Allucinogeni

Allucinogeni

Anticolinergici Serotonergici

Amfetamine metilate

Anestetici dissociativi

Allucinogeni Storia India (~3,500 anni fà)

– Amanita muscaria fungo – Volo agarico (intossicazione degli insetti per 2-3 ore)

Disturbi del sensorio Disorientamento, confusione Muscle twitching Sonno

– 1960s: Ibotenic acid and muscimol (agonisti del GABA)

Siberia – Amanita è ancora usata – Cocaina analoghi (escreta in forma non metabolizzata)

Allucinogeni

Francia (tra il 945 D.C. e il 1600 A.C.) Derivati Ergotaminici (Claviceps purpurea fungo dei cereali)

– Alterazioni percettive – Spasmi musclolari – Convulsioni – Alterazioni della coscienza e del pensiero – Intensa e dolorosa vasocostrizione periferica (gangrena) – Salem witches?

Nord e Sud America

peyote

Allucinogeni

Anticolinergici Atropa Belladonna

– Veleno usato nel Medioevo – Dwale = Cocktail di belladonna e oppio – Usato da “beautify women” per dilatare le pupille

Principi attivi:

– Atropina – Scopolamina – Bloccano i recettori muscarinici dell’acetilcolina

Allucinogeni Anticolinergici Datura (erba jimson) usato dagli indiani delle pianure

Effetti fisiologici/farmacologici Aumento della frequenza cardiaca Inibisce la salivazione (atropina in chirurgia veterinaria) Dilata le pupille Visione offuscata Stato di coscienza annebiato + nausea severe non

ampiamente usato

Allucinogeni Serotoninergici (Indolici)

Denominate anche Indolamine Lysergic Acid Diethylamide (LSD) Dimethyltryptamine (DMT) Psilocybin, Psilocin, bufotenine Ololiuqui (Morning Glory Seeds) Harmine (telepathine, is a fluorescent alkaloid

belonging to the beta-carboline compounds)

N

N

HC

CH3

NOH5C2

H5C2

HO

N

CH2 CH2 NH2

LSD 25

Lega i recettori 5-HT, che mediano molti degli effetti.

Serotonina (5-HT)

Effetti

Azione sui recettori serotoninergici (5-HT2) Produce effetti psichedelici Causa distorzioni delle afferenze sensoriali (vista e

suoni sembrano distorti e fantastici), la soglia di eccitabilità della retina diminuisce, l’attività elettrica spontanea è aumentata, la trasmissione sinaptica a livello del nucleo genicolato laterale è alterata e le informazioni che arrivano alla corteccia ottica e associativa sono incomplete le immagini sono prolungate, intensificate e confuse.

Allucinogeni Serotoninergici (Indolici)

d-lysergic acid diethylamide (LSD 25) Albert Hofmann (nel 1938 la sintetizza dal Claviceps

purpurea fungo dei cereali) –1943 Hofman assume 250 microgrammi e racconta “

le facce di quelli che mi circondavano sembravano grottesche e colorate come maschere … marcata agitazione motoria, alternata a paralisi…. Senzazione di pesantezza alla testa, agli arti e nel corpo intero come se fossero riempiti di piombo…..mi sentivo come un osservatore estraneo dei fenomeni che durarono alcune ore…mi svegliai il mattino successivo sentendomi perfettamente bene

Le vie ottiche

Allucinogeni Serotoninergici (Indolici)

1950s alcuni ricercatori correlano la LSD = psichosi “wrong”

1960s ricerche di Timothy Leary –Professore alla Harvard University conduce degli

esperimenti con psilocibina e LSD per caratterizzare il comportamento psicotico

–Ha avuto un utilizzo in psicoterapia a dosi relativamente basse (inferiori a quelle comunemente impiegate dai tossicodipendenti)

–Studi non controllati senza indagini di laboratorio –League of Spiritual Discovery, 1966 (LSD è un

“religious sacrament”)

Allucinogeni Serotonergici (Indolici) d-lysergic acid diethylamide (LSD 25)

Usato dalla CIA – Farmaco per scopi investivigativi (Interrogation drug) – Psychological weapon psicologico – “mind control vaccine” / “enlightened operatives” – Supported Leary research

