La sincope: dalle linee guida alla pratica clinica di Michele Brignole

Classificazione, cause e terapie della sincope di Fabrizio Ammirati

Case Report - Episodi sincopali che hanno richiesto l’impianto di ICD di Fabrizio Ammirati

Case Report - Sincope ricorrente risolta con pacemaker di Fabrizio Ammirati

FAQ - Amiodarone e sincope di Francesco Pelliccia

Attualità - Le linee guida sulla sincope, tra diagnosi e trattamento di Francesco Pelliccia

Panorama News - Dronedarone, l’antiaritmico di riferimento per il futuro?di Francesco Pelliccia

Congress Report - Le novità in cardioaritmologia di Francesco Pelliccia

Nuove proposte in aritmologia e cardiostimolazione

in questo numero

mpulsii

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Anno IV - n. 1 Gennaio 2008

1

SOMMARIO

Anno IV - n° 1 Gennaio 2008Reg.Trib. di Milano n. 384 del 10/06/2003

Realizzazione redazionale a cura di:MEDICOMDivisione di Springer-Verlag Italia Srl

Editore:Springer-Verlag Italia SrlDirezione e Redazione:Via P. C. Decembrio, 28 - 20137 Milanotel. 02 5425971 - fax 02 55193360Direttore ResponsabileMaria Antonietta ArgentieroRedazione:Nicola Miglino, Paola GregoriHanno collaborato a questo numero:Maria Frigerio, Silvia Galvanin, Francesca Macera,Fabrizio Oliva, Francesco Pelliccia, Gastone Sabbadini,Gianfranco SinagraArt Director:Massimiliano CaleffiImpaginazione:Marco Lorenti Produzione:Laura MantovaniStampa:Lineadue-Marnate (VA)contiene I.P.

LA COPERTINA

COLOPHON

impulsi

Anno IV - n. 1 Gennaio 2008

Nuove proposte in aritmologia e cardiostimolazione

PAG 2 L’editoriale

La sincope: dalle linee guida alla pratica clinicaMichele Brignole

PAG 6 Focus on

Classificazione, cause e terapie della sincopeFabrizio Ammirati

PAG 15 Case Report

Episodi sincopali che hanno richiesto

l’impianto di ICDFabrizio Ammirati

PAG 18 Case Report

Sincope ricorrente risolta con pacemakerFabrizio Ammirati

PAG 19 FAQ

Amiodarone e sincope Francesco Pelliccia

PAG 21 Attualità

Le linee guida sulla sincope, tra diagnosi e trattamentoFrancesco Pelliccia

PAG 25 Panorama News

Dronedarone, l’antiaritmico di riferimento per il futuro?Francesco Pelliccia

PAG 26 Congress Report

Le novità in cardioaritmologiaFrancesco Pelliccia

Ci sono due motivi principali per va-lutare un paziente con sincope. Il pri-mo è fare una diagnosi, cioè definireil meccanismo che ha causato la per-dita della coscienza. Nella maggio-ranza dei pazienti la sincope recidi-vante determina una condizionepreoccupante o inabilitante, che nonè immediatamente minacciosa per lavita, ma può diminuirne la qualità emettere il paziente a rischio di trau-matismi secondari. La determinazio-ne del meccanismo responsabile è ilrequisito preliminare per l’individua-zione della terapia specifica in gradodi impedire le recidive sincopali. Iltrattamento della sincope differiscefrequentemente dal trattamento del-la malattia di fondo. La terapia do-vrebbe infatti essere mirata sia a eli-minare la causa della sincope sia a cu-rare la malattia di fondo che predi-spone alla sincope. Le decisioni tera-

peutiche per entrambe le situazionidipendono notevolmente dalla valu-tazione dell’importanza prognosticarelativa che i medici attribuiscono al-la sincope e alla malattia di fondo. Il secondo motivo è di determinare laprognosi, cioè stratificare il rischio dieventi clinici avversi futuri a cui il pa-ziente è sottoposto direttamente acausa della sincope o, più generica-mente, a causa della malattia di fon-do, di cui la sincope è soltanto unadelle manifestazioni cliniche. I medicidovrebbero essere istruiti a nonconfondere l’importanza prognosticadella sincope con quella della malat-tia di fondo. In genere, quando la causa non è ba-nale o evidente, il paziente con sinco-pe viene indirizzato al sistema dell’e-mergenza, tipicamente il Pronto Soc-corso (PS) dell’ospedale di riferimen-to. Spesso la valutazione eseguita inPS di un paziente che si presenta consincope non permette di chiarirne ilmeccanismo con certezza. Il medicodell’emergenza deve allora determi-nare quale di questi soggetti necessi-ta un’ulteriore valutazione diagnosti-ca e se effettuarla mediante un rico-vero immediato oppure una preno-

tazione in un ambulatorio dedicato. Ilruolo e la responsabilità del medicodel PM si è ampliato dagli sforzi dideterminare una causa specifica disincope (diagnosi) a quella della stra-tificazione di rischio e dei risultati cli-nici (prognosi), simile al processo del-la valutazione del dolore al petto [1].Una volta che la valutazione di PS ècompletata, la gestione ottimale suc-cessiva del paziente (da chi e dove) ri-mane tuttora un argomento di fre-quente dibattito. Una via standardiz-zata convalidata di triage non è statainfatti ancora stabilita.

Stratificazione del rischio

A breve (entro 10 giorni)Pochi studi hanno valutato diretta-mente il rischio a breve termine. Il pe-ricolo di eventi minacciosi per la vitanei giorni successivi alla sincope è ov-viamente il motivo principale per il ri-covero ospedaliero immediato e peruna valutazione diagnostica esau-riente. Nello studio Short-Term Prognosis ofSyncope (StePS) [2], il quadro di ECGanormale, trauma concomitante, as-senza dei prodromi e il sesso maschi-le è stato associato con un elevato ri-schio a 10 giorni di morte o eventi av-versi seri (definiti come rianimazionecardio-polmonare, impianto di pace-maker o di defibrillatore automaticoo necessità di ricovero in unità di cu-ra intensa) o di re-ospedalizzazioneprecoce. Tuttavia, a causa del bassotasso relativo degli eventi, la loro uti-lità clinica è stata limitata da un valo-

L’editoriale

2

La sincope: dalle linee guida alla pratica clinica

Modelli standardizzati di gestione del pazientee unità multidisciplinari specializzate nei PSpotrebbero, in futuro, migliorare diagnosi,durata dei ricoveri e risultati long-term

Michele Brignole

Centro Aritmologico,Dipartimento di Cardiologia,Ospedali del Tigullio, Lavagnae-mail: mbrignole@asl4.liguria.it

re predittivo positivo molto basso (fra11% e 14%).Nello studio San Francisco SyncopeRule [3], il quadro di ECG anormale,dispnea, ematocrito <30%, pressionearteriosa sistolica <90 mmHg o unastoria di scompenso cardiaco ha avu-to una sensibilità del 98% e una spe-cificità del 56% nel predire eventi cli-nici gravi entro 7 giorni della presen-tazione in PS (definiti come morte,infarto miocardico, aritmia, emboliapolmonare, stroke, emorragia suba-racnoidea, emorragia significativa, ouna qualsiasi circostanza responsabi-le di reospedalizzazione o nuovo ac-cesso al PS). Tuttavia, in uno studiosuccessivo di convalida [4] il San Fran-cisco Syncope Rule ha avuto una sen-sibilità e una specificità più basse chenello studio originale (89% e 42% ri-spettivamente).Entrambi gli studi hanno indicato cheil rischio di morte e di eventi avversi èalto nei pochi giorni che seguono l’e-pisodio sincopale nei pazienti ad altorischio così giustificando lo sforzo perla loro identificazione, l’ospedalizza-zione immediata e la valutazione in-tensiva. La maggior parte delle mortie degli eventi avversi precoci sembra-no essere collegati con la severità del-la malattia di fondo piuttosto che conla sincope. Ad esempio, tra i pazientidello studio StePS [2], 5 (0,7%) sonomorti entro 10 giorni e le cause dellamorte sono state coagulazione intra-vascolare disseminata, edema polmo-nare acuto, dissezione aortica, embo-lia polmonare e stroke. Similmente,nella valutazione nello studio EGSYS[5], 10 pazienti (1%) sono decedutiprima della dimissione: morte improv-visa in un caso, non improvvisa e car-diaca in tre, malattia polmonare indue soggetti, cancro in tre.Le raccomandazioni dell’AmericanCollege of Emergency Physicians [1]per l’ospedalizzazione dei pazienticon sincope inspiegata, basate sullavalutazione del rischio sono riassuntein Tab. 1.

A lungo termine (entro 1 anno)Nello studio StePS [2], gli eventi clini-ci a un anno furono correlati con età>65 anni, storia di neoplasia, malat-

tie cerebrovascolari, cardiopatiestrutturali e aritmie ventricolari. Talirisultati suggeriscono l’importanzaprognostica della presenza delle co-mobidità piuttosto che della sincopein sé, come suggerito dai fattori di ri-schio di lunga durata quali malattiecardiache, neoplasie e eventi cerebro-vascolari. Martin e coll. [6] studiarono 252 pa-zienti con sincope per sviluppare un si-stema di classificazione di rischio e suc-cessivamente verificarono tale sistemain un gruppo di convalida di 374 pa-zienti. I fattori predittivi di aritmia odi mortalità a un anno nel gruppo diconvalida risultarono essere: ECGanormale, storia di aritmia ventricola-re, storia di scompenso cardiaco o età>45 anni. L’incidenza di eventi (aritmiaclinicamente importante o morte) a 1anno è variata da 0% per quelli connessuno dei 4 fattori di rischio a 27%per quelli con 3 o 4 fattori.Nello studio OESIL [7] la mortalità èaumentata significativamente a unanno nei pazienti con età >65 anni,storia di malattia cardiovascolare, as-senza di prodromi sincopali ed ECGanormale (0% per nessun fattore,0,8% per 1 fattore; 19,6% per 2;34,7% per 3; 57,1% per 4). Di nuovo, analogamente agli eventidi breve durata, la maggior parte del-le morti e degli eventi avversi gravisembrano essere correlati alla severitàdella malattia di fondo piuttosto chealla sincope in sé. I pazienti ad alto ri-schio devono essere seguiti molto at-tentamente e devono ricevere inda-gini diagnostiche e terapie adegua-

te. Tuttavia, la presunzione che unavalutazione immediata in ospedalepossa migliorare il risultato clinico ditali pazienti a rischio non immediatonon è mai stata dimostrata, e potreb-bero essere raccomandabili strategiealternative.

Diagnosi e trattamento della sincope

Al contrario delle raccomandazionidell’American College of EmergencyPhysicians [1], che sono basate sullavalutazione della stratificazione di ri-schio, le raccomandazioni per il rico-vero in ospedale delle linee guida del-la Società Europea di Cardiologia [8]sono basate sulla valutazione delmeccanismo della sincope e del rela-tivo trattamento. Le raccomandazio-ni sono riassunte nella Tab. 2.

Un nuovo modello di gestione Un recente trial randomizzato di unsingolo centro, lo studio Syncope Eva-luation in the Emergency DepartmentStudy (SEEDS) [9], ha dimostrato cheuna Unità di Osservazione della Sin-cope in PS (Syncope observationalUnit), fornita di risorse adatte e basa-ta su una collaborazione multidisci-plinare, potrebbe migliorare il rendi-mento diagnostico, ridurre i ricoveriospedalieri e ottenere risultati favo-revoli a lungo termine per quanto ri-guarda la sopravvivenza e la riduzio-ne delle recidive sincopali. Dopo la va-lutazione iniziale comprendenteanamnesi completa, esame obiettivoe ECG standard i pazienti ricevono te-

impulsi

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Tabella 1.Fattori che conducono alla stratificazione di alto rischio di eventiavversi (ricovero ospedaliero raccomandato) usato nelle linee guidadell’American College of Emergency Physicians [1]

• Età avanzata e comorbidità associate* • ECG anormale (ischemia, anche acuta, disritmie o disturbi importanti

della conduzione)• Ematocrito <30 (se verificato)• Storia o presenza di scompenso cardiaco, di malattia coronarica o di

cardiopatia strutturale

* Studi differenti hanno utilizzato età diverse come valore soglia discriminante. L'età è probabilmente una variabile continua che riflette la salute cardiovascolaredell'individuo piuttosto che un valore arbitrario

lemetria cardiaca continua fino a 6ore, controllo ogni ora dei segni vita-li e della pressione in ortostatismo edecocardiogramma nei pazienti conesame cardiovascolare o ECG anor-mali. Qualora occorresse, sono messia disposizione del medico di PS Tilttest, massaggio del seno carotideo econsulenza aritmologica (e di altrispecialisti). Dopo completamentodella valutazione nell’Unità di Osser-vazione della Sincope, se non necessi-ta di ricovero, il paziente può riceve-re una dimissione protetta con pre-notazione presso l’Unità di Valuta-zione della Sincope (Syncope Mana-gement Unit) dove completerà l’iterdiagnostico e verrà consigliata la te-rapia più idonea.Al momento dell’arrivo del pazientein PS, la preoccupazione che pazientiapparentemente in buono stato pos-sano avere eventi clinici gravi a brevetermine è spesso il motivo per esegui-re una valutazione estensiva che è

molte volte non necessaria, inconclu-dente e molto costosa [10-14]. Un re-cente studio prospettico, Evaluationof Guidelines in Syncope Study-2(EGSYS-2) [15,16] ha valutato un nuo-vo metodo di gestione del pazientecon sincope basato sull’applicazionerigorosa delle raccomandazioni dellelinee guida della Società Europea diCardiologia [8]. Per aumentare l’ade-renza e la correttezza di utilizzo ditali raccomandazioni, i medici aveva-no a disposizione un software inte-rattivo decision-making basato su ta-li linee guida; inoltre personale esper-to era a disposizione sia a livello loca-le che centrale per consigliare e veri-ficare l’appropriatezza del percorsodiagnostico. Lo studio ha dimostratoche è possibile standardizzare talepercorso e che questo processo per-mette di ottenere un rendimento dia-gnostico notevolmente aumentato,di ridurre i ricoveri inappropriati, ilconsumo di risorse e i costi relativi ri-

spetto a un gruppo di controllo trat-tato in maniera tradizionale. Anche se i risultati degli studi SEEDSed EGSYS-2 sono difficili da riprodur-re nella pratica clinica corrente, que-sti risultati devono essere consideratiprove preliminari incoraggianti a fa-vore della creazione di unità per lostudio della sincope sia in PS che inospedale in grado di fornire triage evalutazioni dei pazienti più efficientie più efficaci. La strategia generaledel concetto di unità specializzata perlo studio della sincope (Syncope Unit)è proposta nella Fig. 1.Parecchie domande critiche rimango-no ancora senza risposta. Il modello diSyncope Unit proposto dallo studioSEEDS è adatto soltanto nei grandicentri di riferimento che hanno risor-se sufficienti quali il monitoraggioECG continuo, la disponibilità di esa-mi cardiologici, del Tilt test e di con-sulenze specialistiche immediate?L’addestramento e gli sforzi educativifatti dal personale medico nello stu-dio EGSYS-2 possono essere effettua-ti con successo in altri ospedali? Do-vrebbe essere valutato un modellopiù semplice “di base” adatto allamaggior parte dei ospedali generali?Quali dati clinici supplementari devo-no essere richiesti per convalidare i ri-sultati di un modello standardizzatodi Syncope Unit che possa essere adat-tato in tutte le situazioni ospedaliere?La definizione e la gestione del sog-getto con sincope continueranno aessere una sfida. È facile prevedereche il concetto di gestione di tale pa-ziente e di Syncope Unit continuerà aevolversi e a essere raffinato con stu-di ulteriori per poter alla fine defini-re il percorso di gestione ottimale (ef-ficiente ed efficace) del paziente consincope.

Bibliografia

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2. Costantino G, Perego F, Dipaola F et al(???????) Short and long-term prognosisof syncope, risk factors and role of hospi-tal admission. Results from the STePS

L’editoriale

Tabella 2.Criteri per il ricovero ospedaliero per la diagnosi e il trattamentodella sincope raccomandati dalle linee guida della Società Europeadi Cardiologia [8]

Per la diagnosiRicovero fortemente raccomandato in caso di pazienti con: • cardiopatia significativa sospetta o certa• anomalie ECG indicative di sincope aritmica • sincope che avviene durante sforzo fisico • sincope che provoca ferite severe• storia familiare di morte improvvisa

Ricovero qualche volta raccomandato in caso di pazienti:• con o senza malattia di cuore ma con:

- inizio improvviso di palpitazioni poco prima della sincope - sincope nella posizione supina- storia familiare sospetta- trauma significativo secondario

• con cardiopatia lieve quando vi è sospetto per sincope cardiaca• con sospetto malfunzionamento di pacemaker o ICD

Per il trattamentoRicovero fortemente raccomandato per il trattamento in caso di pazienti con: • aritmie cardiache come causa di sincope • sincope dovuta a ischemia coronarica• sincope secondaria a malattie cardiache o cardio-polmonari strutturali• stroke o disordini neurologici focali• sincope neuromediata cardio-inibitoria quando è indicato un impianto di

pacemaker

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(Short-Term Prognosis of Syncope) Study.J Am Coll Cardiol ???;???????: ????-????

