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Claudio Tozzi

Biiosystem.com

Claudio Tozzi

NUTRIZIONE ED

INTEGRAZIONE

performance atletica e

salute

MANIPOLARE LA MIOSTATINA E L’

MTOR PER IPERTROFIA E LA SALUTE

2

MTOR – RAPAMICINA

3

Nel 1964, una spedizione della McGill university (Canada) sbarcò nell’ Isola di Pasqua

Prese molti campioni di piante, animale e anche campioni di sangue/saliva degli abitanti

Ma anche un campione di terra…

MTOR – RAPAMICINA

4

Venne trovato un

composto (fabbricato

da un batterio a fini

difensivi), che venne

chiamato

RAPAMICINA (dal

nome indigeno dell’

isola RAPA NUI)

La Rapamicina

allunga la vita media in

diverse specie animali

MTOR – RAPAMICINA

5

MTOR – RAPAMICINA

6

Nel passato solo la restrizione calorica era riuscita a tanto

MTOR – RAPAMICINA

7

Ma tutte e due le soluzioni

presentano delle difficoltà

1)La restrizione calorica è

molto vicina alla fame e non è

praticabile (almeno in questo

modo)

2) La Rapamicina ha diversi

effetti collaterali e non può essere

utilizzata negli umani: deprime il

sistema immunitario

MTOR – RAPAMICINA

8

Tuttavia la Rapamicina ha

indirizzato l’ attenzione

verso un meccanismo

vecchio di un miliardo di

anni che coinvolge una

particolare proteina (e il

gene che ne specifica la

costituizione): la TOR

MTOR – RAPAMICINA

9

Chiamata mTOR nella

versione per i mammiferi

(mammalian target of

rapamycin), essa regola l’

invecchiamento

Sopprimendo la sua

attività nelle cellule

sembra sia possibile far

scendere il rischio di

contrarre cancro,

Alzheimer, diabete 2, ecc

MTOR – RAPAMICINA

10

L’ mTOR è però

fondamentale anche della

sintesi proteica

Nel contempo inibisce

anche il catabolismo

Il risultato totale è che

aumenta in modo

importante e decisivo la

massa muscolare

MTOR – RAPAMICINA

11

si è scoperto che il gene

codifica di un enzima (una

proteina dotata di attività

catalitica) si combina nel

citoplasma (liquido della

cellula vi si trovano

disperse tutte le sostanze

chimiche vitali) con

diverse altra proteine

formando un complesso

detto TORC1

MTOR – RAPAMICINA

12

Il TORC1 sovraintende l’

attività legata alla crescita

cellulare

La rapamicina agisce

soprattutto sul TORC1,

anche se esiste anche un

altro complesso meno

noto chiamato TORC2.

COME STIMOLARE L’ MTOR

15

1) Alimentazione

2) Manipolazioni

dei nutrienti

3) manipolazioni

nutrizionali

cicliche

4) Integratori

5) Farmaci

COME STIMOLARE L’ MTOR:

1) ALIMENTAZIONE

16

Il semplice aumento dell’ apporto calorico di nutrienti stimola ovviamente l’ MTOR

Tuttavia è ovvio che ne consegue anche un possibile aumento della % di grasso corporeo e un sovrastimolazione continua dell’ MTORC1 (specialmente in età avanzata) non è consigliabile


2) MANIPOLAZIONI DEI NUTRIENTI:PROTEINE

17

Il MTOR viene stimolato

maggiormente da un

elevato apporto

proteico

Tuttavia questo non è

consigliato per lunghi

periodi di tempo, in

quanto il corpo tende

ad assuefarsi a grandi

quantità di protidi


2) MANIPOLAZIONI DEI NUTRIENTI:GRASSI

18

Uno studio* di Rivas et al. ha dimostrato che una dieta iperlipidica in cronico fa scattare l’ insensibilità all’ insulina

Questa fa diminuire il segnale all’ MTOR e quindi la sintesi proteica

l'inibizione di mTOR deriva dal feedback negativo all'interno della via di segnalazione dell'insulina

*mTOR function in skeletal muscle: a focal point for overnutrition and exercise - Rivas et al.

Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2009, 34(5): 807-816, 10.1139/H09-073

Exercise Metabolism Group, RMIT University, Bundoora, Victoria 3083, Australia. The Research Division, Joslin

Diabetes Center and Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.



19

Il consumo cronico di

dieta iperlipidica

sovrastimola l’ MTOR

che a sua volta attiva

pesantemente la

molecola S6K







20

L’ iperattività dell’ S6K produce dei segnali di inattivazione entro il processo a cascata dei segnali insulinici

In questo modo diminuisce la sensibilità all’ insulina lungo l’ attivazione dell’ MTOR e della sintesi proteica






3) MANIPOLAZIONI CICLICHE

21

A) Ciclizzazione proteica

CICLIZZAZIONE PROTEICA

PRIMA FASE: IPERPROTEICA a 3,3 g/Kg al giorno per 3 giorni ( 265 grammi x un atleta di 80 kg)

Calorie indicative: 1800

Carboidrati: 100/125 g. (frutta/verdura)

Grassi: 40/45 g. (olio d’ Oliva, olio di cocco, omega 3)

22

CICLIZZAZIONE PROTEICA

SECONDA FASE: successivi 3 giorni in IPOPROTEICA a 1,1 g/Kg al giorno per 3 giorni ( 88 g. x un atleta di 80 kg)

Calorie indicative: 2100

Carboidrati: 300 g. (frutta/verdura)

Grassi: 40/45 g. (olio d’ Oliva, olio di cocco, omega 3)

23



24

B) La dieta ABCDE è l'acronimo di Anabolic Burst Cycling Of Diet and Exercise, cioè Ciclo anabolico di dieta ed esercizio - Torbjorn Akerfeldt

25

DIETA “ABCDE”

Tobjorn Akerfeldt



26

C) Dieta Ketogenica/Ketogenica ciclica/Ketogenica

paleo Diet

KETOGENIC DIET

27

Grassi: 70-75% delle

calorie

Proteine: 20-25%

Carboidrati: 5-10% (20-50

g.)