Uso terapeutico per depressione, ansia, alcolismo, dolore

cronico – Nonostante, la mancanza di studi controllati

Effetti del LSD

Si distribuisce in tutti i compartimenti corporei Raggiunge il cervello in circa 60 minuti Gli effetti perdurano per 6-8 ore (dipendendo

dalla dose) E’ molto potente

Allucinogeni Serotonergici (Indolici)

LSD 100 micrograms (1 microgram is 1 millionth of a gram);

only 1% to brain = most potent psychoactive drug known

Effects within 30-60 min and lasts 6-12 hours

Colorless, odorless, tasteless

blotter paper

chewed or placed on/under tongue

Allucinogeni Serotonergici (Indolici)

LSD pills or tablets Può contenere altre sostanze

– Stricnina – Amfetamina – Può produrre un “bad trip”

Allucinogeni Serotonergic (Indole)

LSD forma liquida

Alterazioni della Percezione

Produce modificazioni del pensiero, dell’umore e dello stato emozionale

Il tempo appare rallentato (Time is slowed) Gli stimoli sensoriali sono intensificati Gli oggetti sono visualizzati come immagini Alterazioni visive I colori possono essere ascoltati I suoni possono essere visti Altre allucinazioni (gustative, olfattive , etc)

Allucinogeni Serotonergici (Indolici)

Effetti psicologici del LSD Dependenti dal “set” and “setting”

Sinestesie = mixing of senses Distorzione del tempo Distorzione immagine corporea Perdita del Loss of self-boundary Intense allucinazioni visive Reminescenze di eventi accaduti (memoria)

Allucinogeni Serotonergici (Indolici)

Effetti avversi negativi del LSD Bad trips Reazioni di Panico Reazioni psichotiche prolungate

– Depressione/suicidio – Set off schizophrenia (or pre-existing psychosis?)

Flashbacks

– Alterazioni visive permanenti

Fasi

Fase Somatica Corrisponde all’ assorbimento ed all’inizio delle modificazioni corporee

Fase Sensoriale/Percettuale Compaiono le distorsioni sensoriali e le pseudoallucinazioni (fase desiderata)

Fase psichica Modificazioni dell’umore, Distruzione dei processi del pensiero (anormalità di pensiero) Allucinazioni chiaramente manifeste Fase non desirata - Bad Trip

Allucinogeni Serotonergici (Indolici) Farmacologia del LSD

Metabolizzato nel fegato – Escreto come 2-oxy-lysergic (inattivo) – Tempo di dimezzamento per singola dose 3 ore

Tolleranza

– Nessun effetto farmacologico dopo l’assunzione ripetuta di 2-3 dosi – Sebbene, è rapido il recupero degli effetti in seguito all’astinenza

Margine di sicurezza elevato (400 volte la dose efficace nei ratti)

– Nessun caso di morte è stato riportato nell’uomo

Modesta è la dipendenza farmacologica e psicologica – Gli animali di laboratorio sembrano dipendenti Animals will not typically

work for LSD)

Allucinogeni Serotonergici (Indolici) Effetti farmacologici del LSD

Effetti farmacologici: – Stimulates brain visual system – Dilates pupils – Increased blood pressure – Increased temperature – Increased salivation – Muscle twitching – Numbness – Effects blocked by serotonin receptor antagonists

Pharmacodynamic action

– Stimulates serotonin receptors in visual cortex – Inhibits serotonin receptors in raphe nuclei and reticular formation

Effect can’t block sensory input

Tolerance

Get tolerance to the drug Get cross tolerance to other

psychedelics Lost after several days of not taking the

drug No physical dependence Few withdrawal effects occur (if any)

Side Effects

Increased Heart rate Blood Pressure Pupils Dilate Drowsiness Sometimes nausea

Overall, Is a relatively safe drug

Allucinogeni Serotonergici (Indolici)

Ololiuqui (Morning Glory Seeds) LSD-like effects and action

Are about 1/10th as powerful as LSD Several hundred required (orally) Used for spiritual communication Seeds coated with a toxin

– Vomiting – Severe diarrhea – Many species contain little active ingredient

Allucinogeni Serotonergici (Indolici)

Psilocybin (“Magic Mushroom”) Psilocybe mexicana Psilocybe cubensis

LSD-like effect and action Less intense and shorter acting Psilocybin psilocin (1.5 x more potent) Psilocin N-demethylate 5-OH-indolacetic acid Eaten or brewed in teas