3. Quinn J, McDermott D, Stiell I et al (2006)Prospective validation of the San Franci-sco Syncope Rule to predict patients withserious outcomes. Ann Emerg Med47:448-54

4. Sun BC, Mangione CM, Merchant G et al(2007). External validation of the SanFrancisco Syncope Rule. Ann Emerg Med49:420-427

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Heart J 24:811-8198. Brignole M, Alboni P, Benditt D et al

(2004) Guidelines on management (dia-gnosis and treatment) of syncope – Up-date 2004. Europace 6:467-537

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11.Ammirati F, Colivicchi F, Minardi G et al(1999) The management of syncope in thehospital: the OESIL study (OsservatorioEpidemiologico della Sincope nel Lazio).G Ital Cardiol 29:533-539

12.Ammirati F, Colivicchi F, Santini M (2000)Diagnosing syncope in clinical practice:implementation of a simplified diagnostic

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13.Del Greco M, Cozzio S, Scillieri M et al(2003) Diagnostic pathway of syncopeand analysis of the impact of guidelines ina district general hospital. The ECSIT study(Epidemiology and Costs of Syncope inTrento). Ital Heart J 4:99-106

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15.Brignole M, Menozzi C, Bartoletti A et al(2006) A new management of syncope:propspective systematic guideline-basedevaluation of patients referred urgentlyto general hsopitals. Eur Heart J 27:76-82

16.Brignole M, Ungar A, Bartoletti A et al(2006) Standardized-care pathway vs.usual management of syncope patientspresenting as emergencies at general ho-spitals. Europace 8:644-650

SYNCOPE MANAGEMENT UNIT in ospedalese appropriato per la diagnosi o il trattamento*

SYNCOPE MANAGEMENT UNIT ambulatorialese appropriato per la diagnosi o il trattamento**

Syncope Observational Unit(in PS-OBI fino a 24 ore)*

Basso rischio:Dimissione da PS

Alto rischio o criteri delle linee guida per il ricovero

Stratificazione di rischio

Diagnosi sospetta o inspiegata

Perdita Transitoria di Conoscenza/Sincopeinviata al Pronto Soccorso (PS)

PS: Pronto soccorso; OBI: Osservazione Breve Intensiva

Figura 1. Un modello per la gestione della sincope

* La valutazione fino a 24 ore in PS-OBI è stata esaminata e convalidato nello studio SEEDS (9) ed è basata su due fattori. In 24 ore, i me-dici dell’emergenza dovrebbero essere in grado di decidere se il paziente dovrà rimanere nell'ospedale per ulteriori valutazioni/tera-pia o potrà essere dimesso con eventuale prenotazione presso la Sincope Unit Ambulatoriale. Quando una degenza in ospedale durameno di 24 ore, il paziente può essere mantenuto in “osservazione” senza essere ricoverato, quindi potenzialmente riducendo l'uti-lizzazione delle risorse.

** Il modello di Syncope Management Unit è stato sviluppato in aderenza rigorosa alle raccomandazioni delle linee guida della SocietàEuropea di Cardiologia (8) e convalidato nello studio EGSYS 2 (15,16).

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La sincope è un sintomo definito co-me perdita di coscienza transitoria arisoluzione spontanea che in generecausa caduta a terra [1]. Può avereun’insorgenza rapida con recuperospontaneo. Talvolta, può essere an-nunciata da sintomi prodromici comevertigini, astenia intensa, obnubila-mento del visus, sudorazione algida,pallore, peso epigastrico e così via. Lapresincope si caratterizza per la com-parsa di sintomi prodromici non se-guiti da perdita di coscienza.

Fisiopatologia

Il meccanismo fisiopatologico che sot-tintende alla sincope è una ipoperfu-sione cerebrale transitoria. Un’anos-sia che dura 5-10 secondi è sufficien-te a provocare una perdita di coscien-za. Se tale condizione dura più a lun-go, si associano mioclonie e, talvolta,incontinenza sfinterica che possonorendere più difficile una diagnosi dif-ferenziale con crisi epilettica (Fig. 1)o con altre forme di perdita di co-scienza causate da altri meccanismi

fisiopatologici (ad esempio disturbielettrici della corteccia cerebrale nel-l’epilessia) [2].

Le diverse tipologie di perdita di coscienza transitoria

La classificazione delle perdite di co-scienza transitorie della European So-ciety of Cardiology (ESC) [1] si basasul meccanismo fisiopatologico e di-stingue le perdite di coscienza in: sin-cope propriamente detta; una drasti-ca riduzione o una completa interru-zione acuta e transitoria della perfu-sione cerebrale cui consegue un’a-nossia delle aree del sistema nervosocentrale e in particolare del sistemareticolare ascendente del tronco en-cefalico deputato al mantenimentodello stato di coscienza vigile; distur-bi che assomigliano alla sincope, cono senza perdita della conoscenza, do-vuti ad altri meccanismi fisiopatolo-gici non correlati ad ischemia cere-brale (come, ad esempio, l’epilessia, leperdite di coscienza psicogene, i di-sturbi metabolici e così via).La sincope comprende le seguentiforme:• sincopi neuromediate (sincope va-

sovagale, seno-carotidea, situazio-nale, glossofaringea e trigeminale)in cui l’ipoperfusione cerebraletransitoria è dovuta a vasodilata-

zione-ipotensione associata a calodella frequenza causata da un ri-flesso mediato dal sistema nervosoautonomo

• sincope ortostatica da insufficien-za neurovegetativa dovuta alla per-dita dei meccanismi di compensocardiovascolare come la vasocostri-zione periferica finalizzati a soste-nere la pressione arteriosa e il cir-colo cerebrale al momento dell’as-sunzione dell’ortostatismo

• sincope da aritmie cardiache quan-do sia tachi che bradi-aritmie de-terminano un drastico calo dellagettata cardiaca (disfunzione sinu-sale, malattia del sistema di condu-zione atrio-ventricolare, tachicardiaparossistica sopraventricolare eventricolare, malattie aritmogenecongenite ereditarie, malfunziona-mento di dispositivi impiantati co-me pacemaker e/o defibrillatori,pro-aritmia indotta da farmaci)

• sincope da malattie strutturali car-diache o cardiopolmonari quando aun aumentato fabbisogno circola-torio non consegue un incrementodella gettata cardiaca a causa di al-terazioni strutturali cardiache (val-vulopatie, ischemia, infarto miocar-dico acuto, cardiomiopatia ipertro-fica ostruttiva, mixoma atriale, dis-sezione aortica acuta, malattie delpericardio/tamponamento, embo-lia polmonare/ipertensione polmo-nare)

• sincope cerebrovascolare o da furtovascolare quando per motivi anato-mici o funzionali il sangue destinatoall’irrorazione cerebrale viene stor-nato a irrorare gli arti superiori.

I disturbi con o senza perdita dellaconoscenza che assomigliano alla sin-cope, causa di attacchi che non pos-sono definirsi sincopali in senso stret-

Focus on

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Classificazione, cause e terapie della sincope

Fabrizio Ammirati

FESC, Direttore UOC CardiologiaOspedale GB Grassi ASL RM D

Dalle forme neuromediate a quelle cardiache,l’aspettativa di qualità di vita e la prognosivariano considerevolmente,ma esistono numerose terapie possibili

to si dividono in:• disturbi con riduzione o reale per-

dita dello stato di coscienza per di-sordini metabolici (ipossia, ipoglice-mia ecc.), iperventilazione con ipo-capnia, epilessia (da disturbo elet-trico della corteccia cerebrale), in-tossicazioni, narcolessia

• disturbi con apparente perdita dicoscienza come la catalessia, i drop-attacks, la sincope psicogena (di-sturbi di somatizzazione).

Epidemiologia

La sincope rappresenta un evento fre-quente nella pratica clinica. Nel Fra-mingham Heart Study il 3% circa del-la popolazione ha accusato almenoun episodio sincopale nell’arco di cir-ca 25 anni [3]. Negli Stati Uniti la sincope sarebbe re-sponsabile del 3% delle visite in pron-to soccorso e dell’1% dei ricoveri

ospedalieri. Nella Regione Friuli la sin-cope determinerebbe lo 0,9% degliaccessi al pronto soccorso e l’1,2% deiricoveri. Dati analoghi sono stati rac-colti nello studio OESIL [4] condotto in16 ospedali della Regione Lazio dacui emerge che la sincope è stata re-sponsabile dello 0,9% delle visite inpronto soccorso e del 1,4% del totaledei ricoveri e che circa la metà (57%)di questi pazienti viene ricoverato peraccertamenti e cure. Questi dati mostrano che la sincoperappresenta un problema cliniconient’affatto raro e di rilevante im-patto sociale e ospedaliero.

Distribuzione delle cause di sincope

Nelle diverse casistiche pubblicate lesincopi sono complessivamente ricon-ducibili nella maggior parte dei casi35-60% a sincope neuromediata, a

cause cardiache nel 20% circa dei ca-si, a cause neurologiche (epilessiaecc.) nell’8% circa, a patologie psi-chiatriche nel 2% circa e a causa me-tabolica nel 3% dei casi. In circa il 30%dei casi le sincopi rimangono indeter-minate al termine degli accertamenticlinici di routine.

Prognosi dei pazienti

I pazienti con sincope di natura car-diaca o associata a cardiopatia hannouna prognosi peggiore rispetto ai pa-zienti affetti da altre forme di sinco-pe. Le sincopi indeterminate, spessoerroneamente considerate di naturabenigna, presentano un’incidenza dimortalità non trascurabile. I soggetti, peraltro più numerosi, incui la sincope è stata identificata co-me esclusivamente di natura neuro-mediata hanno un basso rischio dimortalità simile alla popolazione ge-nerale non affetta da sincope [3](Fig. 2). In generale, indicatori di prognosi sfa-vorevole sono:• età avanzata• presenza di cardiopatia strutturale• scompenso cardiaco• frazione d’eiezione (FE) <35 %• studio elettrodisiologico (SEF) posi-

tivo• gravi patologie non cardiache con-

comitanti.

Qualità della vita delle personeaffette da forma ricorrente

Quando ricorrente, anche se a bassamortalità come la forma neurome-diata, la sincope può incidere in ma-niera rilevante sulla qualità della vi-ta. Infatti, nel timore di una possibilerecidiva, il paziente cambia le proprieabitudini di vita (76% dei casi), si au-tolimita nella guida dell’auto (64%) enel 39% è costretto a cambiare lavo-ro [5-6-7-8]. Infine il 60% dei pazien-ti può sviluppare una sindrome an-sioso-depressiva o turbe caratteriali.Nel 20-40% dei casi, la sincope si as-socia a traumi che nel 5-10% dei casisono sufficientemente gravi da ri-chiedere il ricovero ospedaliero percure ortopediche e chirurgiche [9]. In

impulsi

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Figura 1. Effetti dell’ipoperfusione cerebrale in sincope vasovagale cardioinibi-toria indotta da Tilt test in donna di 37 anni. Durante riflesso vasovagale asistoliae ipotensione (BP) determinano anossia cerebrale che si manifesta con rallenta-mento dell’attività elettrica cerebrale all’EEG: onde alfa si trasformano in lenteonde theta (T) e delta (D) per poi esitare in EEG piatto (F). L’ECG e l’EEG sonopiatti per circa 30 secondi in concomitanza con la perdita di coscienza. Dopo po-chi secondi di clinostatismo ricompare un ritmo cardiaco seguito da contrazionitonico cloniche (A) e dalla ricomparsa di onde delta (D), theta (T) e alfa con ri-presa della coscienza

T=onde theta; D=onde delta; F=EEG piatto; A=artefatti da clonie; BP unessessable=pres-sione arteriosa non rilevabile; Coscience Recovery=ripresa della coscienza [2].

questi casi si impone l’adozione di mi-sure terapeutiche.

Identificazione delle cause di sincope

La valutazione iniziale consiste nel-l’anamnesi, nell’esame obiettivo enell’ECG ed è finalizzata a formulareun’ipotesi diagnostica. Il secondo stepprevede l’esecuzione di esami stru-mentali guidati dall’ipotesi diagnosti-ca (Fig. 3).

AnamnesiL’anamnesi rappresenta il migliorestrumento per la diagnosi della sinco-pe con una performance che oscillatra 45% e 85%. Se non conclusiva, l’a-namnesi permette comunque la for-mulazione di un’ipotesi diagnosticache orienta il successivo percorso cli-nico. L’algoritmo diagnostico per leperdite di coscienza dell’ESC [1] pro-pone come primo approccio tre do-mande chiave: la prima domanda(“Siamo in presenza di una sincope?”)è finalizzata a individuare una perdi-ta di coscienza da ipoperfusione ce-rebrale transitoria da cause cardiocir-

colatorie, la seconda domanda (“Si ri-levano in anamnesi dati che suggeri-scono la diagnosi?”) e la terza (“È pre-sente una cardiopatia?”) orientanoverso un’ipotesi diagnostica e un’im-mediata stratificazione del rischio. In-fatti, il principale obiettivo è l’identi-ficazione di una sincope cardiaca amaggiore rischio di mortalità. L’a-namnesi può aiutare ad acquisire ele-menti che possono identificare for-me di sincope a prognosi peggioreche devono essere sospettate quan-do si rilevi uno dei seguenti criteri:• età >65 anni• anamnesi familiare positiva per ma-

lattie cardiovascolari o per mortecardiaca improvvisa

• anamnesi personale positiva perpregresse malattie cardiovascolari(compresa ipertensione)

• sincope preceduta da palpitazioni• sincope correlata allo sforzo (so-

prattutto se si manifesta durantequest’ultimo)

• sincope in posizione supina

Focus on

8

00,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

5 10

Follow-up (anni)

15

Pro

bab

ibilt

à d

i so

pra

vviv

evza

Cause cardiacheCause neurologicheCause sconosciuteCause vasovagali o altroNessuna sincope

Figura 2. Curve di sopravvivenza delle diverse cause di sincope nella popolazio-ne dello studio Frammingam

Trattamento RivalutazioneTrattamento Trattamento

Valutazione cardiacaFrequenteo severa

Isolata/rara

ValutazioneSNA

Non altrevalutazioni

Sincope

Patologia strutturale cardiacaECG patologico

Diagnosi certao sospetta

Diagnosi

Valutare/confermarepatologia/disordine

Sincope indeterminata

Non patologia cardiacaECG normale

++

––

+ –

Anamnesi, Es. obiettivo, PAS in clino/ortostatismo, ECG Valutazione iniziale

Figura 3. Flow-chart per la valutazione diagnostica della sincope secondo le li-nee guida dell’ESC

Modificata da Soteriades ES et al [3]

• assenza di prodromi• recente insorgenza con basso nu-

mero di ricorrenze (<2 episodi disincope).

L’esame obiettivoIl rilievo di soffi cardiaci patologici odi segni di scompenso cardiaco (III° to-no, ritmo di galoppo, stasi polmonareecc.) stratificano una sincope a pro-gnosi peggiore. Il rilievo di calo pres-sorio durante la misurazione dellapressione arteriosa in ortostatismoidentifica un’ipotensione ortostaticacollegata a una scarsa qualità di vitapiuttosto che a una pessima prognosi.

L’ECG È di facile acquisizione e di fonda-mentale importanza per eseguire unavalutazione e una stratificazione delpaziente con sincope. Un ECG anor-male deve alimentare il sospetto diuna cardiopatia sottostante e indiriz-zare verso un approfondimento dia-gnostico. Alterazioni ECG fortemente sugge-stive di cardiopatia sottostante e/o disincope aritmica sono:• blocchi seno-atriali• blocchi atrio-ventricolari• blocchi bifascicolari (BBS; BBdx +

EAS; BBdx + EPS ecc.)• tachicardie ventricolari sostenute e

non• segni di ipertrofia del ventricolo si-

nistro

• alterazioni significative del trattoST (sopra e sottoslivellamento)

• QT lungo• sindrome di W-P-W• malfunzioni del pacemaker.Alterazioni ECG suggestive di proba-bile cardiopatia sottostante e/o sin-cope aritmica sono:• bradicardia sinusale• disturbi di conduzione intraventri-

colare• aritmie minori (extrasistolia sopra e

ventricolare)• tachiaritmie sopraventricolari• alterazioni lievi della ripolarizza-

zione ventricolare• alterazioni della ripolarizzazione

ventricolare in V1-V2 (sospetta sin-drome di Brugada).