Esistono altre versioni

KETOGENIC DIET

28

L'obiettivo è quello di raggiungere uno stato metabolico chiamato chetosi.

Chetosi è un normale processo metabolico in cui le cellule del corpo bruciano frammenti di grassi chiamati chetoni invece di glucosio per il carburante

È stato anche dimostrato di migliorare le condizioni patologiche come l'epilessia, autismo, Alzheimer, cancro e altro

KETOGENIC DIET

29

Ci sono tre tipi principali di

chetone corpi presenti nel sangue umano quando il processo metabolico di chetosi è in corso:

Acetoacetato (AcAc)

β-idrossibutirrato (BHB)

acetone

In condizioni di low-carb e quindi bassi livelli di insulina, i corpi chetonici fornire fino al 50% del fabbisogno energetico per la maggior parte dei tessuti corporei, e fino al 70% dell'energia richiesta dal cervello.

Inoltre sopprimono il senso della fame

KETOGENIC DIET

30

La chetosi provocata da una

dieta chetogenica non è

pericolosa perché è

regolata da livelli di insulina

nel corpo

E’ semplicemente il

processo metabolico per

bruciare il grasso come

carburante, e se non si è

diabetici o alcolisti, è

perfettamente sicuro (GODENDO IN CHETOSI)

KETOGENIC DIET

31

La chetosi non deve essere confusa

con la chetoacidosi, una condizione

molto pericolosa per la salute

Acidosi chetogenica può avvenire

durante:

Ph troppo basso

Diabete di tipo I

lunghi periodi di digiuno

Allenamento troppo

frequente/intenso

abuso di alcolici (questa condizione è

chiamata chetoacidosi alcolica)

Body

Condition

Quantity of

Ketones

Being

Produced

After a meal: 0.1 mmol/L

Overnight

Fast: 0.3 mmol/L

Ketogenic

Diet

(Nutritional

ketosis):

1-5 mmol/L

>20 Days

Fasting: 10 mmol/L

Uncontrolled

Diabetes

(Ketoacidosis):

>25 mmol/L

KETOGENIC DIET

32

La chetoacidosi è comunque del tutto scongiurata in caso di Chetogenica Paleo Diet-pH

L’ esclusione dei latticini (alcuni molto acidi) e il controllo dell’ equilibrio acido-base con acqua alcalina/integratori permette il perfetto controllo della situazione

KETOGENIC DIET

33

Dieta chetogenica MCT

utilizza una forma di olio di cocco, che è ricco di MCT (trigliceridi a catena media, a base di acidi grassi con catene di carbonio più brevi e sono più chetogenici rispetto LCT), per fornire circa metà delle calorie

è quindi necessaria un minor quantità di grassi totale

possono essere consumati una maggiore proporzione di carboidrati e proteine

In questo modo sono possibili una maggiore varietà di scelte alimentari e apporto vitaminico

KETOGENIC DIET (KD)- mTOR

34

Uno studio di McDaniel et

al. ha dimostrato che la KD

diminuisce in modo

significativo la funzione

insulinica e l’ attivazione

delle sintesi proteica

muscolare dell’ mTOR

Epilepsia. 2011 Mar;52(3):e7-11. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.02981.x. Epub 2011 Mar

3. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR)

pathway. McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M.


35

Epilepsia. 2011 Mar;52(3):e7-11. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.02981.x. Epub 2011 Mar

3. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR)

pathway. McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M.


36

L’ inibizione dell’ mTor

dovuta essenzialmente al

basso livello di

glucosio/insulina è tuttavia

solo parzialmente mitigata

dagli alti livelli di

grassi/proteine

La riduzione di crisi

epilettiche potrebbe essere

legata all’ inibizione di

mTOR

Epilepsia. 2011 Mar;52(3):e7-11. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.02981.x. Epub 2011 Mar 3. The ketogenic diet inhibits the

mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M.


37

Uno studio di Bielohuby et

al. ha dimostrato che la KD

porta dentro il fegato l’

insensibilità all’ ormone

della crescita

Endocrinology. 2011 May;152(5):1948-60. doi: 10.1210/en.2010-1423. Epub 2011 Mar 22. Lack of dietary carbohydrates induces

hepatic growth hormone (GH) resistance in rats - Bielohuby M et al.


38

L’ insensibilità dell’ ormone

della crescita porta ad una

carenza di IGF-1 (Insulin

Grow Factor 1) prodotta

dal fegato

Questo a sua volta fa

diminuire la segnalazione

nelle vie insuliniche e dell’

mTOR




39

Tutto questo porta alla

diminuzione della sintesi

proteica nelle cellule

muscolari

In sostanza:

perdita di massa

muscolare




40

La LC-HFD comportare una maggiore accumulo di grasso viscerale e riduzione della crescita nei ratti indipendenti delle calorie.

Questi effetti sfavorevoli sembrano essere una conseguenza del deficit del sistema GH / IGF

1) la quasi totale assenza di carboidrati alimentari nella dieta induce uno stato di resistenza epatica GH con conseguente segnalazione GHR (recettore dell’ ormone della crescita) deteriorata e ridotta secrezione epatica di IGF-1.

