NEURONI: Proprietà CELLULARI E DELLA RETE NERVOSA

Il sistema nervoso si può suddividere in due parti: Sistema nervoso centrale (SNC), costituito da cervello e midollo spinale, centro di integrazione dei riflessi

nervosi. Sistema nervoso periferico (SNP), formato da neuroni afferenti ed efferenti, quest’ultimi si suddividono in

sezione motoria somatica(motoneuroni), che controlla i muscoli scheletrici, e sezione autonomica, che si suddivide ulteriormente in sistema simpatico e parasimpatico e controlla muscolatura liscia e cardiaca, ghiandole esocrine endocrine e alcuni tipi di tessuto adiposo.

Cellule del sistema nervosoIl sistema nervoso è composto principalmente da due tipi di cellule: i neuroni e le cellule gliali.NeuroneÈ l’unità funzionale del sistema nervoso, con una conformazione particolare: lunghi processi che escono dal corpo cellulare o soma, detti dendriti, se ricevono segnali, o assoni, se trasportano informazioni in uscita.I neuroni si possono classificare dal punto di vista strutturale o dal punto di vista funzionale; più interessante la seconda: neuroni sensoriali (afferenti), interneuroni e neuroni efferenti (somatici e autonomici).Sensoriali: conducono informazioni sulla temperatura, sulla pressione, sulla luce, e su altri stimoli, dai ricettori sensoriali al SNC, di solito hanno processi molto lunghi.Interneuoroni: si trovano interamente all’interno del SNC, spesso hanno processi ramificati complessi.NerviI lunghi assoni dei neuroni periferici sia afferenti che efferenti sono raccolti assieme a tessuto connettivo a formare i NERVI che si estendono dal SNC a tessuti o organi posti alla periferia.NERVI SENSITIVI: trasportano segnali Afferenti al sistema nervoso centraleNERVI MOTORI: trasportano segnali Efferenti alla muscolaturaNERVI MISTI: trasportano segnali in entrambe le direzioniDentritiFunzione principale nel SNP è ricevere le informazioni e trasferirle a una regione di integrazione. Nel SNC la funzione è più complessa, per esempio le spine dendritiche possono funzionare come unità indipendenti, scambiando segnali con altri neuroni. Molte spine contengono poliribosomi e possono sintetizzare proteine proprie e possono cambiare forma e dimensioni in risposta ai segnali che ricevono.AssoniFunzione principale è trasmettere segnali elettrici in uscita dal centro di integrazione del neurone all’estremità dell’assone stesso. All’estremità distale, il segnale elettrico si traduce in segnale chimico. La regione in cui un terminale assonico incontra una cellula bersaglio è chiamata sinapsi. Trasporto assonicoGli assoni trasportano segnali chimici ed elettrici e il loro citoplasma contiene diversi tipi di fibre e filamenti ma mancano di ribosomi e reticolo endoplasmatico. Perciò, qualsiasi proteina destinata all’assone o al terminale assonico deve essere sintetizzata a livello del reticolo endoplasmatico nel corpo cellulare. In seguito, le proteine vengono trasportate con un processo detto trasporto assonico.Trasporto assonale lento, è un flusso assoplasmatico lento 0,2-2,5mm/giorno.Trasporto assonale veloce (è bidirezionale anterogrado e retrogrado), si utilizzano microtubuli come vie di movimento con una velocità fino a 400 mm/giorno.

Cellule glialiSuperano numericamente i neuroni con un rapporto di 10-50 a 1. Hanno importanti funzioni da un punto di vista di sostegno strutturale, fisico, e biochimico.

Il SNP ha due tipi di cellule gliali (le cellule di Schwann e le cellule satellite) e il SNC ne ha quattro: oligodendrociti, microciglia, astrociti, cellule ependimali.Le cellule di Schwann e gli oligodendrociti forniscono supporto e isolamento accelerando la trasmissione dei segnali negli assoni producendo mielina, una sostanza composta da strati multipli concentrici di membrana fosfolipidica.

