herpes simplex, che può diffondersi sulla cute lesa e anche causare cheratiti e leucomi 13 14. Lo scopo della terapia è la prevenzione ed il trattamen-to delle infezioni cutanee e polmonari. Gli antibiotici e gli antifungini costituiscono pertanto i primi presidi terapeutici associati alla terapia topica per l’eczema e al drenaggio degli ascessi. Interferone, immunoglo-buline e ciclosporina hanno dato benefici in pazienti selezionati ma non sono generalmente indicati 15. La profilassi antibiotica continua è rivolta soprattutto con-tro lo Staphylococcus aureus (amoxicillina – ac. cla-vulanico 25-50 mg/kg/die o CTX 6-8 mg/kg in due somministrazioni al giorno) e inoltre, in caso di febbre o di altri sintomi sospetti di infezione, dopo aver avviato le colture per isolare il microrganismo responsabile, è opportuno iniziare una terapia antimi-crobica endovenosa ad alte dosi e ad ampio spettro d’azione 13 14. La candidiasi muco-cutanea e l’Herpes simplex vanno trattati, ed eventualmente prevenuti in profilassi, rispettivamente con un farmaco antifungino (itraconazolo 10 mg/kg/die) e con l’aciclovir (5 mg/kg/dose ogni 8 ore). L’eczema sostenuto dallo Sta-phylococcus aureus tende a persistere nonostante il trattamento antibiotico profilattico ma risponde abba-stanza bene a bagni quotidiani o a giorni alterni con

Tab. I. Vaccinazioni nei pazienti con immunodeficienza.

Immunodeficienza specifica Vaccini raccomandati Vaccini controindicati

Difetti dei linfociti B Difetti anticorpali maggiori (i.e. XLA, CVID)

PneumococcoInfluenza (TIV)Considerare il vaccino per la varicella ed il morbillo

LAIVBCGSalmonella

Difetti anticorpali minori (Deficit IgA, Deficit sottoclassi IgG)

PneumococcoInfluenza (TIV)

BCGSalmonella

Difetti dei linfociti T Difetti completi (i.e. SCID, S. di DiGeorge completa)

PneumococcoInfluenza (TIV)

Tutti i vaccini vivi * **

Difetti parziali(i.e. S. di Wiskott-Aldrich, Atassia-Teleangectasia, S. di DiGeorge)

PneumococcoMeningococcoHaemophilusInfluenza (TIV)

Tutti i vaccini vivi * **

Difetti del Complemento Deficit componenti precoci (C1-C4),deficit componenti tardivi (C5-C9), properdina, fattore B

PneumococcoMeningococcoInfluenza (TIV)

Nessuno

Difetti dei fagociti CGD, difetti di adesione leucocitaria PneumococcoInfluenza (TIV) (per ridurre le infezioni batteriche secondarie)Meningococco

Vaccini a battere vivo **

* Vaccini a virus vivo: Morbillo-Parotite-rosolia, vaccino anti-influenzale vivo-attenuato (LAIV), varicella; ** Vaccini a battere vivo: BCG, Salmonella typhi.


soluzione di Ipoclorito di sodio 0,07% (candeggina) o a nuoto frequente in piscine clorate 11.Negli altri difetti dei neutrofili, quali la sindrome di Chediak-Higashi e la sindrome di Griscelli caratte-rizzate anch’esse da infezioni piogeniche ricorrenti, la profilassi antibiotica deve essere individualizzata sulla base delle infezioni presentate dal singolo pa-ziente 11.Nei pazienti con difetto dei fagociti non vi è controin-dicazione alla somministrazione dei vaccini inseriti nel normale calendario vaccinale. Gli unici vaccini controindicati sono quelli a battere vivo, quale quello con BCG e l’anti-Salmonella typhi (Tab. I).

Difetti dell’immunità umoraleL’abnorme suscettibilità alle infezioni è caratteristica comune a tutte le immunodeficienze primitive. In par-ticolare nei deficit dell’immunità umorale, che rappre-sentano circa il 50-60% di tutte le immunodeficienze, predominano le infezioni batteriche da germi piogeni, come Haemophilus influenzae, Streptococcus pneu-moniae, Moraxella catarrhalis e Staphylococcus au-reus. Le infezioni localizzate alle alte e/o basse vie respiratorie sono la patologia più frequente come ri-sulta dalla descrizione di varie casistiche di pazienti con agammaglobulinemia X-linked (XLA) e immunode-ficienza comune variabile (CVID). Vi è una notevole variabilità di espressione clinica ed immunologica nei difetti anticorpali che comunque sono accomunati dalla marcata riduzione o dalla assenza delle immu-noglobuline. Queste immunodeficienze sono trattate con la terapia sostitutiva di immunoglobuline per via

endovenosa (IVIG) (400 mg/kg ogni 3-4 settimane) o sottocutanea (100 mg/Kg/settimana) 16 17. Tali poso-logie sono comunque da personalizzare a seconda della compliance e della tolleranza del paziente, non-ché a seconda dello sviluppo di malattia polmonare cronica.La malattia polmonare cronica è una ben nota compli-canza dei difetti umorali ed è la prima causa di mor-bilità e mortalità precoce sia nei pazienti con XLA che in quelli con CVID. Le bronchiectasie sono presenti dal 17 al 76%, anche in giovane età, riflettendo l’etero-geneità dei criteri diagnostici e della popolazione in studio 18. Alcuni studi, tra cui quello dell’IPINet, hanno riportato che la gravità delle bronchiectasie correla con il ritardo della diagnosi di immunodeficienza umorale, suggerendo che queste possano svilupparsi di conseguenza alle infezioni polmonari insorte prima dell’inizio di una terapia aggressiva 19. In aggiunta Quinti et al., in uno studio prospettico sui pazienti con CVID, hanno riportato che al 34,2% dei pazienti che si presentano già con bronchiectasie al momento del-la diagnosi si aggiunge un ulteriore 12,2% che svilup-pa tale malattia al follow-up nonostante un trattamento sostitutivo adeguato 20. Pertanto, la progressione del danno polmonare cronico resta un problema signi-ficativo per i pazienti anche dopo l’istituzione della terapia sostitutiva con immunoglobuline. Per questo motivo molti clinici associano alla fisiochinesiterapia respiratoria la profilassi antibatterica in aggiunta alla terapia sostitutiva in quei pazienti che presentano complicanze di difficile controllo, come sinusiti e bron-chiectasie, e in tutti quei pazienti con deficit umorali

Una volta posta la diagnosi di Malattia Granulomatosa Cronica, per prevenire le infezioni è ampiamente raccomandata la profilassi con cotrimoxazolo e con itraconazolo, mentre è dibattuta quella con INF-γ.