2)La LC-HFD caratterizzata da un'estrema HF (alti grassi) e basso contenuto di proteine , i meccanismi di feedback centrali sono compromessi, impedendo ad un regolazione in alto della secrezione di GH in risposta a bassi di IGF-1.

Schema che mostra che la dieta LC-HFD (bassi carbo/alti grassi) ha effetti indotti sul

sistema GH / IGF e cambiamenti associati a ossa/muscoli rispetto ai ratti alimentati con

una dieta standard di controllo.

Bielohuby M et al. Endocrinology 2011;152:1948-1960

©2011 by Endocrine Society

41

A, Box blots of median GH concentrations and the 5–95% range from serial blood samplings

(n = 80/diet group).

Bielohuby M et al. Endocrinology 2011;152:1948-1960


42

EQUILIBRIO ACIDO/BASE PH - mTOR

43

Acidificazione del citoplasma e

l'ambiente extracellulare è

associata a molte condizioni

fisiologiche e patologiche, come

l'esercizio intenso, ipossia e

cancerogenesi

L'acidificazione colpisce anche la

sintesi proteica, la crescita e la

proliferazione, controllati anche

dall’ mTORC1

PLoS One. 2011;6(6):e21549. Regulation of mTORC1 signaling by pH. Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KK,

Fonseca BD, Zimmerman C, Numata M, Roberge M. Department of Biochemistry and Molecular Biology,

University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada.


44

l pH extracellulare dei tumori solidi è

comunemente acido, che vanno 6,2-7,0

il pH del sangue può scendere al di sotto di 7,0 durante un grave acidosi metabolica

Per vedere se il pH acido extracellulare in questo intervallo influisce sulla segnalazione dell’ mTORC1, delle cellule umane di carcinoma mammario MCF-7 sono state incubate per 5/30 minuti nel mezzo di coltura cellulare tamponato a diversi valori di pH.

- Van Sluis R, Bhujwalla ZM, Raghunand N, Ballesteros P, Alvarez J, et al. (1999) In vivo imaging of extracellular pH

using 1H MRSI. Magn Reson Med 41: 743–750.

- Kraut JA, Madias NE (2010) Metabolic acidosis: pathophysiology, diagnosis and management. Nat Rev Nephrol 6:

274–285.

- Levraut J, Grimaud D (2003) Treatment of metabolic acidosis. Curr Opin Crit Care 9: 260–265.

Figure 2. Changes in intracellular pH in cells exposed to extracellular acidification.

Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KKY, et al. (2011) Regulation of mTORC1 Signaling by pH. PLoS ONE 6(6): e21549.

doi:10.1371/journal.pone.0021549

http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0021549

45



46

Esposizione delle cellule

a pH 6,2-6,6 ha suscitato

una diminuzione rapida e

pronunciata della

segnalazione dell’

mTORC1

Rilevabile entro 5 minuti

e praticamente completa

in 30 minuti (Fig. 1A).

Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KKY, et al. (2011)

Regulation of mTORC1 Signaling by pH. PLoS ONE 6(6):

e21549. doi:10.1371/journal.pone.0021549

http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.

0021549




47

Esposizione a mezzo

tamponato a pH 6.8-7.0

causato la parziale

inibizione dell’ mTORC1

a 30 min

mentre un'elevata

attività mTORC1 stata

osservata a valori

fisiologici di pH di 7,2 e

7,4 (Fig. 1A)


48

L’ acidificazione

cellulare può

influenzare

negativamente la

sintesi delle

proteine

49

L'esposizione a al pH acido inibisce mTORC1 extracell.

(Thr389phosphorylation S6K), ERK Thr202/Tyr204

fosforilazione, MEK Ser217/221 fosforilazione e Raf

fosforilazione Ser338. I grandi asterischi rossi indicano

inibizione fosforilazione più forte.


50

I complessi TSC/MEF sono stati esposti a pH 6.2, 6.4, 6.6 o 7.4 per 1 ora e la sintesi proteica è stata misurata durante gli ultimi 15 min di incubazione.

La sintesi proteica è stata fortemente ridotta a pH 6,2 in entrambe le linee cellulari

A pH 6.4 e 6.6, la sintesi delle proteine è stato solo leggermente più inibito in TSC2+ /+ MEF rispetto a TSC2-/- MEF.

Figure 8. Effect of extracellular acidification on protein synthesis.

Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KKY, et al. (2011) Regulation of mTORC1 Signaling by pH. PLoS ONE 6(6): e21549.

doi:10.1371/journal.pone.0021549


51


INTEGRATORI - mTOR

52

Leucina

Aminoacidi

essenziali

Omega 3

INTEGRATORI – ESSENZIALI/mTOR

53

Essential Nonessential **

Histidine Alanine

Isoleucine Arginine*

Leucine Aspartic acid

Lysine Cysteine*

Methionine Glutamic acid

Phenylalanine Glutamine*

Threonine Glycine*

Tryptophan Proline*

Valine Serine*

Tyrosine*

Asparagine*

Selenocysteine

(*) Essential only in certain cases.[1][2]

(**) Pyrrolysine, sometimes considered "the

22nd amino acid", is not listed here as it is

not used by humans.[3]

Aminoacidi essenziali

Gli amminoacidi essenziali sono quegli amminoacidi che un organismo non è in grado di sintetizzare da sé in quantità sufficiente

deve assumere con l'alimentazione.