Una differenza tra oligodendrociti e cellule di Schwann è il numero di assoni avvolti da ogni cellula. Un oligodendrocita forma mielina intorno a porzioni di vari assoni, mentre la cellula di S. è associata a un solo assone, e ogni assone ha diverse cellule lungo la sua lunghezza. Le cellule di Schwann lasciano interstizi minuscoli tra le superfici isolate dalla mielina, chiamati nodi di Ranvier.Le cellule satellite, formano capsule di supporto intorno ai corpi cellulari nervosi localizzati nei gangli (ammasso di corpi cellulari al di fuori del SNC, si presentano come rigonfiamenti lungo un nervo, equivalenti ai nuclei all’interno del SNC)Le cellule gliali comunicano tra loro e con i neuroni soprattutto attraverso segnali chimici. I fattori di crescita gliale e i fattori trofici contribuiscono a mantenere i neuroni e a guidarli nelle fasi di sviluppo e riparazione. Inoltre, le cellule gliali rispondono ai neurotrasmettitori e ai neuoromodulatori.Gli astrociti sono cellule molto ramificate, si suddividono in vari sottotipi e svolgono una serie di funzioni.1 Supporto strutturale ai neuroni2 Supporto Trofico e metabolico ai neuroni : forniscono substrati per la produzione di ATP3 Modulazione della trasmissione sinaptica: terminali di alcuni processi di astrociti sono strettamente legati alle sinapsi, con le quali scambiano sostanze chimiche4 Neurogenesi5 omeostasi dello spazio extracellulare assorbendo ioni potassio e acqua:• Regolazione delle concentrazioni ioniche e di molecole nello spazio extracellulare•Regolazione del volume extracellulare6 Regolazione del flusso sanguigno cerebrale locale: terminali di alcuni processi circondano i vasi sanguigni e diventano parte della barriera emato-encefalica che regola il movimento di sostanze tra sangue e liquido extracellulare.

SEGNALI ELETTRICI NEI NEURONIIl potenziale di membrana a riposo è determinato da gradiente di concentrazione e dalla permeabilità della membrana. Variazioni della permeabilità generano i segnali elettrici.Una cellula può modificare la propria permeabilità in due modi: il metodo più semplice è l’apertura o la chiusura di canali esistenti nella membrana, oppure un metodo più lento è l’inserimento o la rimozione di canali.Quando i canali si aprono, e pertanto si modifica la permeabilita’, il flusso della carica elettrica trasportata dallo ione viene definita corrente ed e’ indicata come Iione. La direzione del movimento dipende dal gradiente elettrochimico, generando depolarizzazioni, iperpolarizzazioni a cavallo della membrana plasmatica e dando origine a segnali elettrici.I canali ionici possono essere sempre aperti (canali ionici non regolati) oppure avere cancelli che si aprono e chiudono in risposta a stimoli particolari (canali ionici regolati o a cancello):1.Canali ionici regolati chimicamente (neurotrasmettitori, neuromodulatori)2.Canali ionici voltaggio-dipendenti (differenza di potenziale)3.Canali ionici regolati meccanicamente (pressione, stiramento)Non tutti i canali hanno lo stesso comportamento. Il potenziale soglia, detto anche stimolo minimo, è infatti un parametro molto variabile, in quanto l’apertura cambia a seconda della tipologia del canale, così pure la velocità di attivazione(es Na/K).

I segnali elettrici possono essere classificati in due tipologie fondamentali: potenziali graduati e potenziali d’azione.I primi sono segnali a intensità variabile che si propagano per brevi distanze, man mano diminuendo di intensità. Possono innescare potenziali d’azione.I potenziali d’azione sono depolarizzazioni molto rapide e ampie che si propagano per grandi distanze lungo un neurone senza attenuarsi.Potenziali graduatiHanno luogo nei dendriti e nel corpo cellullare o, più di rado, vicino ai terminali assonici.Sono definiti graduati in quanto la loro ampiezza (intensità) è direttamente proporzionale alla forza dell’evento che li ha scatenati: uno stimolo intenso genera un potenziale graduato intenso, uno stimolo lieve un potenziale graduato debole. Un potenziale ha inizio con l’apertura dei canali a causa di uno stimolo, gli ioni si muovono portando carica, che si diffonde attraverso il citoplasma come un’onda, dal punto di entrata verso l’esterno.