Nella Sindrome da Iper-IgE scopo della terapia è la prevenzione e il trattamento delle infezioni cutanee e polmonari. Gli antibiotici e gli antifungini sono i primi presidi terapeutici associati alla terapia topica per l’eczema e al drenaggio degli ascessi.


minori che si presentano con infezioni ricorrenti delle vie respiratorie 21. Alcuni clinici iniziano la profilas-si antibiotica se le infezioni ricorrenti superano le tre per anno durante la terapia con IVIG o in caso di infezioni gravi; altri invece preferiscono somministrare l’antibiotico profilassi a tutti i pazienti in terapia sosti-tutiva, mentre un terzo gruppo si limita ad eseguire la terapia antibiotica in caso di infezioni acute 11 18. Nei pazienti con Agammaglobulinemia X-Linked (XLA) non vi sono dati riguardo l’efficacia di una profilassi che, soprattutto nei paesi del Nord Europa, non sembra essere comunemente attuata per il rischio di resisten-za batterica. recentemente Freeman et al. hanno pro-posto l’utilizzo del CTX o dell’amoxicillina, entrambi efficaci contro i patogeni predominanti delle infezioni seno-polmonari, come dimostrato nei piccoli pazienti immunocompetenti con otite media ricorrente. Sempre in questo studio viene auspicato l’uso prolungato di un singolo farmaco in quanto associato ad un minore sviluppo di resistenza rispetto all’utilizzo di uno sche-ma ciclico di antibiotici 11. Nell’esperienza italiana dell’IPINet la tendenza all’impiego dell’antibiotico profilassi è variabile nei pazienti con CVID mentre au-

menta fino al 50% nei pazienti XLA con broncopneu-mopatia cronica (Tab. II; dati non pubblicati, Banche Dati IPINet – AIEoP).recentemente alcuni concetti riguardanti le bronchie-ctasie sono stati rivalutati. Tale condizione è stata sem-pre convenzionalmente considerata come permanente e progressiva nonché associata ad una significativa morbilità e mortalità. La risoluzione della dilatazio-ne acuta bronchiale a seguito di un processo acuto polmonare o dell’aspirazione di un corpo estraneo ed il miglioramento o la risoluzione delle alterazioni radiologiche dopo trattamento delle bronchiectasie con fisioterapia ed antibiotici, hanno permesso di spe-culare che, se identificate e trattate precocemente, le bronchiectasie possono andare incontro ad un signifi-cativo miglioramento. Sebbene la maggioranza degli studi longitudinali siano stati condotti nella popolazio-ne adulta, Haidopoulou et al. hanno dimostrato che in alcuni bambini con bronchiectasie secondarie ad una immunodeficienza primitiva le lesioni strutturali evidenziate all’HrCT (Tomografia Computerizzata ad Alta risoluzione) del torace possono stabilizzarsi se non migliorare dopo adeguato trattamento. Analoga-

Tab. II. Impiego della profilassi antibiotica nella XLA, CVID, THI e DEL22: risultati del registro IPINet-AIEoP (Aggiornamento al Dicembre 2010).

Immunodeficienza primitiva

TotalePazienti

Numero (%) di pazienti in profilassi

Antibiotico profilassi(isolata e/o combinata)*

XLA 121 34 (28%) 17 pazienti con broncopneumopatia cronica:“cicli” con AMoXICILLINA AC. CLAVULANICo/CoTrIMoXAZoLo/CLArITroMICINA 17 pazienti senza broncopneumopatia cronica:7 – CHINoLoNICI;5 – AMoXICILLINA-AC. CLAVULANICo;2 – CLArITroMICINA/AZITroMICINA;2 – CoTrIMoXAZoLo;1 – CEFACLor.

CVID 259 24 (9,3%) 9 – CLArITroMICINA/AZITroMICINA;6 – CoTrIMoXAZoLo;3 – AMoXICILLINA;2 – DIAMINoCILLINA;1 – CEFACLor;non specificato in 3 pazienti

THI 86 12 (14%) 9 – CLArITroMICINA/AZITroMICINA;5 – AMoXICILLINA – AC.CLAVULANICo;3 – CEFACLor;2 – CoTrIMoXAZoLo;non specificato in 2 pazienti.

DEL22 147 22 (15%) 9 – CoTrIMoXAZoLo;7 – AMoXICILLINA – AC.CLAVULANICo;3 – CLArITroMICINA/AZITroMICINA;2 – CEFACLor;1 – DIAMINoCILLINA.

* Il numero dei pazienti può essere superiore al totale perché alcuni dei pazienti hanno effettuato una profilassi combinata.


mente in questi bambini gli indici spirometrici subisco-no apprezzabili miglioramenti 22. Pertanto in alcuni centri specializzati oltre alla pratica di raggiungere concentrazioni sieriche di IgG più elevate (> 600-800 mg/dl) con la terapia sostitutiva, sulla base della flora isolata dall’espettorato, ci si avvale dell’antibioti-co profilassi, seppure sia ancora poco chiaro quando questa debba essere iniziata, in quali pazienti e con quale regime 23. È stato recentemente dimostrato che l’azitromicina può migliorare la funzionalità polmona-re e ridurre le esacerbazioni polmonari non solo per il suo effetto antimicrobico sui germi gram positivi e sui patogeni atipici, ma anche per le dimostrate pro-prietà antinfiammatorie. I macrolidi impedirebbero la formazione di quel biofilm prodotto da alcuni batteri che colonizzano l’epitelio respiratorio e che ostacola l’azione degli antimicrobici, oltre a ridurre la produ-zione di muco e la biosintesi delle citochine pro-in-fiammatorie 24.Le infezioni respiratorie ricorrenti sono frequenti an-che nei pazienti con Sindrome da Iper-IgM. Questi pazienti, noti per avere una disgammaglobulinemia, sono per la maggior parte, ma non tutti, maschi con caratteristica neutropenia e un esordio precoce dei sintomi 25. Il termine sindrome da Iper-IgM è stato uti-lizzato per la prima volta nel 1974, ma è ormai noto che non tutti i pazienti che hanno una mutazione ge-netica, tra quelle che rientrano in questa sindrome, hanno effettivamente elevati titoli di IgM. Invece, la caratteristica più rilevante di queste sindromi è il disor-dine dello switching isotipico (CSr) e, per tale motivo, Durandy et al. hanno proposto il termine di difetti di ri-combinazione di classe 26. Nel 65% di questi pazienti si identificano mutazioni del CD40 ligando (CD40L) e questi sono i soggetti che, oltre alle infezioni respira-torie ricorrenti e gastrointestinali, presentano infezioni da germi opportunisti come polmoniti da Pneumocystis jiroveci (PCP), infezioni fungine disseminate, infezio-ni da CMV ed HSV, e colangiti da Cryptosporidium parvum 21. Meno frequenti sono le forme di sindro-me da Iper-IgM causate da mutazioni dei geni AID o UNG 25. Il trattamento si basa sulla regolare sommini-strazione di IVIG o immunoglobuline sottocute e sulla somministrazione profilattica di CTX (6 mg/kg/die di trimetoprim per os in una o due somministrazioni) per prevenire le PCP e le infezioni sostenute dai germi piogeni. La neutropenia severa, che talora può asso-ciarsi a questa condizione, può essere trattata con la somministrazione di G-CSF. La prevenzione del danno epatico si basa sul monitoraggio continuo della fun-