http://en.wikipedia.org/wiki/Histidine

http://en.wikipedia.org/wiki/Alanine

http://en.wikipedia.org/wiki/Isoleucine

http://en.wikipedia.org/wiki/Arginine

http://en.wikipedia.org/wiki/Leucine

http://en.wikipedia.org/wiki/Aspartic_acid



http://en.wikipedia.org/wiki/Lysine

http://en.wikipedia.org/wiki/Cysteine

http://en.wikipedia.org/wiki/Methionine

http://en.wikipedia.org/wiki/Glutamic_acid



http://en.wikipedia.org/wiki/Phenylalanine

http://en.wikipedia.org/wiki/Glutamine

http://en.wikipedia.org/wiki/Threonine

http://en.wikipedia.org/wiki/Glycine

http://en.wikipedia.org/wiki/Tryptophan

http://en.wikipedia.org/wiki/Proline

http://en.wikipedia.org/wiki/Valine

http://en.wikipedia.org/wiki/Serine

http://en.wikipedia.org/wiki/Tyrosine

http://en.wikipedia.org/wiki/Asparagine

http://en.wikipedia.org/wiki/Selenocysteine

http://en.wikipedia.org/wiki/Essential_amino_acid

http://en.wikipedia.org/wiki/Pyrrolysine

http://en.wikipedia.org/wiki/Essential_amino_acid


54

Uno studio di Walker et al. ha dimostrato che l’ assunzione di amino-acidi essenziali negli umani stimola l’ attività dell’ MTOR

se presi immediatamente dopo il workout prolungano la sintesi proteica post-workout la prolunga per due ore

Med Sci Sports Exerc. 2011 Dec;43(12):2249-58.

Exercise, amino acids, and aging in the control of human muscle protein synthesis. Walker DK et al.


55

Il dosaggio deve essere

attorno ai 10 grammi di

A. essenziali al giorno, per

incrementare le scorte di

aminoacidi nella cellula

muscolare

Questo dosaggio stimola

le vie di segnalazione

insuliniche che attivano a

loro volta l’ mTOR



56




57

Un altro studio* sui topi

è stato dimostrato che

l’ abbinamento

carboidrati+aminoacidi

essenziali stimola la

sintesi proteica

maggiormente rispetto

alla sommistrazione di

soli AAE

*Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Dec;301(6):E1236-42. Leucine or carbohydrate supplementation reduces AMPK and eEF2

phosphorylation and extends postprandial muscle protein synthesis in rats. Wilson et al.


58

I carboidrati sono l’ energia preferita dalla cellula muscolare, rispetto agli aminoacidi

In questo modo il consumo dei glucidi diminuisce l’ utilizzazione degli AA come fonte energetica

il risultato finale è che si genera grande aumento degli AAE nella cellula, migliorando cosi la sintesi proteica



Postprandial changes for muscle protein synthesis (MPS).

Wilson G J et al. Am J Physiol Endocrinol Metab

2011;301:E1236-E1242

©2011 by American Physiological Society

59


60

In caso di consumo di carbo l ‘ enzima AMPK (5' AMP-activated protein kinase) che è misuratore di energia della cellula, disattiverà la produzione di ATP.

In considerazione del fatto che l’ AMPK inibisce mTOR, spegnendola stimolerà anche l'attività di mTOR



INTEGRATORI – OMEGA 3 LC/mTOR

61

Gli acidi grassi

Omega 3 a catena

lunga (EPA/DHA del

pesce) stimolano la

sintesi proteica

tramite attivazione

dell’ Mtor

*J Physiol. 2007 Feb 15;579(Pt 1):269-84. Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein

metabolism by promoting muscle insulin signalling to the Akt-mTOR-S6K1 pathway and insulin sensitivity.

Gingras AA et al.


62

Gli Omega 3 a catena

lunga attivano in

maniera specifica l’

mTOR la sintesi

proteica muscolare

tramite le vie di

segnalazione insuliniche



Gingras AA et al.


63

Gli Omega 3-LC

stimolano l’ asse insulina-

mTOR-sintesi proteica

tramite la diminuzione

dell’ infiammazione dell’

intero corpo

Infiammazione che ha

dimostrato di provocare

insensibilità all’ insulina



Gingras AA et al.


64

Durante l'insulino-resistenza (IR), il recettore dell'insulina segnalazione al GLUT 4 è inibita

GLUT 4 non può quindi trasportare il glucosio

Così, in IR, al glucosio viene impedito di entrare cellule muscolari e adipose.



Gingras AA et al.


65

L’ espressione del GLUT4

(trasportatore del

glucosio) aumenta con gli

omega 3-LC



Gingras AA et al.


66

Lo stesso studio ha

dimostrato che il

consumo di omega 3-

LC produce un

incremento dell’

incorporazione

aminoacidica dentro

la sintesi muscolare

proteica del 108% *J Physiol. 2007 Feb 15;579(Pt 1):269-84. Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein


Gingras AA et al.