Esame di secondo livello Il massaggio del seno carotideo è uti-le per effettuare una diagnosi di sin-drome del seno carotideo. Questa èespressione di un malfunzionamentodegenerativo dei glomi carotidei ti-pica delle persone anziane. La stimo-lazione meccanica del seno carotideopuò determinare vasodilatazione ebradicardia con sincope o presinco-pe. Viene effettuato per circa 10 se-condi sia in clino- sia in ortostatismoal di sotto della cartilagine tiroidea incorrispondenza della pulsazione ca-rotidea. Il test è indicato nei pazienti con età>40 anni. Si considera positivo se ri-

produce i sintomi spontanei e se com-pare un’asistolia >3 secondi e/o un ca-lo pressorio superiore a 50 mmHg.Può essere diagnostico nel 49% deglianziani con cadute a terra traumati-che. Le controindicazioni sono: pre-senza di soffio carotideo, malattiadell’arteria carotide con evidenza distenosi del 70%, stroke, TIA o IMA neisei mesi precedenti. Solo lo 0,17% (3su 1.719) dei massaggi si può compli-care con un’ischemia cerebrale [6].

Tilt testIl test, di facile esecuzione, è alquan-to sicuro e permette la diagnosi in cir-ca il 56% dei casi dei pazienti con sin-cope vasovagale o da ipotensione or-tostatica. La posizione eretta prolun-gata determina un sequestro di san-gue venoso nelle zone declivi del cor-po, sia per l’assenza dell’azione dipompa della muscolatura scheletricadegli arti inferiori sia per la forza digravità. Ne consegue una riduzionedel ritorno venoso al cuore, un ridot-to riempimento ematico delle came-re cardiache con aumento della con-trazione del muscolo cardiaco a ca-mere ventricolari semi-vuote che de-termina l’innesco di un riflesso che, at-traverso le fibre vagali afferenti, il si-stema reticolare del tronco dell’ence-falo e le fibre efferenti, esita in vaso-dilatazione sistemica con calo dellapressione arteriosa fino a valori inap-prezzabili e/o una cardio-inibizionecon rallentamento della frequenzacardiaca fino a bradicardie estremee/o asistolia. Il risultato di tali modifi-cazioni emodinamiche è una scarsairrorazione cerebrale con conseguen-te anossia corticale e perdita di co-scienza.I diversi tipi di riflesso vasovagale in-nescati dal Tilt test sono riportati inTabella 1. Se il Tilt test risulta positivo: in assen-za di segni di cardiopatia indica unasincope vasovagale con prognosi be-nigna mentre in presenza di cardio-patia indica un riflesso vasovagaleche, ai fini di una valutazione pro-gnostica, va considerato in funzionealla entità della cardiopatia. Anchese negativo, nel caso siano presentisegni clinici e strumentali di cardio-

impulsi

9

Tabella 1. Classificazione delle forme di sincope vasovagale secondo lo studioVASIS basato sull’andamento della frequenza cardiaca e della pres-sione arteriosa in corso di sincope indotta da Tilt test [24]

Tipo di sincope Caratteristichevasovagale

Tipo 1 Mista Calo della pressione arteriosa e successivamente della frequenza cardiaca che si mantiene al di sopra di 40 bpm o calo della frequenza al di sotto dei 40 bpm per meno di 10” con o senza asistolia <3”

Tipo 2 A Cardioinibizione: calo della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 bpm per più di 10” senza asistolia

Tipo 2 B Cardioinibizione con asistolia superiore ai 3”

Tipo 3 Vasodepressiva: ipotensione arteriosa marcata con frequenzacardiaca che non cala di più del 10% al momento della sincope

patia, è necessario un approfondi-mento diagnostico volto alla ricercadi una sincope di natura cardiaca. Nel-la Figura 4 è riportato il Protocollo Ita-liano di esecuzione del Tilt test [7].

L’ecocardiogramma È un esame di fondamentale impor-tanza in quanto permette di diagno-sticare la presenza, il tipo e l’entità diuna cardiopatia. Permette di valuta-re la frazione di eiezione che rappre-senta un importante parametro per lavalutazione prognostica.MiddleKauff e coll. [8] e Link e coll. [9]hanno dimostrato che in pazienti consincope e cardiopatia, una bassa FE (ri-spettivamente <30% e <25%) rappre-senta un fattore predittivo positivo dimorte improvvisa a 2 anni, indipenden-temente da altri accertamenti. Lo stu-dio Madit 2 [10] e SCD-HeFT [11] hannodimostrato che i pazienti con cardiopa-tia ischemica o di altra eziologia con FE<35%, si giovano dell’impianto di ICDcome prevenzione primaria per la mor-te improvvisa. La presenza di sincope intali pazienti rappresenta un’ulteriore in-dice prognostico negativo che dovreb-be orientare verso l’impianto profilatti-co di defibrillatore, anche in assenza dichiare dimostrazioni di sincope aritmica.In tali casi, allo stato attuale, l’impiantodi defibrillatore automatico impianta-bile (ICD) viene indicato in classe 2A nel-le linee guida [12-13] (Tab. 2).

Lo Studio ElettrofisiologicoIl registro Avid [14] e lo studio Esvem[15] hanno dimostrato che la progno-si dei pazienti con sincope e studioelettrofisiologico (SEF) positivo, nondifferisce da quella dei pazienti conarresto cardiaco spontaneo per tachi-cardia e/o fibrillazione ventricolare.Nonostante ciò, il ruolo dello SEF nel-la stratificazione dei pazienti con sin-cope è molto dibattuto a causa dellanotevole variabilità in sensibilità especificità a seconda dell’ambito cli-nico in cui viene effettuato.In generale, si possono fare alcuneconsiderazioni. Il SEF è scarsamenteutile nell’identificazione di eventuali

bradiaritmie a causa della bassa sen-sibilità e specificità e in tale ambito cli-nico viene ormai raramente utilizza-to. Nella ricerca di tachiaritmie, inve-ce, ha una sensibilità e specificità va-riabile a secondo del contesto clinico,raggiungendo una performance dia-gnostica maggiore e più attendibilein pazienti con sincope indetermina-ta e alterazioni ECG e/o cardiopatiasottostante. L’induzione durante SEFdi tachicardia ventricolare polimorfarappresenta una risposta aspecifica(SEF dubbio); l’induzione invece diuna tachicardia ventricolare mono-morfa sostenuta, soprattutto se asso-ciata a sincope, è da considerarsi un ri-sultato indicativo di un alto rischio dipossibile mortalità aritmica (SEF posi-tivo). Qualora i pazienti fossero af-fetti da cardiopatia ischemica, sinco-pe e FE >35%, il SEF conserva un va-lore nella stratificazione del rischio: sepositivo è predittivo di morte improv-visa, se negativo identifica una pro-gnosi favorevole. In presenza di car-diopatia ischemica, sincope e FE<35%, invece, lo studio elettrofisio-logico ha un peso minore in quantole caratteristiche cliniche già identifi-cano un paziente a rischio aumenta-to indipendentemente dal risultatodello studio. Nei soggetti con cardio-patia dilatativa non ischemica, inol-tre, non si è dimostrato utile nellastratificazione prognostica [16]: in ta-le ambito la sincope di per sé predicela morte improvvisa a un anno nel

Focus on

10

Figura 4. Protocollo italiano per l’esecuzione del Tilt test

• 5’ in posizione supina(fase basale)

• 20’ ortostatismo a 60°(fase passiva)

• 15’ dopo somministrazione di nitroglicerina sl 400 µg(fase potenziata)

• End-point: induzione sincope (test positivo) o completamento del test(test negativo)

Tabella 2.Raccomandazioni per l’impianto di defibrillatore ICD in pazienti af-fetti da sincope secondo linee guida AIAC

Classe I • Sincope di origine non determinata in soggetto con inducibilità allo studio

elettrofisiologico di TV ad alto impatto emodinamico o di FV (Livello di evi-denza B)

• Sincope ricorrente di origine non determinata in soggetto con cardiopatiastrutturale e inducibilità di TV sostenuta allo studio elettrofisiologico (Livel-lo di evidenza C)

• Sincope di origine non determinata in soggetto con cardiopatia strutturalee FE depressa (≤35%) (Livello di evidenza C)

Classe II• Sincope di origine non determinata in soggetto con cardiopatia strutturale

e FE moderatamente depressa (35-40%) (Livello di evidenza C)

28% dei casi soprattutto nelle perso-ne con FE inferiore a 25-30%. Nellacardiomiopatia ipertrofica la sincoperappresenta un fattore predittivo dimortalità soprattutto se si manifestain pazienti giovani e se è correlata al-l’esercizio fisico; in tale ambito il SEFnon è utile in stratificazione e pro-gnostica.

Il loop recorder impiantabile Permette la registrazione costantedell’elettrocardiogramma per un pe-riodo lungo fino a due anni. È un pic-colo dispositivo (con un involucro dititanio, poliuretano e silicone di 8 ccdi volume e di 17 g di peso) privo dielettrocateteri che presenta sulla su-perficie un dipolo in grado di regi-strare, a contatto con il sottocutaneo,una derivazione ECG. Il dispositivoviene impiantato sottocute e, in ge-nere, in regione pettorale, in manie-ra alquanto semplice e con anestesialocale. È in grado di rilevare in ma-niera automatica eventuali alterazio-ni del ritmo in funzione della pro-grammabilità di alcuni parametri (co-me la frequenza cardiaca minima emassima, pause asistoliche, durata delQRS ecc). Il paziente può, altresì, atti-vare con un telecomando esterno laregistrazione dell’ECG in caso di sin-tomi. Il loop recorder memorizza fi-no a 42 minuti di ECG. Il dispositivo può funzionare da 18 a24 mesi; la programmazione e l’inter-rogazione viene effettuata con unprogrammatore di pacemaker. I trac-ciati ritenuti significativi possono es-sere stampati e analizzati.Gli studi ISSUE 1 e 2 [17] hanno dimo-strato l’utilità clinica di tale dispositi-vo. In particolare, lo studio ISSUE 1 hadimostrato che circa il 50% delle sin-copi spontanee registrate al loop re-corder sono dovute a bradiaritmie(asistolia, blocchi AV). In presenza dicardiopatia, la sincope spontaneasembra, invece, un meccanismo ete-rogeneo caratterizzato anche da ta-chiaritmie ventricolari [18]. Nello stu-dio ISSUE 2 il loop recorder, utilizzatoprecocemente nel percorso diagno-stico, ha permesso la diagnosi di cer-tezza nell’82% risparmiando ulterioriaccertamenti e rendendo più appro-

priate ed efficaci le conseguenti tera-pie adottate (impianto di pacemaker,defibrillatore, ablazione transcatete-re, terapia antiaritmica), con netta ri-duzione delle recidive sincopali.

Approccio basato sull’applicazione di scoreRecentemente per semplificare l’ap-proccio clinico alla sincope e per otte-nere una rapida stratificazione pro-gnostica sono stati da più autori pro-posti degli scoredi valutazione. Sulla va-lidità di tale approccio si rimanda all’e-ditoriale di questo numero della rivista.

Trattamento della sincopevasovagale

In genere, non è indicata alcuna tera-pia quando:• la sincope è un evento raro legato

a circostanze particolari, prevedibi-li ed evitabili

• è associata a prodromi prolungati enon complicata da traumi

• non incide sulla qualità della vita• il paziente è giovane.In questi casi la semplice informazio-ne e rassicurazione del paziente puòrisultare efficace nel ridurre le recidi-ve sincopali.La terapia viene, invece, considerataquando la sincope si manifesta:• con frequenti ricorrenze• in maniera improvvisa senza essere

annunciata da sintomi prodromici• complicata da traumi di varia gra-

vità.I presidi terapeutici che attualmentevengono utilizzati nella pratica clini-ca sono sostanzialmente i seguenti:terapia conservativa, terapia farma-cologia ed elettrostimolazione.

Terapia conservativaÈ ormai noto che una corretta infor-mazione e rassicurazione del pazien-te sulla natura benigna dei sintomi ri-duce la ricorrenza degli episodi sinco-pali. Di seguito sono riportati alcuniconsigli utili per evitare la sincope:• sfuggire, in genere, a situazioni già

note al paziente come potenzialicause di episodi sincopali

• evitare la stazione eretta e prolun-gata

• evitare gli ambienti caldi e affollati• non praticare esercizio fisico inten-

so in luoghi caldi• usare farmaci ipotensivi sotto con-

trollo medico• assumere la posizione supina dopo

i pasti in caso di sincope post-pran-diale

• aumentare l’apporto idrico e salino• utilizzare calze elastiche• mingere da seduti in caso di sinco-

pe post-minzionale• evitare l’assunzione di farmaci alfa-

litici in caso di ipertrofia prostaticaper gli uomini.

Il paziente inoltre può essere aiutatoa riconoscere i sintomi prodromici ead adottare misure per evitare laperdita di coscienza come:• assumere ai primi sintomi la posizio-

ne distesa con le gambe sollevate• incrociare le gambe contraendo ritmi-

camente i muscoli [19]• stringere le mani a pugno (hand

grip) in maniera intensa possibil-mente con una pallina di gommaanti-stress [20]

• prendersi le mani con le dita a unci-no (arm tensing) al centro del tora-ce ed esercitare una forza verso l’e-sterno con entrambe le bracciamantenendo la presa [20]. L’handgrip e l’arm tensing rappresentanouno sforzo in grado di contrastareil calo della pressione e della fre-quenza cardiaca durante il riflessovasovagale.

Il Tilt-training può essere utile nell’al-lenare il paziente con ripetuti Tilt te-st a riconoscere i sintomi di una sinco-pe incipiente e ad aumentare la tolle-ranza all’ortostatismo [21].

Cura farmacologicaLa scarsa conoscenza dei meccanismifisiopatologici del riflesso vasovagaleha favorito l’utilizzo di numerose ca-tegorie di farmaci nella prevenzionedegli episodi sincopali. Il razionale della scelta del farmaco ha,di volta in volta, tenuto presente e pri-vilegiato singoli aspetti delle diverse fa-si fisiopatologiche del riflesso vasova-gale. In modo apparentemente para-dossale sono stati utilizzati farmaci conmeccanismo d’azione opposto e con-trario (ad es. beta-bloccanti e alfa-mi-

impulsi

11

metici) a seconda che se si volesse:• intervenire sulla fase iniziale del ri-

flesso (incremento eccessivo di ca-tecolamine – beta-bloccanti)

• intervenire sulla fase finale (ipoten-sione e vasodilatazione – alfa-mi-metici)

• contrastare l’incremento della con-trattilità miocardica con farmaciinotropi negativi (disopiramide)

• agire su supposti meccanismi cen-trali di innesco del riflesso (inibitoridel re-uptake della serotonina).

La maggior parte delle esperienzepubblicate sull’efficacia dei farmaci siattiene a casistiche numericamentescarse, con follow-up brevi, e talvoltacon limiti metodologici (studi noncontrollati con placebo) che non han-no permesso di raggiungere risultaticonclusivi sull’efficacia dei farmaci te-stati. D’altra parte, assumere cronica-mente un farmaco (non sicuramenteefficace e con possibili effetti collate-rali indesiderati) per prevenire episo-di sincopali che, benché ricorrenti,possono essere non frequenti, nonsembra essere una valida strategia te-rapeutica e ha uno scarso rapportocosto-beneficio.In letteratura sono riportati alcuni da-ti incoraggianti sull’efficacia del flu-docortisone (incremento della vole-mia), la midodrina (effetto alfa-mi-metico) e la paroxetina (inibitore delre-uptake della serotonina a livellocentrale) [22-23] nel ridurre le ricor-renze di sincope vasovagale.

ElettrostimolazioneIl pacemaker è, in genere, propostoprevalentemente nelle forme cardio-inibitorie di tipo 2B e recentemente2A della classificazione VASIS (Tab. 3)Il 50% delle sincopi spontanee rico-noscono una forma cardioinibitoriache può giovarsi della stimolazionecardiaca. La stimolazione ideale nella sincopeneuromediata dovrebbe avere le se-guenti caratteristiche:• dovrebbe intervenire solo durante

il riflesso in quanto, nella maggiorparte dei casi, il paziente non ne-cessita di stimolazione costante

• essere prodotta a bassa frequenzada un pacemaker programmato

con ritardo A-V sufficientementelungo da favorire l’attività cardiacaspontanea del paziente

• un parametro guida in grado diidentificare l’inizio del riflesso perintervenire in maniera appropriatae precoce (in genere il calo della fre-quenza cardiaca o l’aumento dellacontrattilità ventricolare)

• dovrebbe essere fisiologica (bica-merale) e a frequenza sostenuta(100-120 bpm) per contrastare il ri-flesso sia nella componente cardio-inibitoria che vasodepressiva soste-nendo l’emodinamica

• dovrebbe durare pochi minuti e au-tolimitarsi per favorire il ripristinodella normale attività cardiaca allaregressione del riflesso neurome-diato.