All’onda di depolarizzazione viene associato un flusso locale di carica, e l’intensità inziale della depolarizzazione è determinata da quanta carica entra nella cellula: più canali ci sono, più carica entra, maggiore è l’ampiezza della depolarizzazione e più lontano diffonde il potenziale graduato prima di estinguersi.I potenziali graduati perdono intensità per due ragioni:1)dispersione di corrente. La membrana nel corpo cellulare non è un buon isolante e ha canali sempre aperti che consentono alla carica positiva di disperdersi man mano nel LEC.2) resistenza del citoplasma. Il citoplasma oppone resistenza al flusso di elettricità.Se un potenziale graduato è abbastanza intenso da raggiungere la zona trigger può dare origine a un potenziale d’azione che può viaggiare lungo l’assone.La zona trigger è il centro integrativo del neurone può dare origine a un potenziale d’azione in quanto e’ una zona ricca di canali ionici voltaggio-dipendenti del sodio.Se i potenziali graduati che raggiungono la zona trigger depolarizzano la membrana fino al livello soglia, i canali del sodio voltaggio dipendenti si aprono, entra sodio, e si innesca un potenziale d’azione.Poiché la depolarizzazione aumenta la possibilità che si inneschi un potenziale d’azione, i potenziali graduati depolarizzanti sono detti eccitatori. Un potenziale iperpolarizzante invece allontana il potenziale di membrana dal valore soglia, di conseguenza sono detti inibitori.Potenziali d’azioneI potenziali d’azione (a spike) viaggiano a distanza senza perdere d’intensità lungo tutta la fibra. La capacità di rispondere a uno stimolo facendo partire un potenziale d’azione è detta eccitabilità. Sono depolarizzazioni di circa 100 mV. L’intensità del potenziale graduato, che genera il potenziale d’azione, non ha influenza su quest’ultimo. Sono detti “fenomeni tutto o nulla”. Richiedono solo due tipi di canali ionici regolati: canale voltaggio-dipendente per il Na+ e quello per il K+.Ricostruzione del processo di innesco del potenziale d’azione( nel neurone somatico)I potenziali hanno luogo quando i canali si aprono, alterando la permeabilità di membrana. Si possono distinguere tre fasi: la fase ascendente, la fase discendente e la fase di iperpolarizzazione postuma. Le tre fasi corrispondo a diverse permeabilità ioniche. Prima e dopo il potenziale d’azione il neurone si trova al suo potenziale di membrana a riposo di -70 mV.

stimolo depolarizzante la membrana si depolarizza fino alla soglia. I canali voltaggio-dipendenti per il Na+ si aprono rapidamente e il

Na+ entra nella cellula. I canali voltaggio-dipendenti per il K+ iniziano ad aprirsi lentamente. Il rapido ingresso di Na+ depolarizza la cellula. I canali per il Na+ si chiudono e i canali per il k+, più lenti, si aprono. Il K+ si sposta dalla cellula nel LEC, secondo gradiente elettrico e di concentrazione I canali per il K+ rimangono aperti e il K+ continua a uscire, iperpolarizzando la cellula. I canali voltaggio-dipendenti per il K+ si chiudono gradualmente La cellula torna al potenziale di membrana a riposo, grazie alla ritenzione di K+ e la penetrazione di Na+