FARMACI – METFORMINA/mTOR

67

La Metformina, un

ipoglicemizzante orale

utilizzato per il diabete,

inibisce l’ mTOR

Inoltre attiva l’ AMPK, un

enzima che è stimolato in

modo analogo dalla

restrizione calorica e

promuove la risposta di

stress nelle cellule

Vázquez-Martín A et al, Clin Transl Oncol 2009;11:455-459

FARMACI – METFORMINA/mTOR

68

La Metformina sembra

imitare gli effetti della

restrizione calorica sul livello

di attività di alcuni geni dei

topi

Qualche risultato ha anche

indicato che ha esteso la vita

delle cavie, ma non è provato

che questo possa essere

riportato sull’ uomo


COME STIMOLARE L’ mTOR

69

Alte quantita proteine (ciclizzate)

Media/alta quantità di lipidi solo

ciclizzate

Carboidrati medi-alti

(frutta/verdura)

Aminoacidi essenziali, in

particolare Leucina (10 grammi

totali)

Omega 3 LC (3-10 grammi)

PH alcalino tramite dieta/acqua

alcalina (70% basica–30% acida)


COME INIBIRE L’ MTOR

71

1) Mangiare poco…

2) Caffeina

3) epigallocatechin-

gallato (EGCG)

4) curcumina

5) resveratrolo

MIOSTATINA

73

La miostatina (MSTN) è un fattore di

differenziazione di crescita

è una proteina membro della famiglia

TGF fattore-beta (TGF-beta) che inibisce

la crescita muscolare, bloccando la

formazione di nuove fibre muscolari,

processo chiamato miogenesi,

diminuendo la sintesi proteica basata sull’

mTOR

Miostatina è prodotta principalmente

nelle cellule muscolari scheletriche,

circola nel sangue e agisce sul tessuto

muscolare

Myostatin inhibition induces muscle fibre hypertrophy prior to satellite cell activation J Physiol May 2012 590 (9) 2151-2165;

Am J Physiol Cell Physiol. 2009 Jun;296(6):C1258-70. Myostatin reduces Akt/TORC1/p70S6K signaling, inhibiting myoblast

differentiation and myotube size. Trendelenburg et at.

MIOSTATINA

76

Recentemente, si

aggiunta la caratteristica

di incrementare anche

il grasso corporeo

Principalmente

diminuendo la sensibilità

alla leptina

Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Jun;300(6):E1031-7.Increased energy expenditure and leptin sensitivity account for low fat mass

in myostatin-deficient mice. Choi SJ

La leptina un ormone-

messaggero costituita da

cellule adipose che comunica

all’ ipotalamo (un piccola

ghiandola del cervello)

quanto grasso è

immagazzinato nel corpo

Segnala che lo stomaco è

pieno, togliendo cosi la fame.

MIOSTATINA E LEPTINA

77

Diminuendo la sensibilità alla

leptina portata dall’

incremento causato dalla

miostatina, aumenta il

consumo di cibo riducendo

la combustione dei grassi

L’ effetto finale è ovviamente

l’ accumulo del grasso

corporeo


78

A dx un topo con un deficit di leptina,

a sx un topo con livelli normali di

ormone

Quindi inibendo in

qualche modo la

miostatina si ottiene:

1) AUMENTO

DELLA MASSA

MUSCOLARE

2) DIMINUIZIONE

DEL GRASSO

CORPOREO


79

Alga Cystoseira canariensis?

No

COME INIBIRE LA MIOSTATINA?

MYOSTIM?

80

MYO-X della MHP

Sviluppato da Carlon M.

Colker

Uno “studio” ha

dimostrato che

MyoT12, il principio

attivo di MYO-X, ha

ridotto i livelli sierici di

miostatina fino al 46%

con un’unica porzione

di prodotto.

COME INIBIRE LA MIOSTATINA? MYO-X?

81

Tuttavia di questo

“studio” non ce ne

traccia in bibliografia…

Nessuna conferma

COME INIBIRE LA MIOSTATINA? MYO-X

82

Allo stato attuale l’

unica cosa che può

inibire in maniera netta

e comprovata

scientificamente è la

terapia genica con la

follistatina


FOLLOSTATINA

83

la follistatina – che

impedisce il legame

della miostatina con il

suo recettore –

sembrerebbe mostrare

una maggiore efficacia

rispetto ad altre

sostanze “anti-

miostatina”.


FOLLOSTATINA

84

La follistatina non è un

sostanza che si può assumere

come un integratore/farmaco

(non è nemmeno i

commercio), ma deve essere

somministrata tramite un

vettore virale

Consiste nello sfruttare la

naturale capacità che hanno i

virus di aderire alla superficie

cellulare e rilasciare il proprio

materiale genetico in essa


FOLLOSTATINA

85

La F. umana modificata

farmaceuticamente è stata

somministrata a topi distrofici, è

sicura, ben tollerata ed efficace

nell’incrementare la forza/massa

muscolare.

Un risultato positivo è stato

riscontrato anche nel muscolo delle

scimmie non colpite da patologia

muscolare

Nessun effetto collaterale conosciuto


FOLLOSTATINA

86

Sci Transl Med 11 November 2009: Vol. 1, Issue 6, Follistatin Gene Delivery Enhances Muscle Growth and

Strength in Nonhuman Primates - Janaiah Kota et al.

La classica creatina si è

dimostrata capace di diminuire

i livelli di miostatina,

aumentando cosi’ la crescita

muscolare


CREATINA

87

Mol Cell Endocrinol. 2010 Apr 12;317(1-2):25-30. Effects of oral creatine and resistance training on serum

myostatin and GASP-1. Saremi A et al.

Studio doppio cieco, 27 maschi

sono stati allenati con i pesi

Un gruppo ha assunto per la

prima settimana di carico 0,3 g.

di creatina per kg di peso

corporeo (21 g. per un soggetto

di 70 kg)

Nel resto dello studio l’

assunzione era stata abbassata a

0,05 g/kg (3,5 g)


CREATINA

88



Dopo 8 settimane di

allenamento in ambedue i 2 i

gruppi i livelli di miostatina si

abbassarono

Ma nel solo gruppo

allenamento+creatina sia i

livelli di miostatina erano più

bassi e inoltre con un maggiore

incremento di massa muscolare

e forza


CREATINA

89




CREATINA

90



-GASP-1: growth and differentiation factor-associated serum protein-1:

[fattore di crescita e differenziazione-proteina siero associata-1]: E’una

proteina del siero che è associata con complessi latenti della miostatina (GDF8), su

cui però la creatina non sembra avere effetto.