zionalità epatica e sulle strategie di prevenzione della infezione da Cryptosporidium parvum (bere acqua imbottigliata o bollita) 27. Nonostante questi approcci profilattici la mortalità resta elevata.Il Difetto Selettivo di IgA (SIgAD) rappresenta il più comune deficit immunitario, con un’incidenza di circa 1:400-700 nella popolazione generale. Le basse con-centrazioni sieriche (< 7 mg/dl in un bambino di età superiore ai quattro anni con valori normali degli altri isotipi di immunoglobuline) definiscono la diagnosi 21. La maggior parte dei pazienti è asintomatica e spesso la diagnosi è casuale, tuttavia in alcuni casi possono manifestarsi infezioni respiratorie ricorrenti, infezioni gastrointestinali, disordini autoimmuni, allergie, celia-chia e tumori 28. Le infezioni respiratorie sono causate soprattutto da batteri quali l’Haemofilus influenzae e lo Streptococcus pneumoniae, tuttavia sono frequenti anche le infezioni gastrointestinali soprattutto da Giar-dia. Una maggiore incidenza di infezioni gravi e com-plicanze è stata osservata nei pazienti che presentano un deficit di sottoclasse IgG associato. Poiché il difetto selettivo di IgA decorre per lo più in modo asintomati-co nella gran parte dei casi non è necessario eseguire alcuna terapia, solo nelle forme sintomatiche è oppor-tuna la terapia antibiotica al bisogno e quando si os-servano episodi infettivi ricorrenti può essere tentata una profilassi antibiotica continua o intermittente 28.L’ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia (THI) rappresenta un disordine eterogeneo caratte-rizzato da un ridotto titolo sierico di IgG (al di sot-to di 2 DS dei valori normali per l’età) nella prima infanzia. Il sospetto può essere formulato solo dopo l’esclusione delle altre cause di ipogammaglobuline-mia (indotte da farmaci, disordini genetici, anomalie cromosomiche, malattie infettive, neoplasie, malattie sistemiche), mentre la diagnosi definitiva può essere posta solo a posteriori dopo la normalizzazione della concentrazione di IgG nel siero. I pazienti soffrono di infezioni ricorrenti, allergie e patologie autoimmuni. La normalizzazione dei livelli di IgG avviene in ge-nere intorno ai 24 mesi di vita, permettendo così la diagnosi di THI 29 30. Non sono disponibili dati per dare indicazioni protocollari, tuttavia, in linea genera-le, una terapia di supporto e una terapia antibiotica appropriata sono sufficienti nei casi sintomatici. Nella Tabella II sono riportati i dati elaborati dal registro Italiano dell’IPINet-AIEoP sull’impiego dell’antibiotico profilassi in questa condizione.Nei soggetti con difetto dell’immunità umorale i vacci-ni costituiti da patogeni uccisi o da antigeni purificati


non sono controindicati e la loro somministrazione nei primi mesi di vita, quando la diagnosi ancora non è stata posta, non comporta alcun pericolo, tuttavia l’efficacia potrebbe dipendere dal tipo ed entità del deficit (Tab. I).

Difetti delle cellule TL’immunodeficienza combinata grave (SCID) compren-de un numero crescente di difetti genetici che causano una grave riduzione del numero e/o della funzione delle cellule T, B e NK. Esse rappresentano un grup-po eterogeneo di disordini immunologici caratterizzati prevalentemente da linfopenia ed ipogammaglobuline-mia con conseguente scarso controllo dei processi in-fettivi e morte precoce. I quattro maggiori meccanismi responsabili di SCID sono: difetto del signaling delle citochine nei precursori delle cellule T, difetti nel riar-rangiamento V(D)J, difetto del signaling del pre-TCr o del TCr e accumulo dei metaboliti purinici. La più co-mune forma di SCID è la forma X-linked dovuta a mu-tazione dei geni codificanti per la common γ-chain del recettore delle citochine che lega le interleuchine 2, 4, 7, 9, 15 e 21 31. Le SCID si manifestano generalmente nei primi mesi di vita con ritardo di crescita ed infezio-ni virali, batteriche e da candida ricorrenti che causa-no la morte nel primo anno se non si instaura un tratta-mento definitivo. Spesso queste infezioni sono causate da patogeni comuni quali il virus respiratorio sinciziale (rSV), l’adenovirus o il virus parainfluenzale responsa-bili di una bronchiolite cronica ed il rotavirus che cau-sa una diarrea persistente. Comuni sono le infezioni da germi opportunisti specialmente da Pneumocystis

