NUEVOS TRAZADORES PETEN ONCOLOGIA

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PRODUCCION TRAZADORES

FABRICACION

CICLOTRON

Marcaje de móleculas

Producción radionúclidos

68Ge-68Ga

GENERADORES

PROBLEMATICA GENERADORES

• LEGAL• ECONOMICA

82Rb

18F 109 min13N 10 min11C 20 min15O 2 min

TIEMPO DE VIDA MEDIA

DISTRIBUCION

18F

TRAZADOR IDEAL

POSIBILIDAD DE DISTRIBUCION

Transporte activo al interior de las célulasFosforilación enzimática

Atrapamiento intracelular

18F-FDG

MECANISMO DE ACCION

CELULAS TUMORALES

Aumento del metabolismo de la glucosaElevada captación 18F-FDG

INDICACIONES

FARMACOPEA

http://www.semnim.es/media/doc_semnim/PLANIFICACION_RT_SEMNIM_SEO_R.pdf

TIPOS TUMORALES CON BAJA AFINIDAD POR LA FDG

• Ca. próstata• Tumores neuroendocrinos• Tumores hepáticos• Ca lobulillar de mama• Ca bronquioloalveolar

AREAS CON ACTIVIDAD FISIOLOGICA FDG

• Cerebro• Riñones • Vejiga urinaria

TRAZADOR NO ESPECIFICO ONCOLOGICO

• Procesos inflamatorios / infecciosos

LIMITACIONES

Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios

REGULACION

BOE‐A‐2009‐12002 Núm. 174 Lunes 20 de julio de 2009 Sec. I. Pág. 60911 

CETIRhttp://www.semn.es

USO COMPASIVO

MARCAJE DE DIFERENTES PROCESOS

NUEVOS TRAZADORES PETUTILIDAD CLINICA TRAZADORES

68Ga-DOTA

18Fluoruro Metástasis óseas

Tumores neuroendocrinos

ALTERNATIVA TRAZADORES SPECT

11C /18F-Colina

11C-Metionina

Cáncer de próstata

Tumores cerebrales

ALTERNATIVA PET 18F-FDG

18F-Timidina

18F-FMISO

RESPUESTA A LA TERAPIA

Proliferación

Hipoxia

CAPTACION POR LOS CRISTALES DE HIDROXIAPATITA

Para la formación del mineral de fluoroapatita

INDICADOR DEL METABOLISMO OSTEOBLASTICO

18F-FLUORURO

MECANISMO DE ACCION

GAMMAGRAFIA OSEA vs 18F-FLUORURO PET/TC

IMAGEN HIBRIDA

El TC de baja dosis, para atenuación,sirve para precisar localización y

caracterizar las lesiones degenerativas vs metastásicas

• Mayor resolución espacial del PET• Aclaramiento plasmático rápido• Menor tiempo hasta la adquisición• Menor tiempo de vida media y decay• Menor dosis de radiación• Imagenes tomográficas de cuerpo completo

¿ PORQUE ?

INDICACIONES CLINICAS

COSTE

LIMITACIONES

• Producto de ciclotron• Camaras PET/TC

68Ga-DOTATOC

Antagonistas SSTr2, SSTr4 y SSTr5

TRATAMIENTO

Marcaje de analogos/antagonistas somatostatinaen pacientes no operables

111In-DTPA-OCTREOTIDE

Agonista sst2

MARCAJE DE RECEPTORES SOMATOSTATINA (SST)

68Ga-DOTA

MECANISMO DE ACCION

AFINIDAD VARIABLE DE LA FDG EN TUMORES NEUROENDOCRINOS

¿ PORQUE ?

TUMOR CARCINOIDE GASTROINTESTINAL

FDG Sin captaciones

DOTATOC Lesiones hepáticas

• Mayor número de sitios de fijación

• Mayor resolución espacial sistema PET

TNE EXPRESAN VARIABILIDAD DE SUBTIPOS DE STT

¿ PORQUE ?

11In-Octreoscan vs 68Ga-DOTA

¿ PORQUE ?

68Ga-DOTA vs 18F-DOPA

• LOCALIZACION DEL TUMOR PRIMARIO

• Pacientes con metastásis, la mayoría hepáticas• Pacientes con clínica y bioquímica de TNE

• ESTADIFICACION PRE-QUIRURGICA

• RE-ESTADIFICACION

• SEGUIMIENTO

• RESPUESTA TERAPEUTICA

INDICACIONES CLINICAS

CONSTITUYENTE DE LAS MEMBRANAS CELULARES

Entrada en las celulas, fosforilizacion,retención como componente de las membranas celulares

MECANISMO DE ACCION

CELULAS TUMORALES

Mayor rapidez en la biosíntesis de las membranas

11C /18F-COLINA

REPRESENTA LA REPLICACION TUMORAL CELULAR

¿ PORQUE ?