Tre modalità di stimolazione sono sta-te utilizzate nel trattamento del ri-flesso neuromediato:• La modalità DDI con RH (Rate Hy-

steresis)• La modalità DDD con funzione rate

drop response (RDR)• La modalità DDD con close loop sti-

mulation (CLS).Lo studio VASIS [24] ha confrontatola stimolazione permanente DDI-RHcontro nessuna terapia. Al follow-updi 3,7 anni solo il 5% dei pazienti conpacemaker contro il 61 % dei pazien-ti non trattati ha presentato recidivadi sincope (p=0,0004). Nel VPS [25] 54 pazienti sono stati ran-domizzati a stimolazione DDD confunzione RDR confrontata con nessu-na terapia. Il pacemaker è stato im-piegato anche per le forme miste. Nelfollow-up la sincope è recidivata nel

22% dei pazienti con pacemaker con-tro il 70% dei pazienti senza terapia,con riduzione del rischio relativo del85,4% (p=0,000022). Il SYDIT [26] ha confrontato, in 93 pa-zienti, in maniera random, l’efficaciadella stimolazione permanente DDD-RDR rispetto alla terapia con beta-bloccante (atenololo 100 mg/die). Nelfollow-up i pazienti trattati con pace-maker hanno avuto una significativaminore incidenza delle recidive sin-copali (4,3%) rispetto a quelli trattaticon atenololo (25,5%) (p=0,0032). Nello studio INVASY [27] la stimola-zione con CLS ha ottenuto la com-pleta assenza di recidive sincopali in41 pazienti con un follow-up mediodi 19±4 mesi (Fig. 5). Tre studi clinicirandomizzati, ma non controllaticon placebo, hanno dimostrato l’ef-ficacia della stimolazione bicamera-le nel ridurre le recidive sincopali inpazienti con sincope neuromediataricorrente. In questo contesto le linee guida in-dicano l’impianto di pacemaker inClasse 2 A [21-22] per i pazienti con leseguenti caratteristiche [7]: • età >40 anni• sincope vasovagale di tipo cardioi-

nibitorio al Tilt test• alta sintomaticità per ricorrenze

(con più di 5 episodi/anno)• traumi gravi o incidenti.Per verificare un possibile effetto pla-cebo della stimolazione, sono staticondotti due studi randomizzati adoppio cieco: il VPS II [28] e il Synpa-ce [29]. Per valutare l’effettiva effica-cia della stimolazione tutti i pazientisono stati sottoposti a impianto di pa-

Focus on

12

Tabella 3.Raccomandazioni per l’impianto di pacemaker in pazienti affetti dasincope neuromediata secondo linee guida AIAC

Classe I Riscontro di sincope e di risposta cardioinibitoria o mista durante massaggiodel seno carotideo, eseguito in assenza di qualunque farmaco in grado dideprimere la funzione sinusale e/o la conduzione atrio-ventricolare, inpazienti affetti da sindrome del seno carotideo

Classe IISincope vasovagale cardioinibitoria in pazienti con età >40 anni, recidivante(>5 episodi per anno) o condizionante grave traumatismo o accidente

cemaker e randomizzati a stimolazio-ne attiva DDD-RDR o a pacemakerspento (modalità ODO). Benché ilgruppo con stimolazione attiva ab-bia minori ricorrenze di sincope ri-spetto ai pazienti con pacemakerinattivo, tra i due gruppi non c’è sta-ta una differenza statisticamente si-gnificativa nella riduzione nelle ricor-renze di sincope (p=ns). Se si effettuaperò una metanalisi della popolazio-ne totale relativa a 318 pazienti ar-ruolati nei 5 studi si ricava che i pa-zienti con pacemaker attivo hannoavuto minori recidive di sincope(21%) rispetto ai soggetti senza tera-pia o con pacemaker inattivo) (44%)(p=0,001). I risultati totali in termini diriduzione delle recidive sincopali ri-mangono dunque a favore del pace-maker [30].In conclusione la decisione di impian-tare un pacemaker permanente in pa-zienti affetti da sincope vasovagaledeve essere riservata a un sottogrup-po selezionato di pazienti sufficien-temente anziani, altamente sintoma-tici per sincope e traumi e non sensi-bili ai presidi terapeutici conservativie/o farmacologici precedentementeadottati. Attualmente, nella praticaclinica l’impianto di pacemaker vieneeffettuato in genere in una percen-tuale alquanto bassa di pazienti, sti-mabile intorno al 2-4% della totalitàdei soggetti affetti da sincope vaso-vagale ricorrente.

Elettrostimolazione nella sindrome del seno carotideoNella forma prevalentemente car-dioinibitoria, la stimolazione bicame-rale è indicata come di Classe 1 A dal-le linee guida, in quanto risolutivanel prevenire recidive sincopali. Lo studio SAFE-PACE [31] (studio mul-ticentrico randomizzato) ha dimo-strato che le cadute a terra dei pa-zienti anziani spesso sono dovute asindrome del seno carotideo e si gio-vano della stimolazione bicameralepermanente.

Conclusioni

La Sincope è un sintomo molto diffu-so nella popolazione generale e nella

pratica clinica. Può avere un peso cli-nico diverso a seconda delle diverseforme di sincope e del quadro clinico:prognosi benigna nella sincope vaso-vagale isolata, prognosi maligna se lasincope è associata o dovuta a pato-logie cardiovascolari.L’obiettivo principale è individuarela corretta l’eziologia. Eseguire esamiclinici in maniera casuale senza me-todologia determina un enormespreco di risorse e un’alta percentua-le di sincopi indeterminate. Appli-cando la metodologia suggerita dal-le linee guida con un approccio ra-gionato basato sull’anamnesi si ri-sparmiano risorse e si effettuano un

maggior numero di diagnosi. In casodi sospetta patologia cardiaca la sin-cope deve essere studiata con estre-ma attenzione in considerazione del-la pessima prognosi. Il loop recordersi propone come test utile per dia-gnosticare le sincopi dovute a distur-bi del ritmo. L’impianto di pacemakerva riservato alle forme bradiaritmi-che, ai pazienti con sindrome del se-no carotideo, a un sottogruppo di pa-zienti con sincope vasovagale. Il defi-brillatore può essere utilizzato nel ca-so di prevenzione primaria in pazien-ti con sincope e cardiopatia con evi-denza di disfunzione del ventricolosinistro con FE <35%.

impulsi

13

Figura 5. Caso che mostra l’appropriatezza e l’efficacia della funzione RDR nelprevenire una sincope vasovagale. a) Il grafico mostra una sincope cardioinibi-toria indotta da Tilt test prima dell’impianto di PMK. Si nota l’asistolia e la con-comitante inapprezzabile pressione arteriosa. b) Stesso paziente durante rifles-so vasovagale indotto da Tilt test dopo impianto di pacemaker DDD-RDR. Si no-ta come l’intervento del pacemaker a frequenza sostenuta contrasta il calo del-la pressione arteriosa che rimane stabile intorno a 60 mmHg nella fase criticadel riflesso ma che addirittura incrementa fino a 100 mmHg nel proseguo dellastimolazione nonostante il paziente sia rimasto in ortostatismo e abbia accusa-to presencope ma senza arrivare alla sincope

Sincope vasovagale indotta da Tilt cardioinibitorio

Sincope vasovagale indotta da Tilt cardioinibitorio

Frequenza cardiaca

Dritto Supino

Dritto

Frequenza cardiaca Sincope

Intervento di PMK

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Focus on

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impulsi

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Case Report

Uomo, 70 anni

AnamnesiIl paziente è un maschio di 70 anni, fumatore, iperteso eipercolesterolemico. A 60 anni è stato colpito da infartomiocardico (IMA) infero-posteriore in classe funzionaleNYHA 2-3. Non riferisce angina. Dopo l’IMA inizia unasintomatologia caratterizzata da episodi pre-sincopalirecidivanti. Riferisce tre episodi sincopali negli ultimi seimesi. Gli episodi si sono verificati senza prodromi al risve-glio al mattino, alzandosi dal letto, durante minzionenotturna e nella fase post-prandiale. Ha riportato traumilievi. Effettua politerapia con: nitroderivati, beta-bloc-canti, ACE-inibitori, omega-3, dicumarolici, statine, furo-semide.

Esami clinici e strumentali L’ECG mostra ritmo sinusale, assenza di aritmie, onda Qin D2-D3-aVF. Le funzionalità renale e tiroidea sononormali, così come la pressione arteriosa in clino e orto-statismo.Sulla base delle caratteristiche degli episodi sincopaliquali modalità d’innesco (post-prandiale, cambiamentidi postura, post-minzionale), viene formulata un’ipotesidiagnostica di sincope neuromediata. Come da proto-collo per tale diagnosi, viene pertanto effettuato: ilmassaggio del seno carotideo (età >40 anni) e un Tilttest. Il massaggio del seno carotideo è positivo per asi-stolia di 4.500 msec con riproduzione di sintomi presin-copali (Fig. 1). Il Tilt test è positivo al 3’ con ipotensionee comparsa di blocco A-V completo di 22 sec con perdi-ta di coscienza e clonie (Fig. 2).Entrambi i risultati depongono per una diagnosi di sin-cope neuromediata sia da sindrome del seno carotideoche da sincope vasovagale di tipo cardioinibitorio. Si configura l’indicazione per un possibile impianto di

pacemaker bicamerale permanente con funzione RateDrop Response o Close Loop Response, con disposizionesecondo linee guida rispettivamente in Classe 1 per la

Episodi sincopali che hanno richiesto l’impianto di ICD

Fabrizio AmmiratiFESC, direttore UOC CardiologiaOspedale GB Grassi ASL ROMA D

Figura 1. Andamento della frequenza cardiaca (in blu) e del-la pressione arteriosa (in rosso) in corso di massaggio delseno carotideo. Si induce una tipica forma di sindrome delseno carotideo di tipo misto caratterizzata da ipotensionee bradicardia con asistolia

Figura 2. Sincope vasovagale cardioinibitoria indotta da Tilttest

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Case Report

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sindrome del seno carotideo e di classe II A per la sinco-pe vasovagale di tipo cardioinibitorio.Effettuando una valutazione prognostica della sincopeemerge che la perdita di coscienza si è manifestata inpresenza di cardiopatia e l’Oesil risk score è uguale a 3(Fig. 3), di conseguenza si configura una prognosi nonbenigna. Pertanto si decide di non accontentarsi delladiagnosi fatta ma di approfondire le indagini. Il pazien-te ha uno score di tre che indica il 34,7% di probabilemortalità a un anno.Vengono pertanto eseguiti:• ecocardiogramma, indicato in classe 1 dalle linee guida

ESC sia per identificare la presenza di cardiopatia strut-turale sia per stratificare il rischio relativo alla cardiopa-tia di base mediante la determinazione della Frazionedi Eiezione (FE). L’esame evidenzia un ventricolo sini-stro dilatato con spessori parietali ai limiti della norma,cinesi globalmente depressa con FE=31%, ipocinesia dif-fusa e acinesia della parete inferiore e del setto inter-ventricolare, lieve ectasia aortica, valvole continenti

• test ergometrico submassimale, negativo per ischemiaresidua

• coronarografia, che mostra: quadruplice by-pass aorto-coronarico, occlusione tratto medio delle coronarie na-tive, occlusione all’origine del by-pass su coronaria de-stra e del by-pass su ramo marginale della a circonfles-sa; stenosi 50% del by-pass su DA (a mammaria sinistra),pervietà del by-pass su ramo diagonale con circolo col-laterale omocoronarico. In sostanza emerge l’indicazio-ne alla rivascolarizzazione sia per le alterazioni corona-riche sia per l’assenza di ischemia residua.

Si configura, pertanto, una diagnosi di cardiopatiaischemica in fase dilatativa con disfunzione del ventri-colo sinistro con FE<35% e tachicardia ventricolare nonsostenuta non suscettibile di rivascolarizzazione.

Il paziente è stato pertanto sottoposto a una valutazio-ne aritmologica con un ECG Holter che mostra brevi fasidi tachicardia ventricolare non sostenuta (TVNS), e conuno studio elettrofisiologico endocavitario (SEF) coninduzione di tachicardia ventricolare sostenuta (TVS)sincopale interrotta da shock elettrico (Fig. 4).

TerapiaIl paziente viene pertanto sottoposto a impianto didefibrillatore e dimesso con una terapia farmacologicaa base di beta-bloccanti, ACE-inibitori, omega-3, dicu-marolici, statine e furosemide.A distanza di sei mesi il paziente accusa un nuovo epi-sodio sincopale senza prodromi né traumi, con ripresadello stato di coscienza dopo shock del defibrillatore.L’interrogazione del dispositivo rileva l’erogazione diuno shock appropriato su una tachicardia ventricolaresincopale (Fig. 5)

Figura 3. Stratificazione del rischio mediante Oesil Risk Score

Età >65 anni=1;•Malattie cardiovascolari=1;•Sincope senza prodromi=1•ECG anormale (escluse le variazioni aspecifiche del tratto S-T)=1

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Figura 4a. Tachicardia ventricolare non sostenuta spontanea

Figura 4b. Tachicardia ventricolare monomorfa sostenutaindotta da SEF

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impulsi

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CommentoBenché apparentemente con caratteristiche che poteva-no far pensare a una sincope neuromediata, il quadro cli-nico generale deponeva per una sincope a prognosi nonbenigna. Infatti la sincope, indipendentemente dalla suaeziologia, se si associa a cardiopatia può rappresentareun fattore predittivo indipendente di morte improvvisa.Una cardiopatia con FE<35% configura una condizionead alto rischio di mortalità. L’Oesil risk Score=3 configuraun’alta probabilità di mortalità a un anno. In maniera corretta, dunque, nonostante la positivitàdel massaggio del seno carotideo e del Tilt test, si èvoluta valutare la possibilità di una rivascolarizzazioneal fine di migliorare il quadro clinico e la prognosi. Que-sta ipotesi non è stata praticabile per assenza di miocar-dio vitale residuo (test ergometrico) e per l’anatomiadelle lesioni coronariche. Si è dunque andati alla ricerca

di una possibile causa aritmica della sincope: l’ECG dina-mico 24h ha rilevato una TVNS e lo SEF ha indotto unaTV sostenuta sincopale, interrotta con defibrillazioneelettrica. A questo punto, il paziente è stato sottopostoa impianto di defibrillatore permanente secondo lineeguida [1-2].Tale decisione si è rivelata giusta quando, dopo 6 mesi, ildefibrillatore ha erogato uno shock appropriato su unatachicardia ventricolare sincopale spontanea. In Tabella1 sono riportate le linee guida ESC per l’indicazione aimpianto di defibrillatore permanente nella sincope.

Bibliografia 1. Brignole M, Alboni P, Benditt D et al (2002) Linee guida per la

diagnosi ed il trattamento della sincope GIAC 5:1-541. Lunati M, Bongiorni MG, Boriani G et al (2005) Linee Guida Ita-

liane all’impianto di pacemaker, dispositivi per la sincronizza-zione cardiaca (CRT) e defibrillatori automatici impiantabili(ICD). GIAC 8(4)

Figura 5. Tracciato ricavato dalla diagnostica del defibrilla-tore che rileva una tachicardia ventricolare sincopale inter-rotta da uno shock appropriato

Tabella 1. Raccomandazioni ESC per l’impianto di defibrillatoreICD in pazienti con diagnosi di sincope aritmica

Classe I• Sincope associata a TV o FV documentate, in assenza

di cause specifiche correggibili • Sincope in paziente con pregresso IMA e TV inducibile

al SEF

Classe II• Sincope non chiaramente benigna (neuromediata) in

paziente con severa depressione della FE• Pregresso Ima e FE <35%• Sincope in pazienti con sindrome di Brugada, QT

lungo, displasia aritmogena del ventricolo destro,cardiomiopatia ipertrofica

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Case Report

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Uomo, 66 anni

AnamnesiUomo di 66 anni con ipertensione arteriosa da 20 anniin terapia con ACE-inibitori. Riferisce sincope ricorrenteper un totale di 15 episodi. Il primo episodio si è verifi-cato a 49 anni con prodromi di breve durata (pochiistanti) caratterizzati da vertigine, astenia, offuscamen-to della vista. La sincope non è mai stata complicata datraumi e si presenta senza clonie e incontinenza sfinte-rica. Gli episodi sono occorsi durante esercizio fisico(normale attività) e ortostatismo in luoghi caldi e affol-lati. Dopo gli episodi il risveglio è pronto, senza soporee senza amnesia retrograda.