I canali per il Na+ hanno due cancelli che regolano il passaggio degli ioni, detti di attivazione e di inattivazione. Sia i cancelli di attivazione sia quelli di inattivazione si muovono in risposta alla depolarizzazione, ma il cancello di inattivazione è più lento di quello di attivazione e va a chiudersi quando il potenziale ha raggiunto il suo picco. Il cancello di inattivazione ha una forma nota come “ball and chain” e in condizioni di potenziale a riposo si trova aperto sul versante citoplasmatico, mentre quello di attivazione è chiuso. L’ingresso di Na+ durante un potenziale d’azione innesca un circuito a retroazione positiva. Il ciclo a retroazione termina quando si chiudono i cancelli di inattivazione.Il meccanismo a doppio cancello svolge un ruolo fondamentale nel fenomeno chiamato periodo refrattario, ovvero l’impossibilità di innescare un secondo potenziale per circa 2 ms. questo lasso di tempo è detto periodo refrattario assoluto, ed è il tempo necessario a buona parte dei canali per tornare alla posizione di riposo, a causa di esso i potenziali non possono sovrapporsi ne viaggiare all’indietro. A quello assoluto segue il relativo, dove non tutti i cancelli dei canali sodio sono nella posizione di partenza, ed è necessario un potenziale graduato depolarizzante più intenso del normale per portare la cellula a livello soglia.Durante il periodo refrattario relativo una depolarizzazione a livello soglia apre i canali del Na+ che sono tornati nella condizione di chiusura ( non di inattivazione), ma il Na+ che entra da questi canali è controbilanciato da quelli del K+ che sono ancora aperti. Ne risulta che il potenziale innescato avrà un’ampiezza minore.

Un neurone trasmette informazioni sullo stimolo che ha avviato il potenziale d’azione tramite la frequenza dei potenziali d’azione, ovvero il numero per unità di tempo. Un potenziale graduato da origine a più potenziali d’azione (anche se è di poco soprasoglia) ovvero a treni di potenziali. Più è alta l’intensità del potenziale graduato, maggiore è il treno di potenziali d’azione.In condizioni normali, gli ioni che entrano o escono dalla cellula durante i potenziali d’azione vengono riportati alle loro posizioni originarie dalla pompa Na+-K+-ATPasi. Tuttavia, non è necessario che questo scambio avvengo prima dell’innesco del potenziale successivo, poiché i gradienti di concentrazione non vengono alterati in modo significativo da un singolo potenziale.ConduzioneLo spostamento ad alta velocità di un potenziale d’azione lungo l’assone viene definito conduzione. La conduzione rappresenta il flusso di energia elettrica fra due regioni cellulari, l’energia eventualmente persa lungo il percorso viene sempre ripristinata in modo da trasmettere il segnale elettrico. L’assone è ricco di canali voltaggio-dipendenti per il sodio. Ogni volta che la depolarizzazione arriva a questi canali, questi si aprono rinforzando la depolarizzazione. Questo meccanismo da inizio al circuito a retroazione positiva. Anche se la carica positiva può muoversi all’indietro, la depolarizzazione in quella direzione non ha effetti.Due parametri fisici influenzano la velocità di conduzione del potenziale d’azione nei neuroni: il diametro dei neuroni e la resistenza della membrana neuronale alla dispersione della corrente verso l’esterno della cellula. Il flusso di cariche all’interno di un assone incontra resistenza da parte della membrana. Quindi quanto maggiore è il diametro dell’assone, tanto più bassa sarà la sua resistenza al flusso.La conduzione in assoni con membrane ad alta resistenza (la perdita di corrente verso l’esterno è minima) è più veloce di quelli a bassa resistenza. Gli assoni mielinizzati hanno una alta velocità di conduzione, alta resistenza e bassa esposizione di membrana al liquido extracellulare(nodi di Ranvier). La guaina mielinica crea una parete molto resistente che impedisce al flusso di ioni di uscire dal citoplasma. Il processo di conduzione è simile ma saltatorio, poiché si verifica solo a livello dei nodi. La conduzioni negli assoni mielinizzati è più rapida poiché l’apertura dei canali rallenta leggermente la conduzione. Negli assoni non mielinici i canali voltaggio dipendenti devono aprirsi lungo tutta l’estensione della membrana dell’assone per mantenere l’ampiezza del potenziale d’azione. In quellimielinici, avviene solo nei Nodi di Ranvier e consente una rapida conduzione del segnale.Fattori chimici possono alterare l’attività elettrica Le alterazioni nelle concentrazioni ioniche extracellulari causano anomalie dell’attività elettrica del sistema nervoso. Esempio: modificazioni del contenuto di K+ nel liquido extracellulare: iperkaliemia porta membrana più vicina a livello soglia, l’ipokaliemia iperpolarizza la membrana e diminuisce probabilità che si inneschi potenziale d’azione.Esempio: Neurotossine (TTX) o gli anestetici (Procaina), che bloccano i canali del sodio voltaggio dipendenti, il sodio non può entrare e non si origina il potenziale d’azione.