CA. PROSTATA

Especialmente util en los procesos oncologicos con baja expresion de transportadores de glucosa

• Tumores bien diferenciados y de lento crecimiento

• Atividad fisiológica en vejiga urinaria

FDG no es util

IDEAL T1/2

ELEVADA SECRECION URINARIA

18F-COLINA

Imágenes dinámicas pélvis

INDICACIONES CLINICAS

Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas

• DIAGNOSTICO

GUIA BIOPSIA

Zona transicional o periférica apico-anterior

• ESTADIFICACION PRIMARIA

T Baja eficacia

N/M Localización en pacientes de alto riesgo

PSA 21, Gleason 3+4, T3b, N+24%

CAMBIO PLANIFICACION RTDe 45 Gy a 64 Gy

15 meses seguimiento PSA normal, sin toxicidad

INDICACIONES CLINICAS

Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas

• DIAGNOSTICO

PSA 31, Gleason 5+4, T3a, N+51%

M1 pulmonaresTRATAMIENTO SISTÉMICO

• ESTADIFICACION PRIMARIA

T Baja eficacia

N/M Localización en pacientes de alto riesgo

INDICACIONES CLINICAS

Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas

• DIAGNOSTICO

• RECURRENCIA BIOQUIMICA

Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral

Prostatectomía 24 meses / PSA 4,1 ng/ml

RECIDIVA ANASTOMOSIS

PSA normal tras RT

• ESTADIFICACION PRIMARIA

T Baja eficacia

N/M Localización en pacientes de alto riesgo

INDICACIONES CLINICAS

Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas

• DIAGNOSTICO

Radioterapia 33 meses / PSA 3,5 ng/ml

ADENOPATIA MEDIASTINICA

Confirmación histológica

• RECURRENCIA BIOQUIMICA

Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral

• ESTADIFICACION PRIMARIA

T Baja eficacia

N/M Localización en pacientes de alto riesgo

INDICACIONES CLINICAS

Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas

• DIAGNOSTICO

SELECCIÓN DE PACIENTES

LA DETECCION AUMENTA EN PARALELO CON LA ELEVACION DE PSA

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

1 PSA > 4PSA < 1

40%50%

87%

PSA 1‐4 

CINETICA DEL PSATiempo de doblaje

PRECURSOR DE LA S-ADENOSYL-METIONINA

Necesario para la sintesis proteica

ATRAVIESA LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA

Por transporte de membrana de aminoacidos tipo-l (LAT1)

11C -METIONINA

MECANISMO DE ACCION

CELULAS TUMORALES

• Aumento de la síntesis protéica• Aumento de permeabilidad vascular • Aumento de transportadores

NO LE AFECTA LA HIPOXIA

En contraste con la captación de FDG

NO DEPENDE DE LA ROTURA DE LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA

ACTIVIDAD EN TUMORES DE BAJO GRADO Sin captación de Gadolinio o FDG

NO SE INHIBE CON EL USO DE ESTEROIDES

En contraste con la captación de Gadolinio y la de FDG

¿ PORQUE ?

INDICACIONES CLINICAS

• DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES

• AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA

• DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES

• AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA

• PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA

INDICACIONES CLINICAS

Define el campo de radioterapia

• DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES

• AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA

INDICACIONES CLINICAS

• DIFERENCIACIÓN RADIONECROSIS vs RECURRENCIA TUMORAL

Realce de contraste en RM estable durante 5 mesesMayor positividad de Metionina que FDG

• PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA

• TIEMPO DE VIDA MEDIA

20 minutosImpide su distribución

• FALSOS NEGATIVOS

Baja captación en metástasis y linfoma

• FALSOS POSITIVOS

Captación en tumores benignos, infartos, hematomas e inflamación

LIMITACIONES

CAPTACION CELULAR

Fosforilización por la timidina kinasa (TK1) 18F-FLT monofosfato atrapado en la célula

PARTE DEL PROCESO DE SINTESIS DE DNA

Transportadores de membrana y enzimas metabolizantes de nucleósidos

18F-TIMIDINA (FLT)MECANISMO DE ACCION

MEDIDA INDIRECTA DE PROLIFERACION

La FLT no se incorpora directamente en el DNA (<2%)Sin embargo, la captación de FLT con el índice Ki-67 en las biopsias

se correlaciona con la proliferación del tumor

BAJA ESPECIFICIDAD DE LA FDG

Captación en procesos inflamatorios

FLT REFLEJA LA ACTIVIDAD PROLIFERATIVA

Más específica en los tumores malignos, sin actividad en los tejidos inflamatorios

¿ PORQUE ?