- Non è noto il meccanismo inibitorio della creatina sulla miostatina

La vitamina D, è già ben nota per promuovere la salute delle ossa, stimolare

il testosterone e tantissimi altre qualità, ha recentemente dimostrato di

diminuire anche i livelli di miostatina


VITAMINA D

91

Endocrinology. 2011 Aug;152(8):2976-86. 1,25(OH)2vitamin D3 stimulates myogenic differentiation by

inhibiting cell proliferation and modulating the expression of promyogenic growth factors and myostatin in

C2C12 skeletal muscle cells. Garcia LA et al.


VITAMINA D

92




Nel 2011 dei ricercatori di

Los Angeles hanno

dimostrato che l’

esposizione alla vitamina

D su cellule muscolari

isolate ha diminuito la

miostatina, provocando

cosi un importante

aumento di crescita

muscolare


VITAMINA D

93




Lo stesso studio ha anche

dimostrato che la vitamina

D incrementa i livelli di

follistatina, ad oggi l’ unica

sostanza conosciuta nell’

inibire la miostatina

tramite la terapia genica


VITAMINA D

94




Diagram of the role of vitamin D on muscle growth and differentiation.

Garcia L A et al. Endocrinology 2011;152:2976-2986


I mioblasti sono le cellule primitive del

tessuto muscolare striato scheletrico

95

In uno studio del 2009

è stato dimostrato che

gli EAA abbassano l’

espressione genetica

della miostatina

(MSTN) nelle cellule

muscolari


AMINOACIDI ESSENZIALI (EAA)

96

J Nutr. 2009 December; 139(12): 2279–2284.Essential Amino Acids Increase MicroRNA-499, -208b, and -23a

and Downregulate Myostatin and Myocyte Enhancer Factor 2C mRNA Expression in Human Skeletal

Muscle1,2 Micah J. Drummond et al.

Gli EAA stimolano la

produzione di una classe di

molecole chiamate micro-

RNA

Queste hanno la forte

abilità di abbassare l’

espressione genica di

specifici geni della

miostatina



97




La dose per

ottenere questo

risultato era di 10

grammi di EAA

Capaci di

abbassare l’

espressione della

miostatina di

circa il 50%



98




Expression of miR-499 (A), -208b (B), -23a (C), and -1 (D) in skeletal muscle of young adults

before and 3 h after EAA ingestion.

Drummond M J et al. J. Nutr. 2009;139:2279-2284

©2009 by American Society for Nutrition

99

100

J Clin Invest. 2009;119(9):2772–2786. American Society for Clinical Investigation - MicroRNA-208a is a regulator of cardiac

hypertrophy and conduction in mice - Callis et al.

La ricerca sugli animali hanno

dimostrato che la miostatina è

attivata in presenza di acido (pH

basso).

Questo "sistemica

sovraespressione della

miostatina" induce cachessia

negli animali, cioè grave perdita

di massa muscolare


ALCALINIZZAZIONE

101

Science. 2002 May 24;296(5572):1486-8.Induction of cachexia in mice by systemically administered myostatin.

Zimmers TA et al.

GRAZIE!

102

Il Bifidobacterium ha ridotto:

il grasso, i livelli sierici di sangue

(TC, livelli di lipasi C-HDL,

colesterolo LDL, trigliceridi,

glucosio, la leptina, AST, ALT, e)

attività di enzimi nocivi (β-

glucosidasi, β-glucuronidasi , e

triptofanasi

PROBIOTICI PER PERDERE GRASSO

103

Lipids Health Dis. 2011 Jul 12;10:116. doi: 10.1186/1476-511X-10-116. Antiobesity and

lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats. An

HM

104

Lipids Health Dis. 2011 Jul 12;10:116. doi: 10.1186/1476-511X-10-116. Antiobesity and

lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats. An

HM

Il raffreddore, da punto tecnico,

è una rinofaringite acuta

infettiva virale causata

solitamente da Rhinovirus

E’ un malattia relativamente

leggera, ma non è mai stata

veramente curata

In quanto i virus che lo

provocano sarebbero cosi tanti

(circa 200) da non poter fare

un vaccino unico

Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS…

O NO?

105

Ma c’è un’altra teoria

da considerare: quella

del galattosio

Il lattosio, lo zucchero

del latte, è formato dall’

unione di di una

molecola di glucosio e

da una di galattosio


O NO?

106

Il galattosio ingerito

viene convertito in

glucosio dal fegato e

utilizzato come

carburante corporeo

Tuttavia, visto che dopo

lo svezzamento con il

latte materno, non è

più necessario la

quantità che può

convertire è molto

limitata.


O NO?

107

Il condizioni

normali solo una

parte di galattosio

viene espulsa con l’

urina

Il resto si ossida

diventando acido

galattarico o acido

mucico


O NO?

108

L’ acido mucico è

insolubile

Ma non può

essere tutto

smaltito dal fegato

Quindi è dannoso,

perché ristagna

nell’ organismo


O NO?

109

Per questo forma

una sospensione

acquosa

Il MUCO…


O NO?

110

Il muco si scioglie

quindi nel fluido

linfatico

Proprio l’ apparato

predisposto a

smaltire sostanze

dannose come l’

acido mucico


O NO?