Esami clinici e strumentaliL’EO cardiaco mostra assenza di soffi e di segni di scom-penso, la PA è 140/80 mmHg. L’ECG rivela un Blocco diBranca Sinistra (BBSn) completo. Vengono pertanto eseguiti:• ecocardiogramma, che evidenzia lieve ipertrofia

parietale e frazione di eiezione conservata• ECG Holter 24h, che mostra ritmo sinusale; Blocco di

Branca Sinistra completo senza aritmie degne di notae senza pause asistoliche significative

• TAC cranio ed elettroencefalogramma, entrambi rive-latisi negativi

• Tilt test positivo per sincope vasovagale vasodepressi-va al sintomo, la PA è 57/40mmHg, FC 87.

DiagnosiSulla base della sola positività al Tilt test si configura

una diagnosi di sincope di natura vasovagale con com-ponente vasodepressiva. Una valutazione prognosticaindica invece un paziente ad alto rischio di mortalitàcon un Oesil Risk Score=3 considerando l’età superiore a65 anni, ECG alterato (BBSn), anamnesi di malattie car-diovascolari pregresse (ipertensione). Pertanto si decidedi impiantare un loop recorder per ulteriore valutazio-ne e si dimette il paziente.

Follow-upDopo 3 mesi il paziente accusa una recidiva sincopalecon le stesse caratteristiche riportate in anamnesi.Ricontatta prontamente il centro che, interrogando lamemoria del loop recorder, identifica una sincope daBlocco Atrio Ventricolare completo transitorio. Pertantoil paziente viene sottoposto a impianto di pacemakerpermanente e a distanza di 4 anni non ha più presenta-to recidive sincopali.

CommentoQuesto caso clinico dimostra l’importanza dell’inqua-dramento clinico e soprattutto prognostico della sinco-pe. Infatti tutti gli esami strumentali convenzionali sonorisultati negativi e il solo Tilt test è risultato positivo persincope vasovagale vasodepressiva configurando appa-rentemente una forma di natura benigna. La stratifica-zione prognostica effettuata con la sola applicazionedell’Oesil Risk Score ha indicato un paziente a rischio. Illoop recorder ha permesso una diagnosi di certezza el’impianto appropriato di un pacemaker che ha risoltodefinitivamente la sintomatologia.

Bibliografia1. Moya A, Brignole M, Menozzi C et al (2001) Mechanism of syn-

cope in patients with isolated syncope and in patients with Tilt-positive syncope. Circulation 104:1261-1267

2. Lunati M, Bongiorni MG, Boriani G et al (2005) Linee Guida Ita-liane all’impianto di pacemaker, dispositivi per la sincronizza-zione cardiaca (CRT) e defibrillatori automatici impiantabili(ICD). GIAC 8 (4)

Sincope ricorrente risolta con pacemaker

Fabrizio AmmiratiFESC, direttore UOC CardiologiaOspedale GB Grassi ASL ROMA D

impulsiFrequently Asked Questions

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L’antiaritmico può implicare un episodio in seguito a bradiaritmia,ma può risultare un trattamento utile in diverse altre situazioni

Quali sono i meccanismi con cui l’amiodarone può determinare un epi-sodio sincopale?

Amiodarone e sincope

Francesco PellicciaCardiologoDipartimento CardiovascolareAzienda Ospedaliera S. Filippo Neri, Roma

La sincope è un sintomo non raro nei pazienti con cardiomiopatia iper-trofica? Quali sono i meccanismi fisiopatologici sottostanti? Quali sono lestrategie terapeutiche ottimali?

A differenza degli altri farmaci antiaritmici che non di rado hannoeffetti proaritmici, l’amiodarone può sottendere un episodio pre-sin-copale o sincopale non a causa di una tachiaritmia ma perché puòfavorire lo sviluppo di una bradiaritmia. Proprio come le tachiarit-mie, le bradiaritmie (specialmente quelle a esordio improvviso) pos-sono causare una sincope. Esse includono la malattia del nodo delseno, con o senza tachiaritmie, e il blocco atrioventricolare di altogrado. Sebbene le bradiaritmie possano verificarsi a ogni età, sonopiù frequenti nell'anziano e sono di solito più frequenti nei pazienticon cardiopatia ischemica e fibrosi del sistema di conduzione. Oltreall’amiodarone, tuttavia, occorre tenere presente che anche la digi-tale, i beta-bloccanti (inclusi quelli per uso oftalmico), i calcio anta-gonisti e diversi altri farmaci possono causare bradiaritmie e sincope.

Un episodio sincopale si manifesta non di rado nei pazienti con car-diomiopatia ipertrofica. Per molto tempo, la sincope è stata consi-derata espressione dell’ostruzione all’efflusso ventricolare sinistroche è presente in un sottogruppo di pazienti affetti dalla malattia.Più di recente, è stato però dimostrato che nella maggior parte deicasi la sincope nella cardiomiopatia ipertrofica si verifica in seguitoa una tachiaritmia. In questi casi, pertanto, il ricorso a farmaci che,come i beta-bloccanti o i calcio-antagonisti, riducono l’ostruzioneall’efflusso non risulta efficace ed è invece indicata la terapia conamiodarone, antiaritmico che in numerosi studi si è dimostratoefficace e sicuro nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica.

Frequently Asked Questions

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F A

QQuando è indicato il ricorso alla terapia con amiodarone in caso di sinco-pe aritmica?

Le tachicardie parossistiche sopraventricolari non sono causacomune di sincope, che invece si verifica spesso in seguito a unatachicardia ventricolare sostenuta oppure più caratteristicamentea una torsione di punta. In questi casi occorre identificare esospendere immediatamente il farmaco responsabile. Se questo èun antiaritmico è opportuno passare alla terapia con amiodaroneche risulta particolarmente indicata ogni qualvolta si vogliaannullare il rischio di effetti proaritmici.

Quando è possibile concedere l’idoneità alla guida di autoveicoli a unpaziente con sincope?

La sincope è tradizionalmente un sintomo molto drammatico cheobbliga il medico a proibire la guida ai pazienti. Fino agli anni’90, le linee guida internazionali erano molto restrittive e preve-devano l’interdizione perpetua alla guida in tutti i casi di sincope.Le linee guida più recenti del 2004, al contrario, prevedono lapossibilità di restituire l’idoneità alla guida ai pazienti in caso disincope aritmica a condizione che sia documentato con esami dia-gnostici il successo della terapia antiaritmica.

Su quali criteri bisogna basare la scelta tra amiodarone e defibrillatoreautomatico impiantabile in caso di sincope aritmica?

Come regola generale, l’amiodarone è indicato quando unatachiaritmia viene identificata come causa di sincope in assenza dicardiopatia strutturale. Rispetto agli altri antiaritmici, le recentilinee guida europee sulla sincope sottolineano il fatto che questoantiaritmico di classe III ha un basso rischio proaritmico ed è moltoben tollerato dal punto di vista emodinamico. In caso di tachicar-die ventricolari del tratto di efflusso del ventricolo destro e darientro branca-branca è opportuno tentare anche una ablazionetranscatetere. Infine, in tutti i casi in cui è presente una gravepatologia cardiaca con severa disfunzione ventricolare sinistra èindicato l’impianto di un defibrillatore automatico impiantabile.

impulsi

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Presentate nel 2004, le linee guidasulla sincope emanate dalla EuropeanSociety of Cardiology si sono rapida-mente diffuse e sono attualmente unpunto di riferimento irrinunciabilenella pratica clinica quotidiana deicardiologi (Europace 2004;6:467-537).Una delle principali novità contenutenelle nuove raccomandazioni inter-nazionali è sicuramente rappresenta-ta dalle indicazioni ai nuovi dispositi-vi elettronici e in particolare ai siste-mi diagnostici loop recorder e ai rivo-luzionari defibrillatori automatici im-piantabili.Proprio l’integrazione tra terapieelettrica e farmacologica rappresentainfatti la grande rivoluzione verifica-tasi nel nuovo millennio in molte con-dizioni patologiche, prima tra tutteproprio la sincope. Infine, le racco-mandazioni sulla sincope, ancora piùdi altre linee guida, rappresentano si-curamente un aiuto cruciale per la co-munità scientifica perché consento-no di ottimizzare la diagnosi e il trat-tamento di pazienti che in passato so-

no stati gestiti in molto molto dissi-mile da caso a caso.La sincope può interessare individui ditutte le età, sia assolutamente saniche seriamente malati. È quanto puòessere desunto anche dall’analisi deidati epidemiologici. Un episodio sin-copale si verifica infatti nel 15% deiragazzi di età inferiore a 18 anni, nel25% dei militari di età compresa tra17 e 46 anni, nel 39% degli studentidi medicina, nel 16% dei maschi e nel19% delle donne di età compresa tra40 e 59 anni e infine nel 23% dei pa-zienti di età superiore a 70 anni.

La definizione

Il termine sincope, che deriva dallaparola greca “syn” che significa “con”e dal verbo “kopto” che significa “in-terrompere”, indica un sintomo defi-nito come perdita transitoria dellostato di coscienza che porta solita-mente a una caduta. L’esordio è rela-tivamente rapido e il successivo recu-pero è spontaneo, completo e gene-ralmente rapido. La sincope può essere distinta dalle al-tre condizioni “non sincopali” associa-te con reali o apparenti perdite transi-torie dello stato di coscienza.La classificazione delle principali cau-se di perdita transitoria dello stato di

coscienza (Tab. 1) sono basate sul sub-strato fisiopatologico.

La prognosi

Un certo numero di sottogruppi chehanno una prognosi eccellente sonostati ormai identificati. Tra questi visono in primo luogo i soggetti giova-ni, senza patologia cardiaca e connormale elettrocardiogramma, neiquali la mortalità a 1 anno e l’inci-denza di morte improvvisa è moltobassa. In caso di sincope neuro-me-diata, gli studi con il Tilt test dimo-strano che la mortalità durante il fol-low-up dei pazienti con sincope si-tuazionale o riflessa è praticamente0%. Nell’ipotensione ortostatica, infi-ne, i tassi di mortalità dei pazienti conipotensione ortostatica dipendonodalle cause del disturbo.

La diagnosi

Il punto di partenza per la valutazio-ne della sincope è l’attenta raccoltadi dati anamnestici e obiettivi, com-prese le misurazioni della pressionearteriosa in ortostatismo.È possibile seguire una flow-chart cheguida l’iter diagnostico nelle varieforme di perdita transitoria dello sta-to di coscienza.In alcuni casi, la valutazione inizialepuò portare direttamente a una dia-gnosi di certezza in base ai sintomi, aisegni obiettivi e ai parametri elettro-cardiografici. Più comunemente, tut-tavia, la valutazione iniziale conducea una diagnosi di “sincope sospetta”per la presenza di una serie di carat-teristiche solo suggestive di sincope.Infine, nel caso in cui la valutazioneiniziale metta in evidenza elementinon indicativi di sincope, la successiva

Le linee Guida sulla sincope,tra diagnosi e trattamento

Sintomo dalle origini molto diverse,a volte importante campanello d’allarme;che va analizzato in ogni casoper capirne la causa scatenante

Francesco PellicciaCardiologoDipartimento CardiovascolareAzienda Ospedaliera S. Filippo Neri, Roma

Attualità

strategia da seguire varia in accordoalla severità e alla frequenza degliepisodi sincopali. Nei pazienti conperdita di coscienza inspiegabile, ladiagnosi più probabile è quella di sin-cope neuromediata. Pertanto, in pri-ma battuta, dovrebbero essere effet-tuati i test diagnostici per la sincopesu base autonomica, quali il Tilt test eil massaggio del seno carotideo.

La valutazione inizialeLe linee guida europee fornisconocon meticolosità indicazioni su comeutilizzare i dati emersi dall’anamnesi,dall’esame obiettivo e dall’elettro-

cardiogramma.Il risultato della valutazione inizialeidentifica la causa di sincope in nu-merose condizioni (Tab. 2):• sincope vasovagale, diagnosticata

quando è preceduta da eventi (pau-ra, dolore intenso, stress emotivo,prolungato ortostatatismo) associa-ti a tipici sintomi prodromici

• sincope situazionale, diagnosticataquando la sincope si verifica duran-te o immediatamente dopo la min-zione, la defecazione, la tosse o ladeglutizione

• sincope ortostatica, diagnosticataquando vi è evidenza di ipotensio-

ne ortostatica asociata a sincope opresincope. La pressione arteriosain ortostatismo va misurata dopo 5minuti di clinostatismo e successi-vamente ogni minuto per almeno 3minuti. Una riduzione della pres-sione arteriosa sistolica superiore a20 mmHg o una diminuzione dellapressione sistolica sotto i 90 mmHgè definita come ipotensione orto-statica indipendentemente dallapresenza o meno di sintomi

• ischemia cardiaca associata a sinco-pe, diagnosticata quando vi è evi-denza elettrocardiografica di ische-mia acuta con o senza infarto mio-cardico, indipendentemente dalsuo meccanismo

• aritmia correlata alla sincope, dia-gnosticata quando all’elettrocar-diogramma vi è evidenza di bradi-cardia sinusale con frequenza car-diaca inferiore a 40 bpm o blocco se-no atriale o pause dell’attività elet-trica superiori a 3 secondi, bloccoatrioventricolare di 2° grado Mo-bitz 2 o di 3° grado, tachicardia pa-rossistica sopraventricolare o tachi-cardia ventricolare, e malfunziona-mento del pacemaker con pausepatologiche dell’attività elettrica

• presenza di una cardiopatia strut-turale, diagnosticata in precedenzae associata a un più alto rischio diaritmie e a una più altra mortalità a1 anno. I pazienti con segni cliniciindicativi di sincope cardiaca hannola mortalità più alta e richiedonouna completa valutazione clinica.

Gli esami diagnostici

Dopo la valutazione iniziale è spessonecessario proseguire l’iter diagnosti-co con esami di secondo livello, qualil’ecocardiogramma, la prova da sfor-zo e l’Holter cardiaco, ed eventual-mente lo studio elettrofisiologico. Seanche la valutazione cardiologica nonmette in evidenza la presenza di unaaritmia come causa della sincope, èappropriato il ricorso agli esami dia-gnostici di valutazione della funzio-ne nervosa autonoma al fine di rico-noscere una forma neuro-mediata so-prattutto nei casi in cui la sincope èricorrente e in forma severa.