ESTADIFICACION TUMORAL

NODULOS PULMONARES

FLT más específica

FDG más sensible

M1 PULMONARESTUBERCULOMA

FDG SUV 5,0 FLT SUV 1,3

La FDG es mejor trazador en la detección tumoral

INDICACIONES CLINICAS

ESTADIFICACION TUMORAL

NODULOS PULMONARES

• Cerebro• Mediastino, incluyendo corazón• Intestinos

AREAS DE CAPTACION FISIOLOGICA DE FDG

RESPUESTA A LA TERAPIA ONCOLOGICA

TRAZADOR DE PROLIFERACION Mas específico

ESTUDIOS PRECLINICOSCambios de captación antes de las 24 horas del inicio del tratamiento

ESTUDIOS PRELIMINARES Resultados prometedores

Mama, Linfoma, Recto

INDICACIONES CLINICAS

CPNCP TRATADO CON QUIMIO Y RADIOTERAPIA

Cambios de FLT son más precoces que FDG

CPNCP EN TRATAMIENTO CON GEFTINIB

Diferenciación precoz respondedores

CAPTACION FISIOLOGICA

LIMITACIONES

• Medula osea• Higado• Tracto urinario

DETECCION DE ENFERMEDAD RESIDUAL POST-TRATAMIENTO

La menor captación de FLT en comparación con FDG cuestionan una reducción de su sensibilidad en la enfermedad residual

VALIDACION DE SU UTILIDAD EN LA RESPUESTA TERAPEUTICA

Se requieren ensayos clínicos

FALSOS POSITIVOS

Adenopatías reactivas cervicales, por proliferación linfocitaria

LIMITACIONES

CAPTACION FISIOLOGICA

• Medula osea• Higado• Tracto urinario

EN RELACION CON LAS PROPIEDADES QUIMICAS DEL MISONIDAZOL

CAPTACION PROPORCIONAL A LA FRACCION HIPOXICA DEL TUMOR

NO PRESENTA ACTIVIDAD EN EL TEJIDO OXIGENADO

Tras su entrada a la célula, en concentraciones normales de oxigeno, tiene difusión a traves de la membrana

EN CONDICIONES HIPOXICAS

Se reduce y se fija a macromoleculas intracelulares, preveniendo su difusión

18F-FMISOMECANISMO DE ACCION

MASAS TUMORALES > 20 cm

Al aumentar el tamaño de la lesión la difusion de oxigeno no es suficiente,siendo necesario un suplemento de vascularización,

que se obtiene mediante su proliferación

ESTA CONDICION SE ASOCIA CON LA AGRESIVIDAD

Por la activación de factores de transcripción,con mayor resistencia a la radio y quimioterapia,

mayores tasas de recurrencia y metástasisy menor supervivencia en los tumores hipoxicos

ESTE PROCESO LLEVA A LA HIPOXIA

Porque las células hipóxicas producen factores (factor endotelial vascular),que inducen la proliferación

¿ PORQUE ?

IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS

• Cap i coll• Pulmón• Tejidos blandos• SNC

COMPORTAMIENTO DIFERENCIAL DE TEJIDOS

Tejido oxigenado

FDG + FMISO -

Tejido hipóxico

FDG + FMISO +

INDICACIONES CLINICAS

IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS

MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA

• Cap i coll• Pulmón• Tejidos blandos• SNC

PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA

Mayor captación, reflejo de hipoxia, menor supervivencia

INDICACIONES CLINICAS

RESPUESTA TUMORAL EN RELACION A OXIGENACION

ESTUDIO BASALFMISO –

Tejido oxigenado

FMISO +Tejido hipóxico

RESPUESTA PARCIAL

ESTABILIDAD

POST-QT

IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS

MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA

• Cap i coll• Pulmón• Tejidos blandos• SNC

PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA

INDICACIONES CLINICAS

PLANIFICACION DEL CAMPO DE RADIOTERAPIA

SELECCION DE PACIENTES

Más dosis de RT en los tejidos hipóxicos

• Intensificación tratamientos• Tratamientos hipóxicos (Tirapazamine)

DIFICULTAN SU UTILIDAD CLINICA

Se estan probando nuevos trazadores, aún en fase experimental

DADO SU CARACTER LIPOFILICO

Atraviesa las membranas celulares, por penetración tisular, con bajo contraste lesión hipóxica/tejido normal (T/F: 1,2)

LEVE CAPTACIÓN IN VIVO

ESTRECHA VENTANA TERAPEUTICA

La toxicidad de los tratamientos

IMPOSIBILITA LA INTENSIFICACION EN LOS TEJIDOS HIPOXICOS

LENTO ACLARAMIENTO CELULAR DEL TRAZADOR

Adquisición de imágenes a las 2 horas de la administración (T1/2 18F)

LIMITACION CALIDAD DE IMAGEN, pocas cuentas

LIMITACIONES

UTILIDAD DE DIFERENTES MOLECULAS PET

Comprensión de la fisiología tumoral

CONCLUSIONES

CARACTERIZACION INDIVIDUAL DE LOS TUMORES

Mejoría en el manejo de los pacientes oncológicos

PROBLEMATICA

• Legal• Económica

FOCALIZAR RECURSOS