111

L’ acido mucico

sembra avere affinità

con le mucose dei

polmoni, il tratto

respiratorio, i seni

paranasali, le trombe

di Eustachio

(passaggio-

bocca/orecchio

interno)


O NO?

112

Se si assumono

molti latticini i

canali/ghiandole

linfatiche si

congestionano di

acido mucico

Tutto questo può

portare al

“raffreddore”


O NO?

113

La congestione

favorisce anche:

l’ influenza

altre infezioni

Rigonfiamento

ghiandole

linfatiche

Infiammazioni


O NO?

114

Gli aborigeni

austrialiani hanno a

livello genetico

bassissime quantità

di enzimi legati alla

riconversione del

galattosio

Tanto da avere

ritardi di crescita


O NO?

115

The Lancet - Volume 309, Issue 8010, 5 March 1977, Pages 500–502 - Originally published as Volume 1, Issue 8010 - WEIGHT-

GAIN INHIBITION BY LACTOSE IN AUSTRALIAN ABORIGINAL CHILDREN: A Controlled Trial of Normal and Lactose

Hydrolysed Milk

L’ 85% dei bambini

aborigeni tra i 0-4 anni

hanno otite e rinorrea, con

muco denso e verde

93% dei bambini aborigeni

soffrono di infezioni

dell'orecchio nella prima

infanzia.

I maestri devono utilizzare

un microfono speciale

perché in genere non

sentono molto


O NO?

116

Vaccine - Volume 25, Issue 13, 22 March 2007, Pages 2389–2393 - An overview of acute otitis media in Australian Aboriginal

children living in remote communities - P.S. Morrisa et al.

Il raffreddore

non sarebbe

dovuto ai

rinovirus ma all’

assunzione di

latte e formaggi


O NO?

117

L’ utilizzo degli antibiotici in caso

di influenza altera la nostra flora

intestinale

In questo modo si indebolisce il

sistema immunitario, aumentando

la proliferazione di microbi nocivi,

come la candida e altro

Tutto questo porta ad asma,

allergie e tanto altro


O NO?

118

Vaccine - Volume 25, Issue 13, 22 March 2007, Pages 2389–2393 - An overview of acute otitis media in Australian Aboriginal

children living in remote communities - P.S. Morrisa et al.

GALATTOSIO PER 100 GRAMMI

121

Barretta cioccolato al latte,

dietetica 5.62g

Ciliegie 0.59g

Double whopper con formaggio,

Burger King 0.51g

Cipolla in polvere 0.36g

Fagioli cannellini 0.34g

Basilico 0.27g

1) ovvio:togliere per

sempre latte/derivati…

2) nel caso di enzimi

legati al galattosio bassi

(prova da carico) limitare

anche i cibi ricchi di

galattosio: l’ organismo

non sopporta più di 10 g

di galattosio.

COME EVITARE IL RAFFREDDORE

122

1) Assumere:

A) zinco

B) NAC (N-acetil-

cisteina)

C) Vitamina C ad alte

dosi (funziona

maggiormente come

prevenzione)

RAFFREDDORE:COSA FARE?

123

- CMAJ. 2012 Jul 10;184(10):E551-61. doi: 10.1503/cmaj.111990. Epub 2012 May 7. Zinc for the treatment of the

common cold: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.

Science M et al.

- Eur J Clin Nutr. 2006 Jan;60(1):9-17. Effect of vitamin C on common cold: randomized controlled trial.

Sasazuki et al.

D) mettere in bocca un

cucchiaino di zucchero e

fatelo sciogliere muovendolo

leggermente per uno

due/minuti

Sputatelo e prendete un

altro cucchiaino e cosi via

per qualche ora

Lo zucchero attira il muco e

lo espelle

RAFFREDDORE:COSA FARE?

124

Si tratta di una sostanza

diventata molto famosa

perché un popolare medico

americano, il Dott. Oz ne ha

parlato nella sua

trasmissione (in Italia L7D)

CHETONE DI LAMPONE

125

Il chetone di lampone è un

composto fenolico naturale

organico, la sostanza

aromatica principale dei

lamponi rossi.

È la sostanza responsabile

dell’intenso colore, del

profumo fruttato e del

distintivo sapore dei lamponi.

CHETONE DI LAMPONE

126

Viene sintetizzato a

livello industriale ed

aggiunto in

concentrazioni fino a 450

volte superiori a quelle

contenute in una

porzione dei relativi

frutti freschi

CHETONE DI LAMPONE

127

Nelle diete dimagranti

che causano l'aumento

dei chetoni (es.

Chetogenica) sono

utilizzate in ambito

dimagrante poiché questi

cataboliti inibiscono lo

stimolo dell'appetito

CHETONE DI LAMPONE

128

Il raspberry ketone

sarebbe in grado di

ridurre il tessuto

adiposo per l’

dell'incremento

metabolico complessivo

dell'organismo

CHETONE DI LAMPONE

129

In uno studio su topi il chetone di lampone (RK)

ha impedito l’ aumento di peso (ma anche del

fegato e del grasso viscerale)

Ha diminuito i trigliceridi epatici dopo che erano

stati aumentati dalla dieta ricca di grassi.

Ha significativamente aumentato la lipolisi

noradrenalina indotta associata alla traslocazione

di lipasi ormone-sensibile

Impedisce la steatosi epatica.

L’ RK altera quindi il metabolismo lipidico,

o più specificamente, in aumento

crescente lipolisi noradrenalina-indotta in

adipociti bianchi.