Attualità

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Tabella 1.Cause di sincope

Neuromediata (riflessa)• Sincope vasovagale classica e non classica• Sincope del seno carotideo• Sincope situazionale (causata da emorragia acuta, tosse, stimolo

gastrointestinale come deglutizione, defecazione, dolore viscerale,oppure successiva a minzione, esercizio fisico, pasto)

• Nevralgia glossofaringea

Ipotensione ortostatica• Alterazione autonomica • Sindromi disautonomiche primarie (es. disautonomia idiopatica, atrofia

sistemica multipla, Parkinson)• Sindromi disautonomiche secondarie (es. neuropatia diabetica,

neuropatia amiloide)• Sincope ortostatica indotta da alcool• Deplezione di volume (es. da emorragia, diarrea, malattia di Addison)

Aritmia cardiaca come causa primaria• Disfunzione del nodo del seno (inclusa sindrome bradi-tachi)• Malattia del sistema di conduzione atrioventricolare• Tachicardia parossistica sopraventricolare e tachicardia ventricolare• Sindromi ereditarie (es. sindrome del QT lungo, sindrome di Brugada)• Malfunzionamento di un dispositivo elettrico impiantato (pacemaker,

defibrillatore)• Proaritmie indotte da farmaci

Patologia strutturale cardiaca o cardiopolmonare• Cardiopatia valvolare• Ischemia/Infarto miocardico acuto• Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva• Mixoma atriale• Dissezione aortica acuta• Patologia pericardica/Tamponamento• Embolia polmonare/Ipertensione polmonare• Sindrome del furto vascolare

impulsi

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Nei pazienti con cardiopatia struttu-rale sospetta o documentata, la valu-tazione per una eventuale sincopeneuromediata è raccomandata in ca-so di eventi ricorrenti e gravi. I test daeffettuare in questi casi sono il Tilt te-st e il massaggio del seno carotideo e,quando risultano negativi, il monito-raggio elettrocardiografico prolun-gato o con il tradizionale Holter ECGesterno oppure con il più sofisticatoloop recorder impiantabile sottocute.Esistono specifiche indicazioni ai variesami diagnostici:• i test di laboratorio sono indicati so-

lo quando la sincope può essere do-vuta a una perdita del volume ema-tico circolante o in caso di sintomisimil-sincopali causati da un’altera-zione metabolica come il diabete

• in pazienti con sospetta cardiopa-tia, l’ecocardiogramma, il monito-raggio continuo dell’ECG ed even-

tualmente i risultati dello studioelettrofisiologico sono indicati inprima battuta

• in pazienti con palpitazioni asso-ciate a sincope sono indicati inizial-mente il monitoraggio elettrocar-diografico e l’ecocardiogramma

• in pazienti con dolore toracico in-dicativo di ischemia prima o dopoun episodio di perdita di coscienza,la valutazione iniziale deve com-prendere la prova da sforzo, l’eco-cardiogramma e il monitoraggioelettrocardiografico

• in giovani senza sospetto di malat-tia cardiaca o neurologica e con sin-copi ricorrenti appare appropriatoil Tilt test, mentre in caso di perso-ne anziane è opportuno iniziare l’i-ter diagnostico con il massaggio delseno carotideo

• in pazienti con sincope durante latorsione del collo, è raccomandato

in prima battuta il massaggio del se-no carotideo

• nei pazienti con sincope durante odopo sforzo fisico è appropriato ef-fettuare inizialmente un ecocardio-gramma e un test ergometrico

• in pazienti con segni di disautono-mia autonomica o patologia neu-rologica, dovrebbe essere posta unadiagnosi specifica

• nei pazienti con frequenti e/o ricor-renti episodi sincopali che riferisco-no anche altri sintomi psicosomati-ci e nei quali si sospetti una situa-zione di stress psicologico, è racco-mandata la consulenza neuropsi-chiatrica per ricercare possibili di-sordini psichiatrici

• quando il meccanismo della sincoperesta non chiaro dopo una completavalutazione iniziale è indicato im-piantare un loop recorder nei pazien-ti in cui i dati clinici ed elettrocardio-grafici sono compatibili con una sin-cope aritmica (Tab. 2) o una storia disincopi ricorrenti con trauma fisico.

Le linee guida dettagliano poi qualisono i contributi diagnostici che pos-sono essere forniti da ciascuna meto-dica diagnostica.

EcocardiogrammaL’ecocardiografia è raccomandata neisoggetti con sincope, quando si so-spetta la patologia cardiaca, per valu-tare il substrato cardiaco al fine di stra-tificare il rischio del singolo paziente.L’ecocardiografia risulta decisiva per ladiagnosi solo in caso di stenosi aorticasevera o di mixoma atriale.

Massaggio del seno carotideoIl massaggio del seno carotideo è in-dicato per i pazienti di età superiorea 40 anni, con sincope di eziologiasconosciuta, solo dopo aver effet-tuato la valutazione iniziale; va in-vece evitato qualora ci sia un au-mentato rischio di ictus. Durante ta-le trattamento, naturalmente, è rac-comandato il monitoraggio dinami-co elettrocardiografico e pressorio.Il massaggio deve essere eseguitocon il paziente in posizione sia supi-na sia eretta e deve durare da un mi-nimo di 5 a un massimo di 10 secon-di. La procedura viene considerata

Tabella 2.Caratteristiche cliniche indicative di cause specifiche di perdita di co-scienza reale o apparente

Sincope neuromediata• Assenza di patologia cardiaca• Pregressi episodi sincopali• Dopo un improvviso, inatteso e sgradito suono o vista o dolore od odore• Prolungata posizione eretta in posti affollati o caldi• Nausea e vomito associati alla sincope• Durante un pasto o nella fase di digestione• Con la rotazione del capo, la pressione sul seno carotideo (es. rasatura,

colli stretti)• Dopo sforzo fisico

Sincope da ipotensione ortostatica• Sincope da ipotensione ortostatica• Con il passaggio dal clino all’ortostatismo• Relazione temporale con l’assunzione di un farmaco con azione ipotensiva• Prolungato ortostatismo specialmente in posti affollati e caldi• Presenza di neuropatia autonomica o Parkinsonismo• Dopo sforzo

Sincope cardiaca• Cardiopatia strutturale definita• Durante esercizio o in posizione supina• Preceduta da palpitazione• Anamnesi familiare di morte improvvisa

Sincope cerebrovascolare• Con esercizio fisico del braccio• Differenze di pressione arteriosa o polso periferico tra le due braccia

diagnostica quando viene riprodottauna sincope durante o immediata-mente dopo il massaggio in presen-za di asistolia di durata superiore a 3secondi e/o con una caduta dellapressione arteriosa sistolica ugualeo maggiore a 50 mm Hg. Una rispo-sta positiva è diagnostica della causadi sincope in assenza di altre diagno-si concomitanti.

Tilt testIl Tilt test è indicato a fini diagnostici incaso di episodio sincopale inspiegabilesingolo in soggetti ad alto rischio (adesempio quelli che hanno riportato untrauma in seguito a una sincope o cheeffettuano lavori potenzialmente pe-ricolosi), o di eventi ricorrenti in assen-za di una cardiopatia organica o in suapresenza ma con l’esclusione di causecardiache. Il test è poi necessario perdimostrare la suscettibilità del pazien-te alla sincope neuromediata. In sog-getti senza cardiopatia strutturale, ilTilt test può essere considerato dia-gnostico e nessun ulteriore test deve es-sere effettuato quando è riprodottauna sincope spontanea. Nelle personecon cardiopatia strutturale, invece, ènecessario escludere la presenza di arit-mie o di altre cause cardiache prima diconsiderare positivi per sincope neuro-mediata i risultati del Tilt test.

Il monitoraggio HolterIl monitoraggio Holter dell’elettrocar-diogramma è indicato nei pazienti chehanno dati clinici o elettrocardiogra-fici indicativi di sincope su base arit-mica ed episodi molto frequenti, an-che settimanali, di sincope o pre-sin-cope. Quando il meccanismo resta sco-nosciuto è indicato l’impianto di unloop recorder. L’Holter è diagnosticoquando viene dimostrata una corre-lazione tra la sincope e le anomalieelettrocardiografiche, in genere unabradicardia o una tachicardia. Di con-verso, l’Holter consente di escludereun’origine aritmica quando duranteun episodio sincopale non si registra-no anomalie elettrocardiografiche.

Test ergometricoLa prova da sforzo è utile quando la

sincope si verifica durante o subitodopo attività fisica e risulta diagno-stico sia quando riesce a riprodurre laperdita di coscienza sia quando si re-gistra durante esercizio la comparsadi un blocco atrioventricolare di 2° ti-po Mobitz 2 o un blocco di 3° anchein assenza di sincope.

Studio elettrofisiologicoUna procedura invasiva di elettrofi-siologia è indicata quando la valuta-zione iniziale suggerisce una causaaritmica di sincope in pazienti conanomalie elettrocardiografiche di ba-se e/o con cardiopatie strutturali op-pure quando la sincope è associata apalpitazioni o a una storia familiare dimorte improvvisa.

La terapia della sincope

Gli obiettivi principali del trattamen-to del paziente sincopale sono essen-zialmente due: la prevenzione dellerecidive di sincope e la riduzione delrischio di morte.Una terapia profilattica cronica va de-cisa in base a una serie di considera-zioni, quali il grado di certezza che l’e-ziopatogenesi della sincope sia statacorrettamente identificata, la stimadel rischio che la sincope recidivi, il ri-schio di mortalità di ciascun singolopaziente, la qualità di vita e le impli-cazioni che il ripetersi di un episodiopotrebbero avere (ad esempio in sog-getti impegnati in lavori che compor-tano un rischio per gli altri, come gliautisti o i piloti).

Sincope neuromediataIn generale, è sufficiente un tratta-mento iniziale basato sull’informa-zione e la rassicurazione del paziente.Un trattamento ulteriore è necessarioin caso di alto rischio di trauma per ilpaziente o in caso di sincopi moltofrequenti. Al contrario, non è neces-sario alcun trattamento nelle personein cui si è verificato solo un episodio eche non manifestano situazioni peri-colose per se stessi o la collettività. Èopportuno raccomandare di evitareper quanto possibile le situazioni sca-tenanti sincope, interrompere l’as-

sunzione di sostanze che possano ave-re un effetto ipotensivo e riservare ilricorso a un pacemaker solo ai pa-zienti con componente cardioinibito-ria o con una sindrome mista del se-no carotideo.

Ipotensione ortostaticaLa sincope da ipotensione ortostaticadovrebbe essere trattata in tutti i pa-zienti. In molti casi il trattamento con-templa solo la modifica del tratta-mento farmacologico per condizioniconcomitanti. Ad esempio, nel casodi ipertesi sottoposti a trattamentoantiipertensivo, è in genere sufficien-te modificare la terapia in atto.

Patologie cardiacheCome regola, solo le forme più gravidi blocco atrioventricolare, quali ilblocco di 2° Mobitz 2 e il blocco di 3°,si associano a sincope. Per quanto ri-guarda le aritmie sopraventricolari, alcontrario, è molto improbabile cheuna tachicardia parossistica possacausare una sincope a differenza del-le aritmie ventricolari complesse cherichiedono uno specifico trattamen-to sia farmacologico sia non.L’impianto di un defibrillatore è indi-cato nei pazienti con documentatasincope causata da tachicardia o fi-brillazione ventricolare non ricondu-cibile a cause modificabili, come l’ef-fetto proaritmico di un farmaco, op-pure nei casi in cui anche se non è sta-to possibile documentare l’associa-zione tra sincope e aritmia è inducibi-le allo studio elettrofisiologico una ta-chicardia ventricolare sostenuta mo-nomorfa con severa compromissionedello stato emodinamico.In conclusione, le cardiopatie che piùspesso si associano all’insorgenza disincope sono l’infarto miocardico acu-to e più in generale tutte le forme diischemia miocardica. Altre cause re-lativamente frequenti sono l’emboliapolmonare e il tamponamento peri-cardico. In tutti i casi di cardiopatiastrutturale, la terapia della sincopenon dovrebbe essere diretta alla curadel sintomo di per sé quanto piutto-sto al trattamento della sottostantepatologia cardiaca.

Attualità

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impulsi

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Panorama news

Dopo anni di speranze deluse, unapromettente novità farmacologicasembra avere le carte in regola percambiare l’attuale approccio tera-peutico alla terapia delle aritmie car-diache e della fibrillazione atriale inparticolare. Si tratta del dronedarone,un derivato benzofurano con un pro-filo farmacologico molto simile aquello dell’amiodarone ma con diffe-renze strutturali che ne eliminano glieffetti negativi sulle funzioni tiroi-dea e polmonare.Il farmaco è stato sperimentato consuccesso in due trial internazionalirandomizzati, i cui risultati sono statirecentemente pubblicati sul presti-gioso New England Journal of Medi-cine e commentati in un Editoriale daMichael Ezekowitz, del Main Lain Ho-spital, Wynnewood, USA.Il dronedarone agisce inibendo le cor-renti del potassio IKr, IKl, IKACh, e Isus,così come le correnti del sodio e i canalidel calcio di tipo L. La sua emivita dieliminazione è di 1-2 giorni, rispettoai 30-55 giorni dell’amiodarone, il chene ottimizza il profilo farmacocinetico.Dronedarone ha dimostrato nei mo-delli sperimentali di avere proprietàantiaritmiche simili a quelle dell’amio-darone, oltre a possedere significativeproprietà antiadrenergiche propriocome la molecola da cui deriva.

Per queste importanti proprietà, è ap-parso sin dall’inizio un farmaco estre-mamente promettente, soprattutto inconsiderazione degli aspetti negatividella maggior parte degli antiaritmiciche, con la sola eccezione dell’amio-darone, ne condizionano e limitanol’impiego nella pratica clinica quoti-diana. Flecainide e propafenone sonoinfatti associati con un aumentato ri-schio di aritmie ventricolari potenzial-mente maligne e sono controindicatisia nei pazienti con insufficienza car-diaca o significativa ipertrofia ventri-colare sinistra sia in quelli con cardio-patia ischemica, che rappresentanouna percentuale importante della po-polazione di cardiopatici che richie-dono una qualche terapia elettrica.Sotalolo e dofetilide devono essereiniziati in ambiente ospedaliero a cau-sa del rischio di allungamento dell’in-tervallo QT e di torsione di punta. Perfinire, è opportuno ricordare che, puressendo molto potente, l’amiodaro-ne viene spesso utilizzato meno di fre-quente per il timore che possa causa-re fastidiosi effetti collaterali, al pun-to che negli Stati Uniti il suo impiegonon è autorizzato in caso di aritmienon ad alto rischio come la fibrillazio-ne atriale.Proprio per quest’ultima sono state di-mostrate grandi proprietà terapeuti-che per il dronedarone nei due nuovitrial. Tali ricerche sono state randomiz-zate, multicentriche, controllate conplacebo e hanno riguardato pazienti inritmo sinusale all’inizio della terapiama che avevano un’anamnesi positivaper fibrillazione atriale. Il dronedaro-ne, somministrato alla dose di 400 mgdue volte al giorno per un periodo me-dio di 12 mesi, ha dimostrato di au-mentare significativamente l’intervallofino alla prima recidiva dell’aritmia e la

probabilità di ricomparsa della fibrilla-zione a 1 anno. Inoltre, all’analisi post-hoc, è emerso che la terapia con dro-nedarone riduce il numero di ricoveriospedalieri e la mortalità.Uno dei risultati principali riguarda ilprofilo di sicurezza del dronedarone,visto che il farmaco è stato sviluppatoproprio al fine di poter disporre di unantiaritmico privo degli effetti collate-rali dell’amiodarone. Nessun effettoproaritmico è stato rilevato durantel’anno di terapia, così come non sonostate riscontrate reazioni avverse a li-vello tiroideo e polmonare. È verosi-mile che la mancanza di iodio e l’emi-vita molto più corta rispetto all’amio-darone siano le spiegazioni plausibilialla base dei risultati favorevoli regi-strati in termini di sicurezza d’uso. Re-sta da chiarire il ruolo di dronedaronenei pazienti con disfunzione ventrico-lare sinistra, visto che uno studio pre-cedente condotto in pazienti con in-sufficienza cardiaca moderata-severa,l’ANDROMEDA (Antiarrhythmic trialwith dronedarone in moderate to se-vere congestive heart failure evalua-ting morbidity decrease), è stato inter-rotto anticipatamente per l’aumentodel rischio di mortalità registrato neipazienti trattati con dronedarone.Il dronedarone diventerà presto il far-maco antiaritmico ideale, ovvero ef-ficace come l’amiodarone ma sprov-visto degli effetti collaterali che ne li-mitano l’impiego?Anche se i risultati iniziali vanno in que-sta direzione, appare chiaro che sononecessari ulteriori dati prima di formu-lare conclusioni. A questo propositogrande attesa è riposta allo studio Sa-fety of dronedarone versus amiodaro-ne for the maintenance of sinus rhythmin patients with atrial fibrillationche hainiziato ad arruolare pazienti a Giu-gno 2007 con l’obiettivo di confronta-re gli effetti a lungo termine di drone-darone e amiodarone.

Dronedarone, l’antiaritmico di riferimento per il futuro?Commento agli articoli:

Singh BN, Connolly SJ, CrijnsHJGM et al (2007) Dronedarone formaintenance of sinus rhythm in atrialfibrillation or flutter. N Engl J Med357:987-999

Ezekowitz MD (2007) Maintainingsinus rhythm - Making treatment better thanthe disease. N Engl J Med 357:1039-1041

Le prime linee guida europee su elet-trostimolazione e resincronizzazio-ne cardiaca, i benefici dei pacemakerbiventricolari anche in caso di fibril-lazione atriale e infine i risultati del-l’indagine europea sull’impatto deidefibrillatori automatici nel mondoreale. Sono queste le principali novitàdi cardioaritmologia emerse duranteil recente congresso annuale della Eu-ropean Society of Cardiology, svolto-si recentemente a Vienna.Le nuove linee guida europee su “Car-diac pacing and cardiac resynchroni-zation therapy” coprono due aree diinteresse principale: il pacing perma-nente in caso di bradiaritmia, sincopee altre specifiche condizioni quali lacardiomiopatia ipertrofica ostrutti-va, e la resincronizzazione ventrico-lare come trattamento aggiuntivo neipazienti con insufficienza cardiaca.