jiroveci. Un’altra infezione importante ma facilmente misconosciuta è la candidiasi superficiale ricorrente. Meno comune ma potenzialmente devastante è l’infe-zione disseminata da CMV che si presenta sotto forma di polmonite, epatite ed encefalite. Il management ot-timale si basa sulla diagnosi precoce e sul trattamento definitivo, più comunemente il trapianto di cellule sta-minali o la terapia genica, qualora disponibile. La pro-filassi in attesa del trapianto si basa sulla somministra-zione del CTX (6 mg/kg/die di trimetoprim per os in una o due somministrazioni) per il rischio di infezione da PCP e sulla somministrazione di immunoglobuline. Il fluconazolo (200 mg/die per 6-12 mesi) è frequente-mente usato per prevenire la candidiasi mucocutanea e l’aciclovir (5 mg/kg/dose ogni 8 ore) per le infe-zioni da Herpes virus. Le infezioni da micobatteri non tubercolari (NTM) non sono frequenti nei pazienti con SCID, per cui la profilassi NTM non è generalmente necessaria. I vaccini vivi devono essere evitati (Tab. I), e tutti i prodotti ematici devono essere irradiati e CMV negativi o, se ciò non è possibile, depleti dei leucociti per minimizzare il rischio di trasmissione del CMV. Il latte materno può trasmettere il CMV, per tale motivo alcuni centri scoraggiano l’allattamento al seno fino a che non sia conosciuto lo stato di infezione citome-galica materna 11. Anche se il trapianto di midollo è il trattamento salva vita per la ricostituzione delle cellule T nei bambini con SCID, la correzione della funzione delle cellule B è molto più problematica. Pertanto mol-ti pazienti continuano a necessitare di un trattamento sostitutivo con gammaglobuline per ridurre il rischio di gravi infezioni batteriche 32.

Immunodeficienze sindromicheNumerose sindromi genetiche sono caratterizzate dall’associazione con un’immunodeficienza che con-tribuisce a peggiorare la prognosi dei pazienti che ne sono affetti. Verranno qui di seguito trattate alcune di esse, quali la Sindrome da delezione del cromosoma 22, l’Atassia Teleangectasia, la Sindrome di Wiskott-Aldrich e la Sindrome IPEX (Immunodysregulation, po-liendocrinopathy, Enteropathy, X-linked).La sindrome da delezione del cromosoma 22 è an-che conosciuta come sindrome di DiGeorge (SDG) o sindrome velo-cardio-faciale. La diversa nomenclatura deriva dall’estrema eterogeneità fenotipica che si ac-compagna alla delezione in emizigosi del cromosoma 22. La microdelezione del cromosoma 22q11.2 de-

Le immunodeficienze da deficit dell’immunità umorale sono trattate con immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea. La malattia polmonare cronica è la prima causa di morbilità e mortalità precoce.


termina un anomalo sviluppo delle strutture che origi-nano dalla III-IV tasca branchiale, soprattutto del timo. A seconda della gravità del difetto immunologico i pazienti possono essere suddivisi in due gruppi: pa-zienti con difetto immunologico parziale (pSDG) e pa-zienti con difetto immunologico completo (cSDG). La forma cSDG è rara (0,5-1,5%) e presenta un quadro di immunodeficienza grave combinata, caratterizzato da linfopenia marcata, da importante riduzione fino alla completa assenza dei linfociti T, per difettiva pro-duzione delle cellule T da parte del timo, da prolifera-zione linfocitaria fortemente ridotta, mentre i linfociti B sono in genere presenti. Il difetto immunologico nella pSDG è al contrario in genere modesto. Tra questi due estremi ci sono forme a difetto immunologico variabile che costituiscono un continuum tra i due estremi. Il tito-lo anticorpale può essere normale o ridotto così come la risposta anticorpale specifica dopo vaccinazione può essere ridotta o assente 33 34. In questo modo i bambini che presentano un’alterata risposta agli anti-geni polisaccaridici, come quelli dello Streptococcus pneumoniae, presentano infezioni polmonari ricorren-ti. La complessità delle diverse malattie accomunate dalla stessa alterazione cromosomica e l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche rende inoltre difficile for-nire raccomandazioni terapeutiche uguali per tutti i pazienti. La profilassi contro lo Pneumocystis jiroveci va raccomandata nel caso vi sia un difetto significati-vo delle cellule CD4+. A tale proposito ci si può rifare alle raccomandazioni suggerite nel bambino con infe-zione da HIV: la profilassi va iniziata nel caso in cui le cellule CD4+ siano < 750/mm3 in bambini di età < 12 mesi; < 500/mm3 in bambini di età compresa tra 1-5 anni; < 200/mm3 in bambini oltre i 5 anni di età. La profilassi va sospesa non appena la conta delle cellule CD4+ rientra nei valori normali. L’etero-geneità clinico-immunologica di questi pazienti è ulte-riormente confermata dall’analisi dei dati del registro IPINet-AIEoP dove emerge che circa il 15% (22/147) dei pazienti con Del22 ricorre all’antibiotico profilassi e di questi circa il 40% assume CTX in ragione del difetto dei T-linfociti (Tab. II). Per i pazienti con SDG o Del22 che presentano un difetto immunologico mode-sto, non vi sono controindicazioni alla somministrazio-ne dei vaccini inseriti nel calendario vaccinale in uso in Italia. La somministrazione di vaccini vivi attenuati può essere eseguita se la risposta proliferativa a mi-togeni è nella norma, i linfociti CD4+ sono in numero assoluto > 500/mm3 e i linfociti CD8+ sono in nume-ro assoluto > 400/mm3. Nel caso in cui questi para-

metri non siano soddisfatti è preferibile posticipare la vaccinazione; questi pazienti vanno seguiti nel tempo anche perché la normalizzazione dei parametri im-munologici può verificarsi anche oltre il primo anno di vita 35 36.L’Atassia-Teleangectasia (AT) è una sindrome, ereditata con modalità autosomica recessiva, legata a mutazio-ni del gene ATM e si presenta con un’atassia cerebel-lare progressiva che esordisce nei primi anni di vita. L’AT si caratterizza anche per le teleangectasie oculo-cutanee, l’aumentata incidenza di neoplasie (linfoma e leucemie) e l’immunodeficienza 37-39. Quest’ultima non sempre è presente e può coinvolgere solo le cellu-le B, T o entrambe. Da un punto di vista immunologico sono stati descritti bassi livelli sierici di IgA e IgG2, una ridotta produzione anticorpale specifica verso i polisaccaridi e linfopenia legata soprattutto ad una riduzione del numero di cellule T CD4 naïve. Le ma-nifestazioni cliniche della immunodeficienza nella AT sono simili a quelle caratteristiche dei difetti anticorpa-li: infezioni ricorrenti delle alte e basse vie aeree ed infezioni/infestazioni del tratto digerente. I batteri più frequentemente isolati sono quelli capsulati e princi-palmente l’Haemophilus influenzae, lo Streptococcus pneumoniae e lo Pseudomonas aeruginosa. Le rispo-ste ai polisaccaridi dello Streptococcus pneuomoniae sono riportate marcatamente ridotte; tuttavia, l’immu-nizzazione combinata con i vaccini PCV7 e PPV23 ha indotto una significativa risposta anti-pneumococcica nei pazienti con AT (Tab. I) 38.In caso di significativo difetto delle cellule CD4+ va raccomandata la profilassi contro lo Pneumocystis jiro-veci come attuato per i bambini con infezione da HIV. Per i soggetti con difetto immunologico modesto non vi sono controindicazioni all’esecuzione dei vaccini inseriti nel calendario vaccinale in uso ed in partico-lare è consigliato l’utilizzo della immunoprofilassi atti-va con i vaccini di tipo coniugato anti-pneumococco, anti-meningococco e anti-Haemophilus influenzae. I soggetti con AT possono presentare un’aumentata su-scettibilità alle infezioni che in parte può essere do-vuta al difetto immunitario, ma anche a problemi di tipo “meccanico” (polmoniti ab ingestis da mancata coordinazione nella deglutizione; diminuzione della espansione della gabbia toracica e difficoltà della mobilizzazione a causa dei problemi neurologici). A questo proposito la profilassi antibiotica può es-sere effettuata con CTX (6 mg/kg/die di trimetoprim per os in una o due somministrazioni) o azitromicina (500 mg/die per 6 giorni, 250 mg/die per 6 giorni,