Comunicazione intercellulare del sistema nervosoLa specificità della comunicazione nervosa è legata a vari fattori: (1) le molecole che fungono da segnale prodotte dai neuroni, (2) i ricettori sulle cellule bersaglio e (3) le connessioni tra neuroni e cellule bersaglio. Strutture note come SINAPSI.Ogni sinapsi è costituita da due parti: il terminale assonale della cellula presinaptica e la membrana della cellula postsinaptica.L’informazione passa dal terminale presinaptico a quello postsinaptico.Possono essere elettriche o chimiche a seconda del tipo di segnale che si trasmette.Le cellule postsinaptiche possono essere anche cellule non neuronaliSinapsi elettricheFanno passare un segnale elettrico, una corrente, direttamente dal citoplasma di una cellula a quello dell’altra attraverso giunzioni comunicanti (si trovano in neuroni, cellule gliali, muscolo liscio e cardiaco) in modo molto rapido.Una sinapsi elettrica è bidirezionale: il flusso ionico può avvenire nelle due direzioni.Sinapsi chimicaIl segnale elettrico proveniente dalla cellula presinaptica viene convertito in un segnale chimico che attraversa la fessura sinaptica, e si lega a recettori presenti nella membrana postsinaptica dove può dare inizio alla risposta. La

combinazione del neurotrasmettitore con il suo ricettore può generare un segnale elettrico oppure attivare un secondo messaggero.La sintesi del neurotrasmettitore può avvenire o nel corpo cellulare o nel terminale assonico. Tuttavia i terminali assonali non contengono gli organuli necessari alla sintesi proteica, di conseguenza i neurotrasmettitori polipeptidici e gli enzimi proteici necessari per il metabolismo del terminale assonale devono essere sintetizzati nel soma e poi trasportati per trasporto assonale lento e veloce.Rilascio del neurotrasmettitoreIl rilascio del neurotrasmettitore avviene con un meccanismo di esocitosi e nelle sinapsi chimiche l’aumento dell’ione calcio citosolico e’ il segnale che media il processo.

Potenziale d’azione depolarizza un terminale assonico La depolarizzazione apre i canali per il calcio voltaggio dipendenti L’ingresso del calcio provoca l’esocitosi

Molecole neurocrine rilasciate dai neuroniLa loro composizione chimica è varia e possono agire da neurotrasmettitori, neuromodulatori o neuroormoni. I primi due agiscono come sostanze paracrine in quanto le cellule bersaglio sono localizzate vicine ai neuroni secretori. I neuroormoni agiscono mediante secrezione nel sangue e distribuiti a tutto l’organismo.I neurotrasmettitori agiscono a livello delle sinapsi e provocano una risposta rapida. I neuromodulatori agiscono in siti simpatici e non e la loro azione risulta più lenta. Entrambi in alcuni casi sono anche paracrini.Le sostanze neurocrine possono essere suddivise grossolanamente in sete categorie a seconda della loro struttura:AcetilcolinaAmine biogene: Derivate da amminoacidi, ne fanno parte la noradrenalina, la dopamina e l’adrenalina.AmminoacidiPeptidiPurineGas (NO)Lipidi