«Grazie agli importanti sviluppi tec-nologici e al progresso nella cono-scenza dei meccanismi fondamentalidella fisiologia dell’elettrostimola-zione» ha sottolineato Panos Vardas,Coordinatore del Comitato delle li-nee guida europee «i pazienti condisfunzione del nodo del seno e condifetti del sistema di conduzioneatrioventricolare hanno oggi a di-sposizione terapie elettriche di altaqualità tecnologica. Questi e gli altrisviluppi che si sono verificati negli ul-timissimi anni hanno consentito allastimolazione elettrica di imporre laresincronizzazione ventricolare comeuna terapia aggiuntiva essenziale neipazienti con insufficienza cardiacasevera che presentano un disturbodella conduzione ventricolare».Come sottolineato da Vardas, le nuo-ve raccomandazioni europee rivesto-no una grande importanza dal pun-to di vista pratico. Infatti, le linee gui-da in generale, e quelle che si occu-pano di dispositivi come i pacemakerin particolare, rappresentano docu-menti di vitale importanza nell’atti-vità clinica quotidiana dove è impe-

rativo che tutta la comunità di car-diologi applichino schemi condivisidi diagnosi e terapia.Accanto alle certezze ormai acquisi-te e codificate nelle linee guida, la ri-cerca scientifica continua ad allarga-re le possibili applicazioni della re-sincronizzazione. A questo proposi-to un contributo importante è giun-to dalla presentazione del RegistroMILOS (Multicenter Longitudinal Ob-servational Study), un ampio registroeuropeo che ha consentito di valuta-re l’efficacia della resincronizzazio-ne anche nell’importante sottogrup-po di pazienti con fibrillazione atria-le. I risultati a distanza della terapiadi resincronizzazione, infatti, restanoancora poco chiari e soprattutto sonodisponibili quasi esclusivamente peri pazienti in ritmo sinusale ma nonper quelli con fibrillazione atriale. Ciòchiarisce l’importanza del nuovo re-gistro europeo, che ha avuto un du-plice obiettivo. In primo luogo, quel-lo di studiare l’effetto della resincro-nizzazione sulla prognosi a lungo ter-mine dei pazienti con insufficienzacardiaca e fibrillazione atriale per-manente rispetto a quelli in ritmo si-nusale. In secondo luogo, quello divalutare, su un’ampia popolazione dipazienti fibrillanti trattati con resin-cronizzazione, quale fosse l’impattodell’ablazione della giunzione atrio-ventricolare sulla sopravvivenza alungo termine.Il registro ha incluso 1.305 pazienticonsecutivi sottoposti a impianto diun pacemaker biventricolare tra il1995 e il 2004 in due centri italiani ein due centri tedeschi. I risultati delMILOS dimostrano per la prima voltal’importanza dell’ablazione dellagiunzione atrioventricolare per otte-nere il successo a distanza della pro-

Francesco PellicciaCardiologoDipartimento CardiovascolareAzienda Ospedaliera S. Filippo Neri, Roma

Le novità in cardioaritmologiaCongresso della Società Europea diCardiologiaVienna, Austria, 1-5 Settembre 2007

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cedura. La prognosi dei pazienti confibrillazione atriale trattati con que-sto innovativo approccio è risultatadifatti sovrapponibile a quella dei pa-zienti in ritmo sinusale. In base a que-sti risultati è quindi ora possibile con-cludere che è cruciale ablare il nodoatrioventricolare per assicurare i mi-gliori vantaggi della resincronizza-zione cardiaca ai pazienti con fibril-lazione atriale permanente. È verosi-mile, infine, che i risultati del regi-stro spingeranno ad allargare le indi-cazioni al pacemaker biventricolarecontenute proprio nelle linee guideeuropee appena pubblicate.Maggiori certezze sono emerse inve-ce sulle indicazioni all’impianto deidefibrillatori automatici.I risultati dell’indagine europeaSEARCH-MI (Search to Evaluate

Arrhythmia Rate in so-Called High-Ri-sk MI) hanno infatti dimostrato chel’impiego del defibrillatore impian-tabile secondo i criteri MADIT II risul-ta vantaggioso anche nella popola-zione di pazienti non selezionati delmondo “reale” analogamente aquanto osservato nei grandi studirandomizzati. Tra questi, è opportu-no ricordare il MADIT II i cui risultati,nel 2002, hanno dimostrato che i pa-zienti con pregresso infarto miocar-dico e frazione di eiezione inferiorea 30% senza precedente evidenza diaritmie presentano una riduzione si-gnificativa della mortalità con l’im-pianto di un defibrillatore automati-co. Dopo la pubblicazione del MA-DIT II, tuttavia, sono stati avanzatimolti dubbi circa la legittimità di ge-neralizzare i risultati del trial a tutti i

pazienti infartuati. Scopo del registroSEARCH MI è stato quindi proprioquello di verificare la frequenza diaritmie maligne e di interventi ap-propriati dei defibrillatori in 788 pa-zienti trattati in prevenzione prima-ria con il dispositivo automatico in69 centri europei. Durante un follow-up medio di 2 anni, è stato osservatoun evento aritmico potenzialmentefatale nel 20% dei pazienti, un’inci-denza sovrapponibile a quella prece-dentemente rilevata nel trial MADITII. In base a questi risultati, i ricerca-tori europei del SEARCH-MI hannoconcluso che il registro dimostra cheè appropriato l’impianto di un defi-brillatore automatico al fine di pre-venire la morte cardiaca improvvisanei pazienti con insufficienza cardia-ca post-infartuale.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALECORDARONE 200 mg compresse2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAUna compressa contiene: Principio attivo amiodarone cloridrato 200 mg. Per l’elenco com-pleto degli eccipienti, vedere paragrafo 6.13. FORMA FARMACEUTICACompresse divisibili4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1. Indicazioni terapeutiche Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti allealtre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche)extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale. Tachicardie parossistiche sopraventricolarireciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardieventricolari. Trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris. 4.2 Posologia e modo disomministrazione L’amiodarone ha peculiari caratteristiche farmacologiche (assorbimentoorale del 50%, estesa distribuzione tissutale, lenta eliminazione, ritardata risposta tera-peutica per via orale) ampiamente variabili da individuo ad individuo; per questo la via disomministrazione, il dosaggio iniziale e quello di mantenimento debbono essere valutaticaso per caso, adattandoli alla gravità dell’affezione e alla risposta clinica. I dosaggi rac-comandati sono: Trattamento dei disturbi del ritmo: Il dosaggio medio iniziale consigliato èdi 600 mg al giorno fino ad ottenere una buona risposta terapeutica, in media entro duesettimane. Successivamente la dose può essere gradualmente ridotta fino a stabilire ladose di mantenimento abitualmente compresa tra 100-400 mg al giorno. Quando sia dif-ficile stabilire una soddisfacente dose giornaliera di mantenimento, si può ricorrere ad unaterapia discontinua (es. 2/3 settimane al mese o 5 giorni a settimana). Trattamento profi-lattico delle crisi di angor: attacco: 600 mg al giorno per circa 7 giorni, mantenimento:100-400 mg al giorno o in maniera discontinua (5 giorni a settimana o 2/3 settimane almese). Terapia concomitante Per i pazienti che assumono amiodarone in concomitanza ainibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine), (vedere sezioni 4.4 e 4.5). 4.3 Controindicazio-ni Ipersensibilità allo iodio o ad amiodarone o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Bradicar-die sinusali; blocco senoatriale; disturbi gravi di conduzione, senza elettrostimolatore (bloc-chi atrio-ventricolari gravi, blocchi bi- o trifascicolari). Malattia sinusale senza elettrostimo-latore (rischio di arresto sinusale). Associazione con farmaci in grado di determinare “tor-sade de pointes” (vedere sezione 4.5). Distiroidismi o antecedenti tiroidei. Nei casi dubbi(antecedenti incerti, anamnesi tiroidea familiare) fare un esame della funzionalità tiroideaprima del trattamento. Gravidanza, eccetto casi eccezionali (vedere sezione 4.6). Allatta-mento (vedere sezione 4.6). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Avvertenzespeciali L’amiodarone può provocare manifestazioni collaterali di frequenza e gravitàdiverse. Le manifestazioni osservate con maggiore frequenza non giustificano la sospen-sione del trattamento (vedere sezione 4.8). Tuttavia sono stati segnalati effetti collateraligravi, in particolare a carico del polmone o lesioni da epatite cronica. Tossicità Polmo-nare La tossicità polmonare correlata all’assunzione di amiodarone è una frequente e gra-ve reazione avversa che si può manifestare fin nel 10% dei pazienti e che può essere fata-le in circa l’8% dei pazienti affetti, soprattutto a causa di una mancata diagnosi. Il tempod’insorgenza della reazione durante la terapia varia da pochi giorni ad alcuni mesi o annidi assunzione; in alcuni casi l’insorgenza può avvenire anche dopo un certo periodo ditempo dalla sospensione del trattamento. Il rischio di tossicità non rende tuttavia, sfavore-vole il rapporto rischio/beneficio dell’amiodarone che mantiene la sua utilità. Occorrecomunque prestare la massima attenzione per individuare immediatamente i primi segni ditossicità polmonare, in particolare nei pazienti affetti da cardiomiopatia e gravi malattiecoronariche nei quali tale individuazione può essere più problematica. Il rischio di tossicitàpolmonare da amiodarone aumenta con dosaggi superiori a 400 mg/die, ma può presen-tarsi anche a bassi dosaggi assunti per periodi inferiori a 2 anni. La tossicità polmonare simanifesta con alveolite polmonare, polmonite, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare,asma bronchiale. Pazienti che sviluppano tossicità polmonare spesso presentano sintominon specifici, quali tosse non produttiva, dispnea, febbre e calo ponderale. Tutti questi sin-tomi possono essere mascherati dalla patologia per la quale è indicato l’amiodarone, epossono essere considerevolmente gravi in pazienti oltre i 70 anni di età, i quali di normapresentano ridotte capacità funzionali o pre-esistenti patologie a carico dell’apparato car-diorespiratorio. La diagnosi precoce mediante controllo radiografico polmonare ed even-tualmente i necessari accertamenti clinici e strumentali, è di cruciale importanza in quantola tossicità polmonare è altamente reversibile, soprattutto nelle forme di bronchiolite obli-terante e polmonite. La sintomatologia e la obiettività polmonare devono essere quindicontrollate periodicamente, e la terapia deve essere sospesa in caso di sospetta tossicitàpolmonare, prendendo in considerazione la terapia cortisonica: la sintomatologia regredi-sce di norma entro 2-4 settimane della sospensione dell’amiodarone. In taluni casi la tos-sicità polmonare può manifestarsi tardivamente, anche dopo settimane dalla sospensionedella terapia: i soggetti con funzionalità organiche non ottimali, che potrebbero eliminareil farmaco più lentamente debbono essere quindi monitorati attentamente. In ogni caso lariduzione della posologia o la sospensione del trattamento dovranno venire considerate infunzione sia della potenziale gravità dell’effetto collaterale sia della gravità della formacardiaca in atto. Il farmaco quindi deve essere utilizzato solo dopo aver valutato accurata-mente le condizioni del paziente al fine di valutare se i benefici attesi compensano gli ipo-tetici svantaggi; inoltre il paziente dovrà essere attentamente sorvegliato dal punto di vistaclinico e di laboratorio per poter cogliere le manifestazioni avverse ai loro primi segni edadottare le misure idonee. Alterazioni cardiache (vedere sezione 4.8) L’azione farmaco-logica dell’amiodarone provoca cambiamenti elettrocardiografici: prolungamento del QT(correlato ad un allungamento della ripolarizzazione), con eventuale comparsa di onde U.Tuttavia questi non sono segni di tossicità. Nei pazienti anziani può essere più accentuatoil rallentamento della frequenza cardiaca. Il trattamento deve essere interrotto in caso diinsorgenza di blocco A-V di 2° o 3° grado, di blocco senoatriale o di blocco bifascicolare.Sono stati segnalati casi di insorgenza di nuove aritmie o peggioramento di aritmie tratta-te, talvolta fatali. È importante, ma difficile, differenziare una perdita di efficacia del far-maco da un effetto proaritmico, in ogni caso questo è associato ad un peggioramento del-la condizione cardiaca. Gli effetti proaritmici sono segnalati più raramente con amiodaro-ne che con altri antiaritmici e generalmente si presentano nel contesto di interazioni con

altri farmaci e/o disturbi elettrolitici (vedere sezioni 4.5 e 4.8). In caso di contemporaneaprescrizione di altri farmaci cardiologici, assicurarsi che non esistano interazioni medica-mentose note (vedere sezione 4.5). In relazione al ridotto effetto inotropo negativo, l’a-miodarone può venire utilizzato per via orale in caso di insufficienza cardiaca. Ipertiroi-dismo (vedere sezioni 4.4 “Opportune precauzioni d’impiego” e 4.8). Può presentarsidurante il trattamento con amiodarone oppure fino a numerosi mesi dopo la sua interru-zione. Segni clinici, generalmente lievi, come perdita di peso, insorgenza di aritmia, angina,insufficienza cardiaca congestizia dovrebbero allertare il medico. La diagnosi è supportatada una chiara diminuzione del livello sierico di TSH ultrasensibile (usTSH). In tal caso sideve interrompere il trattamento con amiodarone. Generalmente si ottiene la guarigioneentro pochi mesi dall’interruzione del trattamento; la guarigione clinica precede la norma-lizzazione dei test di funzionalità tiroidea. Casi gravi, talvolta fatali, richiedono un inter-vento terapeutico di emergenza. Il trattamento deve essere adattato al singolo caso: far-maci antitiroidei (che possono essere non sempre efficaci) ed eventuale terapia corticoste-roide. Disturbi epatici (vedere sezione 4.8). Si raccomanda uno stretto monitoraggio del-la funzionalità epatica (transaminasi) all’inizio della terapia con amiodarone, e con regola-rità durante il trattamento. Si possono verificare disordini epatici acuti (inclusa grave insuf-ficienza epatocellulare o insufficienza epatica, a volte fatale) e disordini epatici cronici conamiodarone per via orale e endovenosa e entro le prime 24 ore dalla somministrazione EV.Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l’aumen-to delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma. I segni clinici ebiologici dei disordini epatici cronici dovuti ad amiodarone per via orale possono essereminimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte il valore corrispondenteal limite superiore della norma) e reversibili con la sospensione del trattamento, tuttaviasono stati riportati casi con esito fatale. In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il far-maco dovrebbe essere tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controlloecografico. Per questi motivi il farmaco non può essere utilizzato nei pazienti con evidentisegni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi più lievi esso potrà essere impie-gato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso allorché si manifesti un peggiora-mento del danno epatico. Disturbi neuromuscolari (vedere sezione 4.8). Amiodaronepuò indurre neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia. Generalmente si ottiene laguarigione entro numerosi mesi dopo interruzione di amiodarone, ma talvolta può essereincompleta. Disturbi oculari (vedere sezione 4.8). In caso di offuscamento visivo o didiminuzione dell’acuità visiva, eseguire subito un esame oftalmologico completo compren-dente la fundoscopia. La comparsa di neuropatia ottica e/o neurite ottica richiede l’inter-ruzione di amiodarone per evitare una potenziale progressione a cecità. Interazioni far-macologiche (vedere sezione 4.5). Non si consiglia l’uso concomitante di amiodaronecon i seguenti farmaci: betabloccanti, calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca(verapamil, diltiazem), lassativi stimolanti che possono causare ipokaliemia. Lattosio Ognicompressa contiene 71 mg di lattosio, pertanto in accordo al dosaggio raccomandato laquantità massima di lattosio che è possibile assumere con Cordarone è di 213 mg al gior-no. Queste compresse possono non essere adatte per persone con intolleranza al lattosio,galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Precauzioni d’im-piego Poiché gli effetti indesiderati (vedere sezione 4.8) sono generalmente dosedipen-denti, si deve somministrare la dose minima efficace di mantenimento. Avvertire i pazientidi evitare di esporsi al sole e di usare misure protettive durante il trattamento (vederesezione 4.8). Monitoraggio (vedere sezioni 4.4 “Avvertenze speciali” e 4.8). Prima di ini-ziare il trattamento con amiodarone si raccomanda di effettuare l’ECG e di misurare ilpotassio sierico. Durante il trattamento si consiglia di monitorare le transaminasi (vederesezione 4.4 “Avvertenze speciali”) e l’ECG. Inoltre, poiché amiodarone può provocare ipo-tiroidismo o ipertiroidismo, in particolare in quei pazienti con anamnesi personale didisturbi della tiroide o nei soggetti anziani si raccomanda di effettuare monitoraggi clinicie biologici (usTSH) prima di iniziare e durante il trattamento, e per parecchi mesi dopo lasua interruzione. Nel caso di sospetta disfunzione tiroidea si devono misurare i livelli sieri-ci di usTSH. Anomalie tiroidee (vedere sezione 4.8). La presenza di iodio nella molecoladi amiodarone può interferire con la fissazione dello iodio radioattivo. Comunque i test difunzionalità tiroidea (T3 libero, T4 libero, TSH ultrasensibile) rimangono interpretabili.Amiodarone inibisce la conversione periferica di tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e puòcausare isolate alterazioni biochimiche (aumento sierico di T4 libero, mentre T3 libero dimi-nuisce leggermente o è anche normale) nei pazienti clinicamente eutiroidei. In tali casi nonc’è motivo di interrompere il trattamento con amiodarone. Si deve prendere in considera-zione il sospetto di ipotiroidismo se si presentano i seguenti segni clinici generalmente lie-vi: aumento di peso, intolleranza al freddo, ridotta attività, eccessiva bradicardia. La dia-gnosi è supportata da un chiaro aumento di usTSH sierico. Generalmente si ottiene euti-roidismo entro 1-3 mesi dopo interruzione del trattamento. In situazioni di pericolo di vita,si può continuare la terapia con amiodarone in associazione a L-tiroxina. La dose di L-tiroxina è determinata in relazione ai livelli di TSH. Pazienti in età pediatrica In questipazienti la sicurezza e l’efficacia di amiodarone non sono state dimostrate. Pertanto non sene consiglia l’uso in questi pazienti. Anestesia (vedere sezioni 4.5 e 4.8) Prima dell’inter-vento chirurgico l’anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento conamiodarone. Associazione con simvastatina e altre statine Nel corso di uno studioclinico non ancora concluso è stato osservato un aumento del rischio di miopatia di 10 vol-te nei pazienti trattati con simvastatina alla dose di 80 mg/die e con amiodarone. Pertan-to nei pazienti che assumono amiodarone in associazione a simvastatina, il dosaggio disimvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere sezione 4.5). La possibile interazionedi amiodarone con le altre statine non è nota. Si suggerisce comunque una particolareattenzione quando amiodarone viene somministrato in associazione agli inibitori dell’HMG- CoA reduttasi (statine). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneAssociazioni controindicate Farmaci in grado di provocare “torsade de pointes” (vede-re sezione 4.3): antiaritmici come quelli della Classe IA, sotalolo, bepridil; non antiaritmicicome vincamina, alcuni farmaci neurolettici tra cui sultopride, cisapride, eritromicina i.v.,pentamidina (per somministrazione parenterale), poiché si può avere un aumento delrischio di “torsade de pointes” potenzialmente letali. Farmaci IMAO. Associazioni scon-sigliate Betabloccanti e calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil,diltiazem) per la possibilità di disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di condu-zione. Lassativi stimolanti: per la comparsa di una possibile ipokaliemia aumentando diconseguenza il rischio di “torsade de pointes”; si devono quindi utilizzare altri tipi di las-