poi 250 mg il lunedì/mercoledì/venerdì ogni settima-na) 40. La somministrazione di immunoglobuline è usa-ta solo in quei pazienti con ipogammaglobulinemia o un difetto anticorpale specifico nei quali si assiste ad un fallimento dell’antibiotico profilassi per la preven-zione delle infezioni respiratorie ricorrenti 39.La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS), trasmessa con modalità X-linked, è un disordine caratterizzato dal-la triade composta da trombocitopenia, eczema ed immunodeficienza progressiva 41. I soggetti con WAS presentano aumentata suscettibilità ad infezioni bat-teriche, ma anche ad infezioni virali e fungine. Tra i batteri, un rischio particolare è legato alle infezio-ni sostenute da germi capsulati, in quanto è ridotta la capacità di produrre anticorpi di sottoclasse IgG2 nei confronti degli antigeni polisaccaridici. Prevalgo-no le infezioni delle alte vie respiratorie, ma un ruolo importante va anche ascritto alle infezioni invasive (meningiti, sepsi). Tra i virus, va segnalato soprattut-to il ruolo degli Herpes simplex di tipo 1 e 2, che possono dare infezioni ricorrenti, anche severe e/o disseminate. Piuttosto comuni sono il mollusco conta-gioso e le verruche, entrambi di difficile trattamento. Inoltre, sono state segnalate con notevole frequenza infezioni da candida o da funghi, nonché infezioni da germi opportunisti ed in particolare la polmonite da Pneumocystis jiroveci. La gestione terapeutica di questi pazienti è comunque generalmente complessa e variabile nei centri di immunologia pediatrica. L’uti-lizzo di IVIG, al fine di ridurre il rischio di infezioni, è largamente diffuso e giustificato dal difetto di pro-duzione anticorpale, soprattutto nei confronti di anti-

geni polisaccaridici. L’immunizzazione attiva contro Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis e il trattamento antibiotico profilattico vengono comunemente impiegati sia nei pazienti splenectomizzati che non. Benché manchino dati sulla efficacia della profilassi antimicrobica con CTX, appare ben documentata la capacità di ridur-re o eliminare il rischio di polmonite interstiziale da Pneumocystis jiroveci (CTX: 6 mg/Kg/die di trimeto-prim per os in una o due somministrazioni). Alcuni pazienti sopravvivono fino all’età adulta, tuttavia la maggior parte di essi muore intorno ai 10 anni di vita a causa di emorragie, tumori, infezioni e complicanze da trapianto, che ancora oggi rappresenta l’opzione terapeutica definitiva 42 43.

Difetti dell’immunità innataL’immunità innata gioca un ruolo essenziale nella ri-sposta di primo livello alla invasione microbica. Alte-razioni in uno dei suoi componenti rende il soggetto particolarmente suscettibile a specifici agenti infettivi ma anche allo sviluppo di disordini autoimmuni.Difetti dell’asse IL-12/INFγ sono responsabili della suscettibilità ereditaria allo sviluppo di infezioni da micobatteri (MSMD) 44. Tutte le forme di MSMD sono caratterizzate da un’elevata suscettibilità alle infezio-ni da micobatteri ambientali (Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium fortuitum), da vaccino BCG, da Salmonella, Lysteria e Hystopla-sma 45. Il trattamento antimicrobico di questi pazienti si basa sulla somministrazione combinata di INFγ e di azitromicina sulla base dell’esperienza acquisita nella profilassi contro il Mycobacterium avium com-plex nei soggetti con infezione da HIV. Una volta che l’infezione è definitivamente curata, la profilassi con azitromicina (250 mg al giorno per os) sembra essere sufficiente 11.Sono state studiate numerose alterazioni genetiche che causano difetti nei componenti del complemento. L’alterazione dei componenti precoci della via classi-ca del complemento (C1q, C1r, C1s, C4, C2 e C3) causa manifestazioni autoimmuni simil-LES. Il deficit del C2 e del C3 inoltre, aumenta la suscettibilità allo sviluppo di infezioni da germi capsulati. Il C3 occupa una posizione centrale nella cascata del complemento ed è coinvolto in alcuni processi fondamentali quali la solubilizzazione degli immunocomplessi, l’inizia-zione del killing batterico attraverso l’attivazione del

Vi sono numerose sindromi genetiche caratterizzate dalla associazione con un’immunodeficienza, quali la Sindrome da delezione del cromosoma 22, l’Atassia Teleangectasia, la Sindrome di Wiskott-Aldrich e la Sindrome IPEX.