CHETONE DI LAMPONE

130

Life Sciences - Volume 77, Issue 2, 27 May 2005, Pages 194–204

- Anti-obese action of raspberry ketone - Chie Morimoto et

al.

Osservazioni:

1) studio su topi

2) La quantità di RK

inserita nella dieta

(anche del 2% del

totale) è molto alta

rispetto a quella attuale

nell’ uomo

CHETONE DI LAMPONE

131

Life Sciences - Volume 77, Issue 2, 27 May

2005, Pages 194–204 - Anti-obese action

of raspberry ketone - Chie Morimoto

et al.

ND,

normal

diet;

HFD,

high-fat

diet; RK,

raspberr

y ketone.

132

Life Sciences - Volume 77, Issue 2, 27 May 2005, Pages 194–204

- Anti-obese action of raspberry ketone - Chie Morimoto et

al.

ND, normal diet;

HFD, high-fat diet;

RK, raspberry

ketone.

133

L'adiponectina è una proteina appartenente alla categoria delle

adipochine. Come tale viene sintetizzata dalle cellule del tessuto adiposo,

in particolare dagli adipociti bianchi maturi, e con la sua azione influenza la

funzionalità e l'attività strutturale di altri tessuti.

Con Il trattamento con l’ RK è

significativamente aumentata

lipolisi nelle cellule 3T3-L1

differenziati.

Sono aumentati sia l'espressione

e la secrezione di adiponectina

Inoltre, il trattamento con ha

aumentato l’ ossidazione degli

acidi grassi e soppresso

l'accumulo di lipidi negli

adipociti 3T3-L1.

CHETONE DI LAMPONE

134

Planta Med 2010; 76(15): 1654-1658-Raspberry Ketone Increases Both Lipolysis and

Fatty Acid Oxidation in 3T3-L1 Adipocytes - Kyoung Sik Park

Altro studio:

duplice effetto di protezione del fegato e

riduzione del grasso

il meccanismo è stato probabilmente mediato

dalla riduzione della degenerazione grassa delle

cellule del fegato

diminuzione della infiammazione del fegato

la correzione della dislipidemia, l'inversione della

leptina e resistenza insulinica e una migliore

capacità antiossidante

CHETONE DI LAMPONE

135

J Med Food. 2012 May;15(5):495-503. doi: 10.1089/jmf.2011.1717.

Raspberry ketone protects rats fed high-fat diets against nonalcoholic

steatohepatitis. Wang L et Al.

L’ RK potrebbe

aumentare per via

cutanea di produzione

IGF-1 attraverso

l'attivazione dei neuroni

sensoriali,

promuovendo così la

crescita dei capelli e

aumentando l'elasticità

della pelle.

CHETONE DI LAMPONE

136

Growth Horm IGF Res. 2008 Aug;18(4):335-44. doi: 10.1016/j.ghir.2008.01.005. Epub 2008 Mar

5. Effect of topical application of raspberry ketone on dermal production of insulin-

like growth factor-I in mice and on hair growth and skin elasticity in humans. Harada

N,

CHETONE DI LAMPONE

137

Growth Horm IGF Res. 2008 Aug;18(4):335-44. doi: 10.1016/j.ghir.2008.01.005. Epub 2008 Mar

5. Effect of topical application of raspberry ketone on dermal production of insulin-

like growth factor-I in mice and on hair growth and skin elasticity in humans. Harada

N,

I ricercatori hanno

somministrato a dei

topi di età avanzata

(corrispondenti a circa

75-80 anni umani) una

miscela di due sostanze

l’acido alfalipoico e,

acetil-l-carnitina.

LUNGA VITA: ALC+A.LIPOICO

138

Bruce N. Ames e colleghi (University of California di Berkeley), pubblicata su

“Proceedings of the National Academy of Sciences” (Vol. 99, Numero 4, 1870-1875,

19 febbraio 2002).

Erano ridiventati pieni

di energie

con un notevole

miglioramento anche

della loro memoria


139



19 febbraio 2002).

L’acetil-l-carnitina (come

sostanza energetica) e

l’acido lipoico (come

antiossidante) sono capaci

di penetrare all’interno

della membrana dei

mitocondri (cosa che altre

sostanze non riescono a

fare), e di assorbire ed

eliminare i radicali liberi.


140



19 febbraio 2002).

Non solo, l’ ACL e l’acido lipoico

stimolano un enzima fondamentale

per il processo di produzione di

energia

riducono i danni dei radicali liberi

anche nelle cellule cerebrali che si

occupano della memoria.

L’ acetil-l-carnitina in particolare

preserverebbe l’usura del muscolo

cardiaco e addirittura potrebbe

essere usato nei bambini iperattivi.

L’ ALC stimola il testosterone e la

relativo lipido


141



19 febbraio 2002).

L’ associazione è

consigliata

anche nel libro

di Robb Wolf

“Paleo Dieta”


142



19 febbraio 2002).

Uso prevenzione antinvecchiamento:

ACL: 500 – 1000 mg al giorno

Acido lipoico: 200- 400 mg al giorno

Uso per finalità “bodybuilding”

(stimolo degli ormoni anabolici e

recupero per l’ACL, azione insulino-simile

quindi anabolica per l’acido lipoico)

ACL: da 2,5 fino ai 4- 5 grammi (a

seconda della risposta dell’ individuo)

Acido lipoico: 600 – 1500 mg, da

assumere in particolar modo con dei

carboidrati ad alto indice glicemico dopo

l’allenamento.


143



19 febbraio 2002).

GRAZIE!

146

147

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