RecettoriEsistono per uno stesso neurotrasmettitore uno o piu’ tipi di recettori con cui si legano e che mediano risposte a volte totalmente diverse ed opposte. I recettori che alterano il funzionamento dei canali ionici vengono detti recettori ionotropi, quelli invece che esercitano la loro funzione attraverso il sistema dei secondi messaggeri vengono detti metabotropi.Possiamo identificare tre tipi di recettori:recettori colinergici, si suddividono in nicotinici e muscarinicirecettori adrenergici, si suddividono in alfa e beta, collegati a proteine G e danno l’avvio a cascate di secondo messaggerirecettori glutamatergici, il glutamato è il neurotrasmettitore eccitatorio principale del SNC e funge anche da neuromodulatore

L’unione di un neurotrasmettitore con il proprio recettore avvia una serie di risposte nella cellula postsinaptica attraverso recettori ionotropi o metabotropi. Nel caso dei recettori ionotropi si hanno modificazioni del potenziale di membrana a riposo, con risposte rapide, definite potenziale sinaptico veloce (msec).Se e’ eccitatorio EPSPSe e’ inibitorio IPSPNel caso dei metabotropi si hanno modificazioni che avvengono attraverso secondi messaggeri, che agiscono dal lato citoplasmatico della membrana sui canali ionici, quindi sono più lente, infatti vengono chiamate potenzialesinaptico lento (sec-min).Caratteristica fondamentale dei segnali nervosi è la loro brevità, che ‘e ottenuta per mezzo della rapida rimozione del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica o della sua inattivazione. Ciò può avvenire (1) Presenza di enzimi che

scindono il neurotrasmettitore, (2) i neurotrasmettitori possono essere riassorbiti dalle cellule gliali oppure dai terminali assonici per essere riutilizzati, (3) allontanandosi dalla fessura sinaptica per diffusione.

I neuroni possono ramificarsi notevolmente e le vie nervose coinvolgere molti neuroni contemporaneamente dando origine a due fenomeni: Divergenza: I neuroni si possono ramificare e le loro collaterali formano sinapsi con molti altri neuroni. Convergenza: Un singolo neurone postsinaptico può ricevere sinapsi da più neuroni presinaptici.La regolazione dell’attività a livello sinaptico viene chiamata plasticità sinaptica.Per quanto riguarda la modulazione a livello postsinaptico, le vie nervose coinvolgono più neuroni e si assiste a fenomeni quali:sommazione spaziale, generazione di un potenziale d’azione per arrivo simultaneo di svariati potenziali graduati che hanno origine in punti diversi.Inibizione postsinaptica, avviene quando un neurone presinaptico rilascia un neurotrasmettitore con attività inibitoria sulla cellula postsinaptica.Sommazione temporale: La sommazione di potenziali graduati non richiede necessariamente il contributo dipiù di un neurone presinaptico. due potenziali sottosoglia possono dare origine ad un potenziale d’azione se arrivano alla zona trigger ravvicinati nel tempo.La sommazione di potenziali graduati dimostra una caratteristica fondamentale dei neuroni: l’integrazione postsinaptica, ciò permette ai neuroni di valutare la forza e la durata dei segnali e se e quando dare origine alla risposta con il potenziale d’azione.Anche l’attività delle cellule presinaptiche può essere alterata.Se l’attività del neurone modulatorio riduce il rilascio del neurotrasmettitore la modulazione è detta inibizione presinaptica.L’inibizione presinaptica permette un’azione inibitoria selettiva su singoli collaterali e relativi bersagli. E’ molto più fine della inibizione postsinaptica in quanto non è un’inibizione totale, ma bensì più controllata e mirata.L’attività sinaptica può essere alterata anche modificando la responsività della cellula bersaglio al neurotrasmettitore. Ciò si può ottenere modificando il tipo, l’affinità o il numero di recettori per neurotrasmettitore (nuromodulatori).

Il potenziamento a lungo termine (LTP) e la depressione a lungo termine (LTD), sono processi nei quali l’attività in una sinapsi induce un duraturo cambiamento della qualità e quantità delle connessioni sinaptiche. Memoria e apprendimento, hanno alla base questi fenomeni.