complesso di attacco alla membrana e l’opsonizza-zione, e potenzia la risposta immunitaria umorale. Le infezioni, ricorrenti e gravi (meningiti, polmoniti ed otiti medie) sono spesso causate da Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis ed Haemophilus influenzae 46. A causa del ruolo chiave del C3 nel legame tra l’immunità innata ed acquisita, i sogget-ti con deficit del C3 hanno inoltre un’alterata rispo-sta all’immunizzazione. I soggetti con mutazione del complesso terminale di attivazione del complemento C5-C9, anche detto complesso di attacco alla mem-brana, presentano una forte suscettibilità allo sviluppo di infezioni da Neisseria meningitidis. Tutti i pazienti con deficit del complemento dovrebbero essere immu-nizzati con il vaccino coniugato anti-pneumococco, anti-Haemophilus ed anti-meningococco. Poiché il vaccino anti-meningococco non protegge contro il gruppo B, questi pazienti continuano ad avere me-ningiti soprattutto nelle aree dove è endemico questo sierogruppo 46. In uno studio prospettico, condotto in bambini affetti da difetto del complemento, quelli che ricevevano una dose mensile di benzilpenicillina G erano protetti dalle infezioni da Neisseria rispetto ai pazienti che non ricevevano profilassi.Nell’ultimo decennio le manifestazioni autoimmuni sono emerse come manifestazioni cliniche rilevanti in molte forme di immunodeficienza primitiva, supportando il ruolo del sistema immunitario non solo nella protezione dai microrganismi invasivi ma anche nel mantenimento della tolleranza al self. La Sindrome IPEX è una rara ma-lattia genetica autoimmune a trasmissione X-linked, cau-sata da mutazioni del gene FoXP3, che si caratterizza per la presenza di immunodisregolazione, poliendocri-nopatia ed enteropatia. Molti di questi pazienti ha una storia di infezioni gravi quali sepsi, meningiti, polmoni-ti ed osteomieliti. I patogeni responsabili più frequen-ti sono Enterococchi, Stafilococchi, Citomegalovirus e Candida 47-49. La profilassi anti-infettiva pertanto deve essere valutata caso per caso, pensando sia a possibili sovra infezioni della colonizzazione della cute che a co-lonizzazioni intestinali, con eventuali sepsi legate anche all’utilizzo del catetere venoso centrale (indispensabile sia per la nutrizione parenterale che per la somministra-zione di terapie farmacologiche) 50.

ConclusioniSono ancora scarse le informazioni riguardanti l’uso del-la profilassi anti-infettiva in molte forme di immunodefi-

cienze primitive così che la strategia terapeutica adottata da molti centri specialistici è più spesso guidata dall’espe-rienza e regolata dalla conoscenza di altre condizioni morbose quali l’HIV e la Fibrosi Cistica. Il rischio dell’au-mentata resistenza microbica deve necessariamente es-sere preso in considerazione. D’altro canto, le infezioni rappresentano un importante fattore che peggiora la qua-lità di vita dei pazienti con immunodeficienza primitiva, pertanto sono indispensabili ulteriori strategie biologiche e strumentali per garantire l’effetto benefico delle terapie, prevenire l’evoluzione della malattia ed armonizzare gli interventi. È quindi importante la cooperazione tra i vari centri di immunologia pediatrica. A questo proposito la rete IPINet dimostra di essere una piattaforma preziosa dalla quale ricavare informazioni concrete per la stesura di linee guida utili nella gestione clinica del paziente con immunodeficienza primitiva e per approfondire ulteriori studi, inclusi quelli sulla profilassi anti-infettiva.

RingraziamentiSi ringraziano i Centri afferenti alla rete IPINet-AIEoP per la gentile condivisione dei dati nell’ambito dei pro-tocolli di studio ed in particolare la collaborazione di: rosa Bacchetta, Caterina Cancrini, Luciana Chessa, Domenico De Mattia, Massimo Fiorilli, Eleonora Gam-bineri, Andrea Pession, Claudio Pignata, Isabella Quin-ti, roberto rondelli, Paolo rossi, Alberto G. Ugazio, Alessandro Plebani, Maria Cristina Pietrogrande.

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Patologie autoimmuni nelle pre-adolescenti italiane e vaccinazione anti-HPVA cura della Commissione Vaccini della SIAIP

Marta Ciofi degli Atti1 (coordinatore), Chiara Azzari2, Giorgio Bartolozzi3, Susanna Esposito4, Gaetano Maria Fara5, Milena Lo Giudice6, Caterina Rizzo7

Parole chiave: Vaccinazione anti-HPV, studi post-marketing, patologie autoimmuni

: vaccini


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1 Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma; 2 Ospedale “Meyer”, Università di Firenze; 3 Università di Firenze; 4 Dipartimento di Scienze Materno-infantili, Università di Milano, Fondazione IRCCS “Ca’ Granda”, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano; 5 Sapienza Università di Roma; 6 Pediatra di Famiglia, Palermo; 7 Reparto Epidemiologia Malattie Infettive, CNESPS, ISS, Roma

[email protected]


02/2011 • 52-56

IntroduzioneI vaccini per la prevenzione delle infezioni da papillo-ma virus umano (Human papilloma virus-HPV) hanno come principale indicazione clinica la prevenzione del tumore della cervice uterina e di altri tumori della sfera genitale. Il carcinoma cervicale è infatti il pri-mo cancro a essere riconosciuto dall’organizzazione Mondiale della Sanità come totalmente riconducibi-

le a un’infezione 1. I genotipi di HPV ad alto rischio più frequentemente implicati nel carcinoma cervicale sono il 16, cui vengono attribuiti circa il 60% di tutti i casi di questa patologia neoplastica, seguito dal 18, responsabile di circa il 10% dei casi. Pertanto, com-plessivamente, circa il 70% di tutti i carcinomi cervi-cali sono associati alla presenza di HPV 16 o 18 2, prevenibili con la vaccinazione.

AbstractLa percezione della sicurezza dei vaccini rappresenta un elemento cruciale per il successo delle strategie vaccinali. La distin-zione tra eventi che si verificano a breve distanza da una vaccinazione per pura coincidenza temporale ed eventi avversi causati dalla vaccinazione può infatti essere difficile. D’altra parte, la probabilità di una associazione puramente temporale tra una vaccinazione e l’esordio di una data patologia è direttamente proporzionale alla copertura vaccinale raggiunta, ed aumenta rapidamente con l’avvio di una campagna vaccinale. I dati ad oggi disponibili non mostrano un incremento di incidenza delle malattie autoimmuni nelle vaccinate per HPV, né la presenza di cluster di esordio delle malattie rispetto alla dose, al calendario vaccinale o all’età. In Italia, le informazioni sulla frequenza di patologie autoimmuni nelle adolescenti sono estremamente limitati. La disponibilità di dati nazionali sulla frequenza di patologie autoimmuni in questa fascia di età dovrebbe essere migliorata, in modo da poter valutare eventuali scostamenti rispetto all’atteso avvenuti dopo l’introduzione della vaccinazione anti-HPV, e garantire una adeguata informazione sia degli operatori sanitari che della popolazione target della campagna vaccinale.