Psilocybin and Psilocin

Are agents found in some mushrooms Resemble but are less powerful (150 µg/kg)

than LSD (2 µg/kg) Peak effects in about 2 hours Lasts about 6-8 hours Are taken orally Are used in some Native American

ceremonies

Dimethyl-Tryptamine (DMT)

Is an active ingredient in some plants Produces effects similar to LSD Binds to serotonin receptors Is usually snorted or smoked (not Oral) Onset 2 minutes Effects last 30 minutes Called businessman’s lunch or LSD

Effetti

Aumento della frequenza cardiaca, della temperatura, etc

Aumenta I livelli di endorfine Produce Allucinazioni visive Intossicazione Perdita della consapevolezza di tutto ciò che li

circonda

Anestetici Psichedelici

Fenciclidina (Sernyl) Ketamina (Ketalar)

Furono sviluppati come anestetici Entrambi producono uno stato psichedelico Gli effetti psichedelici non sono dovuti ad una

azione diretta sui neuroni della Serotonina, ACh o Dopamina

Anestetici Dissociativi

Fenciclidina (PCP) Sviluppata negli anni 60 come anestetico

veterinario Uso illecito, periodi di popolarità e di non

uso Angel Dust

Ketamine (Special K) Anestetico veterinario

Siti d’azione della PCP e della Ketamina

Bloccano i recettori N-Methyl-D-aspartate (NMDA)/glutammato

Producono effetti schizofrenici Come altri bloccanti NMDA hanno attività

amnesica marcata (corteccia e ippocampo) Possono essere utili nei traumi cerebrali

Anestetici Dissociativi

Altre azioni farmacodinamiche: Debole attività sul sistema vegetativo: ipersalivazione,

tachicardia, ipertensione e ipertermia, rigidità muscolare

Amnesia, analgesia, disturbi della percezione “hallucinationi”, stereotipie, atassia e disartria, coma, comportamento aggressivo (PCP)

Possono coesistere o alternarsi eccitamento, agitazione, depressione, euforia e disforia

Dopo dosi elevate la persona può tornare alla norma per settimane

Fenciclidina (PCP)

N

•Inibisce il reuptake di

5-HT e NE.

•Inibisce i recettori NMDA del glutammato.

•Diversi siti di azione.

Un derivato della ketamina, anestetico, usato in medicina veterinaria.

Fenciclidina (Sernyl)

Angel Dust, Supergrass, Killer Weed, Rocket Fuel Sviluppato come anestetico Abbandonato a causa di reazioni non volute in

chirurgia Ancora usato come agente immobilizzante in

medicina veterinaria per l’anestesia di grandi animali Blocca l’ingresso di Ca++ attraverso i recettori NMDA

del glutammato

Effetti

Disorientamento spazio-temporale Espressione verbale confusa, perdita della

coordinazione verbale (disartria), atassia, stereotipie

Allucinazioni uditive Disturbi dell’umore severi Amnesia altri

Effetti collaterali

Ansia acuta Paranoia Senso di rovina incombente Ostilità talvolta violenta Sintomi che spesso somigliano ad una psicosi acuta

e che possono diventare permanenti Manifestazioni che somigliano ad una schizofrenia Può essere molto pericoloso

Ketamina

Special K, vitamin K, K, Super K, Ketaset, Jet, Super Acid, Green, Purple, Mauve, and Special LA Coke

Special K pharmacology

1960 - dissociative anaesthetic Parke-Davis 1970’s abuse begins 1980’s New Age Spiritualists adopt 2000 -> techno is king

Ketamine Pharmacology

Binds to PCP receptor in N-methyl-D-aspartate (NMDA) channel

Non-competitive inhibitor of glutamate Effects on other receptors

non-NMDA-glutamate, nicotinic & muscarinic, sigma, monoaminergic, opioid, Ca & Na channels

Stimulates NO release Inhibits reuptake Norepinephrine, dopamine, 5-HT

Ketamine Pharmacology

Hepatic CP450 metabolism Oral undergoes +++ 1st pass Norketamine is active metabolite

Urinary excretion T1/2 = 2 hrs Dosing: 15-300 mg High therapeutic index

Difficult to OD

Is this Special K in a box?