sativi. I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone. Asso-ciazioni che necessitano cautela Farmaci in grado di dare ipokaliemia: diuretici in gra-do di dare ipokaliemia, soli o associati; glucocorticoidi e mineralcorticoidi per via generale,tetracosactide; amfotericina B per via i.v. È necessario prevenire l’ipokaliemia (e corregger-la), si deve monitorare l’intervallo QT e, in caso di “torsade de pointes”, non somministra-re antiaritmici (si deve iniziare una stimolazione ventricolare; si può utilizzare magnesioper via i.v.). Anticoagulanti orali: Amiodarone aumenta le concentrazioni di warfarin perinibizione del citocromo P450 2C9. L’associazione di warfarin e amiodarone può potenzia-re l’effetto dell’anticoagulante orale, aumentando così il rischio di sanguinamento. Ènecessario monitorare i livelli di protrombina in modo più regolare ed aggiustare la poso-logia degli anticoagulanti sia durante il trattamento con amiodarone che dopo la suainterruzione. Digitale. Possono presentarsi disturbi nell’automatismo (eccessiva bradicar-dia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un aumentodelle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della clearancedella digossina. Deve quindi essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico e deilivelli plasmatici di digossina; e si devono monitorare i pazienti osservando i segni clinicirelativi alla tossicità della digitale. Può essere necessario aggiustare la posologia della digi-tale. Fenitoina. Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenitoina per inibi-zione del citocromo P450 2C9. L’associazione di fenitoina con amiodarone può quindi por-tare a sovradosaggio di fenitoina che si manifesta con sintomi neurologici. Si deve effet-tuare un monitoraggio clinico e non appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deveridurre il dosaggio della fenitoina; si devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina.Flecainide. Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide per inibizionedel citocromo CYP 2D6. Quindi si deve adattare il dosaggio di flecainide. Farmaci metabo-lizzati dal citocromo P450 3A4: Quando tali farmaci sono co-somministrati con amiodaro-ne, inibitore del CYP 3A4, si può verificare un innalzamento delle loro concentrazioni pla-smatiche che comporterebbe un possibile aumento della loro tossicità. L’associazione diamiodarone con alte dosi di simvastatina aumenta notevolmente il rischio di miopatia(vedere sezione 4.4). La possibile interazione di amiodarone con le altre statine non ènota. Si suggerisce comunque una particolare attenzione quando amiodarone viene som-ministrato in associazione agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine). Ciclosporina:l’associazione con amiodarone può aumentare i livelli plasmatici di ciclosporina. Si deveadattare il dosaggio. Fentanil: l’associazione con amiodarone può accrescere gli effetti far-macologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità. Altri farmaci metabolizzati dalCYP 3A4: lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergota-mina. Anestesia generale (vedere sezioni 4.4 “Opportune precauzioni d’impiego” e 4.8).In pazienti sottoposti ad anestesia generale sono state riportate complicazioni potenzial-mente gravi: bradicardia (che non risponde all’atropina), ipotensione, disturbi della condu-zione, diminuzione della gettata cardiaca. Sono stati osservati casi molto rari di complica-zioni respiratorie gravi (sindrome da distress respiratorio acuto dell’adulto) qualche voltafatali, generalmente nel periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico. Ciòpuò essere correlato ad una possibile interazione con un’alta concentrazione di ossigeno.4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza. Amiodarone è controindicato in gravidanza,eccetto il caso in cui il beneficio superi il rischio, a causa dei suoi effetti sulla tiroide delfeto. Allattamento Amiodarone è controindicato nelle madri che allattano poiché vieneescreto nel latte materno in quantità significative. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare vei-coli e sull’uso di macchinari Sulla base dei dati di sicurezza di amiodarone, non è stataevidenziata nessuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8Effetti indesiderati Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico orga-nica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥10%), comune(≥1% e <10%), non comune (≥0,1% e <1%), raro (≥0,01% e <0,1%), molto raro (<0,01%). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: Anemia emolitica. Ane-mia aplastica. Trombocitopenia. Patologie cardiache Comune: bradicardia, generalmen-te moderata e dose-dipendente. Non comune: disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco A-V di vario grado) (vedere sezione 4.4 “Opportune precauzioni d’impie-go”). Insorgenza o peggioramento di aritmia, seguiti a volte da arresto cardiaco (vederesezione 4.4 “Avvertenze speciali” e 4.5). Molto raro: Bradicardia marcata o arresto sinusa-le in pazienti con disfunzione del nodo sinusale e/o in pazienti anziani. Patologie ocula-ri Molto comune. Microdepositi corneali, generalmente limitati all’area sotto la pupilla.Possono accompagnarsi alla percezione di aloni colorati in luce abbagliante o a visioneoffuscata. I microdepositi corneali sono costituiti da depositi lipidici complessi e sonoreversibili dopo sospensione del trattamento. Molto raro. Neuropatia/nevrite ottica che puòprogredire a cecità (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali”). Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo Molto comune. Fotosensibilizzazione (vedere sezione 4.4“Opportune precauzioni d’impiego”) Comune. Pigmentazioni della pelle di colore grigioardesia o bluastro in caso di trattamento prolungato con dosaggi giornalieri elevati; talipigmentazioni scompaiono lentamente dopo interruzione del trattamento. Molto raro: eri-tema durante radioterapia; rash cutanei generalmente non specifici; dermatite esfoliativa;alopecia. Patologie endocrine (vedere sezioni 4.4 “Avvertenze speciali” e 4.4 “Oppor-tune precauzioni d’impiego”) Comune: Ipotiroidismo; Ipertiroidismo talvolta fatale. Moltoraro: Sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH). Patologieepatobiliari (vedere sezioni 4.4 “Avvertenze speciali” e 4.4 “Opportune precauzionid’impiego”) Molto comune: all’inizio della terapia, aumenti isolati, generalmente modera-ti (da 1,5 a 3 volte rispetto ai valori normali) delle transaminasi sieriche, che possono ritor-nare normali con la diminuzione della dose o anche spontaneamente. Comune: Epatopatiaacuta con transaminasi sieriche elevate e/o ittero, comprendente insufficienza epatica tal-volta fatale. Molto raro: Epatopatie croniche (epatiti pseudo-alcooliche, cirrosi) talvoltafatali. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (vedere sezione 4.4 “Avver-tenze speciali”) Nel 10% circa dei pazienti si può manifestare grave tossicità polmonareche può anche essere fatale, soprattutto se non viene fatta una diagnosi tempestiva. Taletossicità comprende alveolite polmonare, polmonite, sintomi asmatici, polmonite lipoide efibrosi polmonare. La tossicità polmonare, la tosse e la dispnea possono essere accompa-gnate da segni radiografici e funzionali di polmonite interstiziale (alterazione della diffu-sione alveolo-capillare); l’emergere di questi segni clinici richiede la sospensione dellaterapia e la somministrazione di farmaci corticosteroidei. Tale sintomatologia può manife-starsi anche tardivamente dopo sospensione della terapia: è quindi richiesto un attento eprolungato monitoraggio del paziente al fine di individuare possibili alterazioni della fun-

zionalità polmonare. Nei pazienti che manifestano dispnea da sforzo, da sola o associata aun decadimento dello stato generale (affaticamento, diminuzione di peso, febbre) deveessere effettuato un esame radiologico del torace. I disturbi polmonari sono generalmentereversibili dopo una precoce interruzione della terapia con amiodarone. Generalmente isegni clinici si risolvono entro 3-4 settimane, seguiti da un miglioramento più lento dellafunzionalità polmonare e del quadro radiologico (parecchi mesi). Quindi si deve sospende-re la terapia con amiodarone e si deve valutare la terapia con i corticosteroidi. Comune:tossicità polmonare (polmonite alveolare/interstiziale o fibrosi, pleurite, bronchiolite oblite-rante con polmonite organizzata/BOOP), talvolta fatale (vedere sezione 4.4 “Avvertenzespeciali”). Molto raro: broncospasmo nei pazienti con insufficienza respiratoria grave, especialmente nei pazienti asmatici; sindrome da distress respiratorio acuto dell’adulto, tal-volta fatale, in genere immediatamente dopo un intervento chirurgico (possibile interazio-ne con un’alta concentrazione di ossigeno) (vedere sezioni 4.4 “Avvertenze speciali”, 4.4“Opportune precauzioni d’impiego” e 4.5). frequenza non nota: emorragia polmonare.Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota: edema angioneurotico (edemadi Quincke) Patologie gastrointestinali Molto comune: disturbi gastrointestinali beni-gni (nausea, vomito, disgeusia) che generalmente si presentano con la dose di carico e sirisolvono con la riduzione della dose. Esami diagnostici Molto raro: aumento della crea-tinina nel sangue. Patologie del sistema nervoso Comune: tremore extrapiramidale,incubi, disturbi del sonno. Non comune: neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia,generalmente reversibile con l’interruzione del farmaco (vedere sezione 4.4 “Avvertenzespeciali”). Molto raro: atassia cerebellare, ipertensione intracranica benigna (pseudo-tumor cerebri), cefalea. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaMolto raro: epididimite, impotenza Patologie vascolari Molto raro: vasculiti 4.9 Sovra-dosaggio Non sono disponibili molte informazioni relative al sovradosaggio acuto conamiodarone. È stato riportato qualche caso di bradicardia sinusale, arresto cardiaco, tachi-cardia ventricolare, “torsade de pointes”, insufficienza circolatoria e danno epatico. Il trat-tamento deve essere sintomatico. Amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Sistema cardiova-scolare, antiaritmici, classe III. Codice ATC: C01BD01. Proprietà anti-aritmiche:Allungamento della fase 3 del potenziale d’azione della fibra cardiaca dovuto principalmen-te ad una diminuzione della corrente del potassio (Classe III secondo la classificazione diVaughan Williams); questo allungamento non è correlato con la frequenza cardiaca. Auto-maticità sinusale ridotta, che porta a bradicardia, insensibile alla somministrazione di atro-pina. Inibizione alfa- e beta-adrenergica non competitiva. Rallentamento nella conduzionesenoatriale, atriale e nodale, che è più marcato quando la frequenza cardiaca è alta. Nessuncambiamento della conduzione intraventricolare. A livello atriale, nodale e ventricolare:aumento del periodo refrattario e diminuzione dell’eccitabilità del miocardio. Rallentamen-to della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari in vie atrioventricolari accessorie.Proprietà anti-ischemiche: Caduta moderata della resistenza periferica e diminuzionedella frequenza cardiaca con conseguente riduzione del fabbisogno di ossigeno. Antagoni-smo non competitivo per i recettori alfa- e beta-adrenergici. Aumento della gettata corona-rica dovuto ad un effetto diretto sulla muscolatura liscia delle arterie del miocardio. Mante-nimento della gettata cardiaca dovuto a diminuzione della pressione aortica e della resi-stenza periferica. Altro: Nessun effetto inotropo negativo significativo. 5.2 Proprietà farma-cocinetiche Dopo somministrazione orale, amiodarone è assorbito lentamente e in modovariabile. Amiodarone ha un volume di distribuzione molto grande, ma variabile a causa delvasto accumulo in vari distretti (tessuto adiposo, organi altamente perfusi come il fegato, ipolmoni e la milza). La biodisponibilità orale varia tra il 30 e l’80%, a seconda del singolopaziente (il valore medio è circa il 50%). Dopo somministrazione singola, la concentrazioneplasmatica al picco viene raggiunta dopo 3-7 ore. Gli effetti terapeutici si ottengono gene-ralmente dopo una settimana (da pochi giorni a due settimane) a seconda della dose dicarico. Amiodarone ha un’emivita lunga e mostra una variabilità individuale considerevole(da 20 a 100 giorni). Durante i primi giorni di terapia, il farmaco si accumula in quasi tutti itessuti, specialmente in quello adiposo. L’eliminazione si verifica dopo qualche giorno e laconcentrazione plasmatica allo steady-state viene raggiunta tra uno e parecchi mesi, aseconda del singolo paziente. Considerando le caratteristiche suddette, devono essere usa-te dosi di carico per ottenere rapidamente i livelli tissutali necessari ad avere un effetto tera-peutico. Ogni dose di 200 mg di amiodarone contiene 75 mg di iodio, dei quali 6 mg sistaccano dalla molecola come iodio libero. Amiodarone viene escreto principalmente per viabiliare e fecale. L’escrezione renale è trascurabile: ciò consente la somministrazione di dosistandard in pazienti con insufficienza renale. Dopo interruzione del trattamento, l’elimina-zione continua per parecchi mesi; quindi si deve tenere in considerazione la persistenza, da10 giorni ad un mese, dell’effetto farmacodinamico. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Tossicitàacuta: DL50 nel ratto 170 mg/kg i.v., > 3000 mg/kg os, nel topo 450 mg/kg i.p., > 3000mg/kg os, nel cane beagle 85-150 mg/kg i.v. Tossicità cronica: non sono stati rilevati feno-meni di mortalità, cali ponderali o variazione dei parametri biologici a dosi orali fino a 37,5mg/kg/die (4 settimane) e 16 mg/kg/die (52 settimane) nel ratto e fino a 12,5 mg/kg/die nelcane. Teratogenesi: indagini effettuate nel ratto (100 mg/kg/die) e nel coniglio (75mg/kg/die) non hanno evidenziato segni di tossicità fetale.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipienti lattosio monoidrato, amido di mais, polividone, silice colloidaleanidra, magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità Non sono note incompatibilità. 6.3 Periododi validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna speciale pre-cauzione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Astuccio di cartone contenente 2 blisterdi 10 compresse ciascuno. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazio-ne Nessuna istruzione particolare7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOsanofi-aventis S.p.A. - Viale L. Bodio, 37/B –Milano8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOA.I.C. n°0250350159. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONERinnovo: 01.06.200510. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Maggio 2007Classe di rimborsabilità: A; Prezzo 20 cpr da 200 mg ? 5.42Regime di dispensazione: RR – medicinale soggetto a prescrizione medica

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