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In Italia, i vaccini anti-HPV sono stati autorizzati per l’uso nel 2007. L’intesa tra il Ministero della Salute e le regioni e Province Autonome del 20 Dicembre 2007 3, in accordo con le indicazioni dell’organiz-zazione Mondiale della Sanità 4, aveva delineato la strategia per l’offerta attiva del vaccino, identificando come target prioritario le ragazze dodicenni. Inoltre l’Intesa lasciava alle regioni l’opportunità di estende-re la vaccinazione ad altre fasce di età, tramite i servi-zi vaccinali del Servizio Sanitario Nazionale.La scelta del target delle ragazze dodicenni è ot-timale perché induce una protezione elevata prima di un eventuale contagio con HPV per via sessuale. Tale strategia di offerta permette inoltre di rivolgersi a ragazze che frequentano ancora la scuola dell’obbli-go, di sfruttare le occasioni di contatto con le strutture vaccinali degli adolescenti, già target di altri interven-ti vaccinali, e di facilitare la comunicazione con le famiglie, elemento essenziale specialmente per pro-grammi relativi a tematiche sensibili quali le malattie a trasmissione sessuale. Inoltre, le dodicenni sono an-cora in buona parte a carico del pediatra di famiglia e per questa fascia di età è previsto, anche se non in tutte le regioni, un bilancio di salute con conseguente opportunità di counselling vaccinale.Come definito dall’Intesa, l’obiettivo del programma di vaccinazione è il raggiungimento di una copertu-ra con tre dosi di vaccino pari al 95% entro 5 anni dall’avvio del programma di immunizzazione, cioè per le ragazze nate nel 2001, che saranno invitate at-tivamente alla vaccinazione nel 2012, e la cui coper-tura vaccinale sarà valutata al 31 dicembre 2013.In Italia, tutte le regioni hanno avviato la campagna contro l’infezione da tipi 16 e 18 di HPV entro la fine del 2008 5. Al 31 dicembre 2009, la copertura vacci-nale delle dodicenni per almeno una dose è stata del 66% (range per regione: 27-85%) (Tab. I).La percezione della sicurezza dei vaccini rappresen-ta un elemento cruciale per il successo delle strategie

vaccinali. La distinzione tra eventi che si verificano a breve distanza da una vaccinazione per pura coinci-denza temporale ed eventi avversi causati dalla vac-cinazione può infatti essere difficile. D’altra parte, la probabilità di una associazione puramente temporale tra una vaccinazione e l’esordio di una data patolo-gia è direttamente proporzionale alla copertura vacci-nale raggiunta, ed aumenta rapidamente con l’avvio di una campagna vaccinale.

Valutazione del rischio di esordio di malattie autoimmuni dopo vaccinazione anti-HPVMentre la presunta associazione tra le vaccinazioni dell’infanzia e numerose patologie (ad es. diabete mellito tipo 1, autismo, SIDS) è stata ampiamente stu-diata, senza che venisse mai documentato alcun nesso di causalità, i programmi di vaccinazione rivolti agli adolescenti hanno una storia più recente, e per questa fascia di età vi sono molte meno informazioni sulla frequenza attesa di molte patologie. Visto che il calen-dario vaccinale per HPV prevede la somministrazione di tre dosi nell’arco di 6 mesi, virtualmente qualunque patologia insorta nell’arco di circa un anno di vita di un’adolescente potrebbe essere attribuito al vaccino.Nel 2005 uno studio condotto negli Stati Uniti ha do-cumentato che nelle bambine e ragazze tra 9 e 18 anni di età vi era un tasso di ospedalizzazione per patologie di presumibile origine autoimmune pari a 53 per 100.000 6. La tiroidite era la diagnosi più frequen-te (16,3 per 100.000 ricoveri), mentre gli episodi di sclerosi multipla o neurite ottica sono risultati più rari (3,7 per 100.000 ricoveri). In base ai dati raccolti, gli

Circa il 70% di tutti i carcinomi cervicali sono associati alla presenza di Hpv 16 o 18, prevenibili con la vaccinazione.

L’obiettivo del programma di vaccinazione è il raggiungimento di una copertura con tre dosi di vaccino pari al 95% entro 5 anni dall’avvio del programma di immunizzazione.

Patologie autoimmuni nelle pre-adolescenti italiane e vaccinazione anti-HPV54

autori hanno stimato che in presenza di una copertura vaccinale per HPV pari all’80%, 3/100.000 bambine e adolescenti tra 9 e 18 anni di età avrebbero richiesto una visita in Pronto Soccorso per asma/crisi allergica entro 24 ore dalla vaccinazione, e 2/100.000 per diabete entro una settimana. Il rischio di ricovero in coincidenza temporale con la vaccinazione risultava quattro volte più elevato per la tiroidite, rispetto alla sclerosi multipla o alla Sindrome di Guillan-Barré 6.Vista la rarità di questi eventi, e la conseguente possibili-tà di osservarli solo in una popolazione sufficientemente ampia, dopo l’introduzione in commercio dei vaccini anti-HPV sono stati avviati diversi studi di sorveglianza post-marketing 7. Uno studio condotto negli USA ha se-guito una coorte di 189.629 ragazze e donne, in modo da stimare la frequenza di insorgenza di malattie au-toimmuni nei 6 mesi successivi ad ogni dose di vaccino anti-HPV tetravalente, e di confrontare l’incidenza di que-ste patologie osservata nelle vaccinate, con quella nelle

non vaccinate. L’insorgenza delle patologie autoimmuni, incluse malattie reumatiche, endocrine e neurologiche/oftalmiche, è stata verificata attraverso il controllo delle cartelle cliniche elettroniche delle ragazze e donne in os-servazione. Lo studio non ha identificato un incremento di incidenza nelle vaccinate, né la presenza di cluster di esordio delle malattie rispetto alla dose, al calendario vaccinale o all’età 8.

Dopo l’introduzione in commercio dei vaccini anti-HPV sono stati avviati diversi studi di sorveglianza post-marketing.

Tab. I. Coorte 1997: copertura vaccinale per HPV per dose e regione (dati aggiornati al 31/12/2009).