IV onset 1 min, lasts 30 mins

IM Onset variable, lasts 30 mins

PO Onset 30 mins, lasts 3 hrs

Snorted & Smoked Onset 15 mins, lasts 1 hr Liquid form heated and dried to powdered form

Effects

Overt hallucinatory effects are short lasting (one hour)

Effects Judgment Senses Coordination

Get from diverted supplies and vet. Clinics, etc. Are starting to see at rave parties

What’s so special about it?

Out of body, floating sensation Derealization Positive & Negative symptoms of Schizophrenia Emotional w/d, psychomotor slowing Produces visual effects similar to LSD Flashbacks & hallucinations Short & Long lasting memory lapses

Curran HV, Monaghan L.In and out of the K-hole: a comparison of the acute and residual effects of ketamine in frequent and infrequent ketamine users. Addiction. 2001 May;96(5):749-60.

What’s so special about it? CNS:

nystagmus, mydriasis, agitation, slurred speech, delirium, floating sensations, hypertonus, rigidity, anxiety, vivid dreams, hallucinations, seizures, bizarre facial expressions, loss of coordination, bizarre limb movements, dystonic reactions, persistent repetition of acts or words, shouting,

Rhabdomyalysis CVS

palpitations, tachycardia, HTN, increased CO Resp

respiratory depression, apnea, pulmonary edema, aspiration

Allucinogeni Catecolici

Structure resembles catecholamines Dopamine Norepinephrine

However, thought to work by augmenting

serotonin receptors (indirect agonist) Cross-tolerance with LSD Intoxication blocked with serotonin antagonists

Allucinogeni Catecolici

Peyote Used by Aztecs

Popular in 1960s until made illegal

Still used by Native American Church of North America

Rarely found on the street (usually LSD)

Allucinogeni Catecolici

Peyote cactus S.W. of U.S. and Mexico Mescaline is active ingredient 5 µg/kg Up to 30 others

– May be psychoactive Cut into slices and dried

– Mescal buttons – Eaten – Soaked in alcohol

Allucinogeni Catecolici Peyote “hard to take”

– Smells bad – Bitter – Vomiting – Diarrhea

Psychological effects

– Similar to LSD; at higher doses produces vivid visual hallucinations

– Similar duration of action

Allucinogeni Catecolici

Peyote Physiology of mescaline

– Rapidly absorbed

– Half drug eliminated ~every 6 hours Not metabolized Excreted in urine

– Initial effect similar to autonomic arousal (increased blood

pressure, heart rate); higher doses required for hallucinations

Allucinogeni Catecolici

Peyote Synaptic Action

– Effects serotonin (like LSD) – Mimics norepinephrine

Nutmeg

– Myristicine (mescaline-like in high doses) – For psychoactive effect, 1-2 teaspoons – Causes

Headache Vomiting Sensory distortions Severe hangover

Allucinogeni Catecolici

Methylated Amphetamines

MDA (Mellow Drug of America) MDMA (ecstasy, XTC, ADAM) MDE (eve)

Allucinogeni

Hanno meccanismi d’azione plurimi La maggior parte sono poco tossici Alcuni sono farmaci molto potenti Hanno molteplici effetti

Amfetamine

CH2CHCH3

NH2

CH2CHCH3

NH

CH3

Amfetamina Destroamfetamina è l’isomero attivo. Metamfetamina

Destroamfetamina Azioni

Aumento dell’alertness, riduzione della fatica fisica e mentale

Aumento del tono dell’umore (eccitazione e euforia), aumento dell’iniziativa, maggiore fiducia in se stessi, abilità a concentrarsi

Riduzione dell’appetito Aumento dell’attività motoria e

della loquacità

• Effetti indesirati – Iperstimolazione del

SNC (tremore) – Irrequietezza – Vertigini – Insonnia – Aumento della

pressione arteriosa – Aritmia – Anoressia – Episodi Psicotici

Impieghi delle Amfetamine

Sono state usate come Decongestionanti nasali Anoressizanti (non approvati)

Approvati per il trattamento dei Disordini e deficit dell’Attenzione (ADD) Disordini di iperattività e deficit

dell’Attenzione (ADHD) Narcolessia

3,4-Methylenedioxymethamphetamine– ha una elevata affinità per il trasportatore della 5-HT.

Meccanismi d’Azione dei Derivati Amfetaminici

> release di amine biogene dai loro siti di deposito nei terminali neuronali.

Amfetamine inducono i trasportatori vescicolari e delle membrane plasmatiche di funzionare “in reverse.”