Regione % vaccinate con almeno una dose

% vaccinate con almeno 2 dosi % vaccinate con tre dosi

Valle d’Aosta 75,5% 73,6% 62,5%

Piemonte 66,4% 65,3% 59,2%

Liguria 68,6% 67,5% 63,4%

Lombardia 68,1% 66,9% 64,7%

PA Trento 58,3% 57,5% 56,4%

PA Bolzano 26,6% 24,1% 19,1%

Veneto 79,4% 76,9% 67,8%

Friuli Venezia Giulia 63,9% 62,6% 57,5%

Emilia romagna 73,5% 72,2% 67,6%

Toscana 81,8% 79,8% 73,4%

Marche 73,1% 72,0% 67,5%

Umbria 77,7% 75,4% 64,6%

Lazio 57,1% 56,0% 50,8%

Campania 54,2% 44,5% 27,4%

Abruzzo 73,0% 70,2% 60,0%

Molise 81,3% 76,7% 74,3%

Basilicata 83,5% 80,7% 75,8%

Puglia 84,8% 83,0% 78,2%

Calabria 54,7% 52,3% 46,4%

Sicilia 51,0% 37,1% 30,1%

Sardegna 80,2% 78,2% 69,6%

Totale 66,3% 61,5% 53,1%

Fonte: Epicentro, CNESPS, ISS.

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Dati disponibili in ItaliaIn Italia, le informazioni sulla frequenza di patologie au-toimmuni nelle adolescenti sono estremamente limitati.Il diabete mellito di tipo 1 è la patologia per cui vi sono più dati pubblicati. Negli anni tra il 1990 e il 1999, il tasso di incidenza nelle ragazze tra 10 e 14 anni variava da 6 casi per 100.000 anni persona al sud, a 11/100.000 al nord 9. La Sardegna mostra-va invece un’ incidenza nettamente più elevata, pari a 32/100.000 (Tab. II). I dati derivati dal registro Nazionale Diabete di tipo 1 negli anni 1999-2003, mostrano invece che l’incidenza nella fascia di età 12-14 anni è di 13,5 casi per 100.000 anni persona (IC95%: 12,7-14,2/100.000) 10.Per la Sindrome di Guillan-Barré, stime riferite al 1995 mostravano un’incidenza annuale pari a 0,34 per 100.000 nella fascia di età 0-14 anni, e di 0,57/100.000 tra 15 e 34 anni 11-13.

ConclusioniI dati di sorveglianza post-marketing confermano che il vaccino anti-HPV ha un elevato profilo di sicurez-za, e non evidenziano un’associazione con l’esordio di malattie autoimmuni. Va tuttavia considerato che l’incidenza di malattie autoimmuni mostra delle diffe-renze geografiche. La disponibilità di dati nazionali sulla frequenza di patologie autoimmuni nelle ragaz-ze italiane adolescenti dovrebbe perciò essere miglio-rata, in modo da disporre di informazioni per valutare eventuali scostamenti rispetto all’atteso avvenuti dopo l’introduzione della vaccinazione, e garantire una adeguata informazione sia degli operatori sanitari che della popolazione target della campagna vacci-nale.

Bibliografia

1 IArC Working Group. Human Papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Bol. 64. Lyon: International Agency for research on Cancer 1995.

2 Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, et al. Against which human papillomavirus types shall we vacci-nate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278-85.

3 Intesa tra il Governo, le regioni e le Province Auto-nome concernente “Strategie per l’offerta attiva del vaccino contro l’infezione da HPV in Italia” del 20 dicembre 2007. Disponibile su: http://www.statore-gioni.it/Documenti/DoC_016696_264%20csr.pdf

4 World Health organization. Preparing for the in-troduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for countries. WHo 2006.

5 Giambi C. Ricognizione delle decisioni regionali in merito alla vaccinazione anti-HPV e primi dati di copertura vaccinale a fine anno 2009. Disponibile su: http://www.epicentro.iss.it/focus/hpv/pdf/HPV-2009.pdf

6 Siegrist CA, Lewis EM, Eskola J, et al. Human pap-illomavirus immunization in adolescent and young adults: a cohort study to illustrate what events might be mistaken for adverse reactions. Pediatr Infect Dis J 2007;26:979-84.

7 Bonanni P, Cohet C, Kjaer SK, et al. A summary of the post-licensure surveillance initiatives for GARDASIL/SILGARD. Vaccine 2010;28:4719-30.

8 Chao C, on behalf of the Gardasil Safety Study Team. Surveillance of Autoimmune Conditions in a Post-Licensure Safety Study of Quadrivalent Hu-man Papillomavirus Vaccine (HPV4) in Females. Presentato a ICAAC 2010. Disponibile su: http://www.abstractsonline.com/plan/ViewAbstract.aspx?mID=2583&sKey=900fe526-6d88-4b11-864-f-0b5ca269731f&cKey=9a094646-2031-4c7d-8839-46d9016a67a5&mKey={93AEED6A-54D4-4EF6-99BD-A9B3CE9FACD9}.

Tab. II. Tassi di incidenza per diabete di tipo 1, specifici per età, nella popolazione femminile tra 10 e 14 anni, negli anni 1990-1999.

Ripartizione geografica italiana Numero di casi Tasso di incidenza* IC95%

Nord 101 11,2 9,2; 13,7

Centro 192 8,9 7,7; 10,3

Sud 119 5,7 4,8; 6,9

Sardegna 171 32,2 27,6; 37,5* Per 100.000 anni/persona (modificata da Carle et al. 9).

Patologie autoimmuni nelle pre-adolescenti italiane e vaccinazione anti-HPV56

9 Carle F, Gesuita r, Bruno G, et al. Diabetes in-cidence in 0- to 14-year age-group in Italy: a 10-year prospective study. Diabetes Care 2004;27:2790-6.

10 Bruno G, Maule M, Merletti F, et al. Age-period-co-hort analysis of 1990–2003 incidence time trends of childhood diabetes in Italy. The RIDI Study. Diabetes 2010;59:2281-7.

11 Beghi E, Boglium G. The Guillain-Barrè syndrome (GBS). Implementation of a register of the disease on

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12 Grimaldi LM, Palmeri B, Salemi G, et al. High preva-lence and fast rising incidence of multiple sclerosis in Caltanissetta, Sicily, Southern Italy. Neuroepidemiol-ogy 2007;28:28-32.

13 Bogliun G, Beghi E. Incidence and clinical fea-tures of acute inflammatory polyradiculoneuropa-thy in Lombardy, Italy, 1996. Acta Neurol Scand 2004;110:100-6.

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