Amfetamina e metamfetamina hanno una elevata affinità per il trasportatore del NE, che per quello della DA, e a dosi elevate per il trasportatore della 5-HT.

Lo MDMA ha la più elevata affinità per il trasportatore del 5-HT.

Vesicular biogenic amine transporter

cytosol

synaptic cleft

Amphetamines act as false transmitters and are taken up into vesicles, reducing the amount of transmitter in the vesicle. MDMA

synaptic vesicle

Amphetamines act on two classes of neurotransmitter transporters: vesicular and surface membrane

transmitter

Plasma membrane re-uptake transporter

Neurotransmitter Transmitter

5-HT Transporter Binding in Humans

National Institute on Drug Abuse, 2000

Meccanismo d’azione L’MDMA inizialmente stimola il rilascio di serotonina e ne aumenta le concentrazioni a livello sinaptico.

Successivamente inibisce la sintesi della serotonina.

A causa della deplezione e della ridotta sintesi di serotonina dosi successive determinano un peggioramento degli effetti indesiderati e una riduzione degli effetti eccitatori

Aumento release serotonina Blocco carrier vescicolare

Blocco reuptake

Blocco MAO A

Inibizione triptofano idrossilasi Blocco sintesi serotonina

Neurotossicità

Deplezione 5HT

Aumento perossidi

Stress Ossidativo

Degenerazione selettiva assone

Incorporazione di DA nel terminale serotoninergico

Il pretrattamento con L-deprenil protegge dalla neurotissicità da MDMA

Anche il trattamento con fluoxetina determina protezione

Le basse temperature riducono il rilascio di dopamina e quindi la neurotosicità.

Effetti dell’MDMA

• Esordio molto rapido, 30-60 minuti dall’assunzione • Gli effetti Primari durano 3-4 ore. • Si osservano alterazioni del sonno per altre 2-6 ore • Le modificazioni dell’umore permangono per giorni.

Effetti indesiderati in acuto

Problemi psicologici: Ansia, panico e iperattività Insonnia Scarsa concentrazione Trisma Bruxismo Poichilotermia Diaforesi Xerostomia anoressia

Neurodegenerazione La Perdita dei terminali

è selettiva Lo MDMA provoca degenerazione neuronale (O’Hearn et al., 1988).

Dopo 30-48 ore dalla sua somministrazione sono visibili segni inequivocabili di degenerazione degli assoni che mostrano un aumento del calibro, con varicosità enormi e dilatate, frammentazione e monconi degli assoni dilatati.

Neocorteccia

Striato

Talamo

Solo gli assoni a fibre sottili vengono danneggiati

Danno a neuroni 5-HT e DA con alterazione della coordinazione motoria

e delle funzioni mnemoniche

National Institute on Drug Abuse, 2002; Monkey Brain

Metilfenidato

NHC

COCH3

OH

Meccanismo d’ Azione

• Essenzialmente simile a quello delle amfetamine. Lievemente meno potente delle amfetamine.

•Ha effetti maggiori sulla componente mentale che su quella motoria.

•Half-life ~ 6 ore

•E’ un racemo. L’isomero(+) è più attivo.

Uso Terapeutico del Metilfenidato

• Disturbi dell’iperattività-deficit della attenzione (ADHD).

• Aumenta i livelli di dopamina. • Trattamento della narcolessia • Il farmaco può essere abusato. Schedule II.

CH2CHCH3

NH

CH3

Efedrina Presente nelle preparazioni Herbal Ma huang, Ephedra. Componente attivo nel Metabolife. Metamfetamina

Efedrina

CH2CHCH3

NH

CH3OH

Meccanismo d’Azione dell’Efedrina

• Aumenta il release di NE dai neuroni simpatici • E’ un agonista dei recettori α- e β- adrenergici • Aumenta la frequenza cardiaca e l’output cardiaco • Ha effetti analoghi a quelli dell’ amfetamina, ed altri

dovuti a stimolazione dei recettori α- e β- adrenergici

• Può causare infarto cardiaco, stroke, convulsioni e morte

Uso Terapeutico dell’Efedrina

• Nel passato fu utilizzato come stimolante del SNC nella narcolessia e negli stati depressivi.

• E’ stato usato come broncodilatore nei pazienti con asma.

• E’ usato come anoressizzante.