Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Malattie del neurone motore Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)...
-
Upload
adone-albanese -
Category
Documents
-
view
236 -
download
6
Transcript of Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Malattie del neurone motore Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)...
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)
Malattie del neurone motore
Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)
(Motor Neuron Diseases MND)
Malattie dei motoneuroni (SLA)
(Motor Neuron Disease)
Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)Forme infantili Forme infantili prossimali (AR)
Tipo I (acuta severa, Werding Hoffmann)
Tipo II (sub-acuta, Intermedia)
Tipo III (lieve, Kugelberg-Welander)
Forma infantile prossimale AD Forma infantile distale AD o AR Forma infantile bulbare (Fazio-Londe) (AR) Forma bulbare (S di Brown- Vialetto van Leare) (AR) SMA con Oftalmoplegia (AR) SMA scapolo-omerali (AR) SMA con Ritardo Mentale (AR)
Spinal Muscolar Atrophyes (SMAS)Forme adulte
SMA cronica prossimale (AD o AR) Neuropatia bulbo spinale X-linked SMA distale
Malattia dell’età adulta che che interessa i neuroni motori spinali, bulbari e corticali a decorso progressivo ad esito infausto ed eziologia sconosciuta.
Varianti cliniche
Forma classica o malattia di Charcot (SLA) paralisi bulbare e pseudo bulbare progressiva
(PBP) Forma pseudopolinevritica (di Patrikios) Atrofia muscolare progressiva (AMP)
Epidemiologia
Prevalenza 3-7 casi per 100,000 abitanti Incidenza 1 caso per 100.000 abitanti per anno (0.4-
1.8) Distribuzione uniforme 5-10% casi malattia ereditaria con trasmissione AD
(raramente recessivo) Età di insorgenza: 50-60 anni M/F = 1.6/1 Durata media di malattia = 3 anni
Quadro neuropatologico
Marcata perdita neuronale ed atrofia delle radici anteriori, dei rigonfianti midollari, dei nuclei di numerosi nervi cranici e delle circonvoluzioni anteriore del lobo pre-centrale
Istologicamente: Perdita assonale con alterazione della guaina mielinica e dal punto di vista ultrastrutturale, accumulo di di neurofilamenti al livello delle corna anteriori (corpi sferoidei)
Quadro neuropatologico Atrofia delle radici anteriori Atrofia dei rigonfianti midollari Depauperamento dei motoneuroni delle corna anteriori del Midollo Depauperamento dei motoneuroni periferici di numerosi nervi cranici (IX,
X, XI, XII, VII, V) Degenerazione del fascio piramidale Atrofia del lobo frontale al livello della corteccia motoria Nervi periferici: Atrofia dell’assone e sofferenza della sostanza bianca Atrofia muscolare
Istologicamente: Corpi sferoidali Corpi di Bunina Fasci gliali
Ipotesi eziologiche
Ipotesi virale Ipotesi tossica (piombo, mercurio)
Ipotesi Autoimmune Ipotesi dello stress ossidativo Ipotesi della intossicazione da
neurofilamenti Ipotesi eccitotossica
Ipotesi immunitaria Trasferimento delle IgG sieriche dall’uomo al
modello animale
Incremento della liberazione di Ach alla terminazioneNeuromuscolare
Il rilascio di Ach dipende dai canali del Ca Voltage-sensitive e dall’aumento della concentrazione del Ca nella terminazione presinaptica
Identificazioni di anticorpi diretto contro i canali del dal Ca voltage-sensitive nel 75% dei pazienti
SOD-1
In alcuni casi di fSLA (20%)presenza di una mutazione del gene che codifica per la proteina
enzimatica Cu-Zn superossidodismutasi sul Cromosoma 21 q22.1-22.2
Cu-Zn superossidodismutasi è un enzima in grado di catalizzare la dismutazione dell’anione superossido in ossigeno e perossido di idrogeno.
Un difetto di tale enzima lascia via libera all’accumulo di radicali tossici in grado di determinare la morte cellulare (Gain of function)
Possibili meccanismi
1. La SOD-1 mutata può accettare substrati come ilperossinitrito (ONOO) con formazione di nitronium che puòdonare gruppi di nitrato alle tirosine.2. Può interagire con H2O2 portando alla formazione di radicali idrossilici.3. Potrebbe acquisire proprietà pro-apoptotiche 4. Potrebbe disturbare la sintesi di RNA trasfer5. Formazione di aggregati di proteine mutate e proteinedella cellula con formazione di precipitati6. Alterare l’attività della calcineurina, fosfatasi sotto ilcontrollo del Ca e della calmodulina
Neurofilamenti
In alcuni casi di SLA sporadici: alterazione di una regione del cromsoma 11 che codifica per la subunità H dei neurofilamenti. (fattore predisponenete)
Accumuli di neurofilamenti sono un reperto patologico frequente nella SLA
Presenza di accumuli di filamenti nei motoneuroni spinali anche nel Wobber mouse, modello animale della SLA .
Relazione tra la mutazione SOD-1 e l’accumulo di neurofilamenti
Riscontro di accumulo di neurofilamenti in un caso di fSLA con mutazione SOD-1
Inclusioni di neurofilamenti nel topolino transgeniche esprime mutazione SOD-1
Le proteine dei neurofilamenti potrebbero essere il bersaglio della SOD-1 mutata attraverso alterazioni di fosforilazione delle proteine dei neurofilamenti da parte della calcineurina.
Ipotesi eccitotossica
Eccesso di trasmissione eccitatoria glutammatergica determina un accumulo di Ca++ intraneuronale e conseguente morte
cellulare Concentrazioni di glutammato maggiori nel siero e nel liquor
di pazienti affetti da SLA. Difetto di reuptake gliale del glutammato legato alla perdita di
una proteina trasportatrice GLT-1 espressa sulla superficie delle cellule astrogliali.
Assenza nei motoneuroni delle proteine calbindina e parvalpumina in grado di tamponare gli ioni calcio e di proteggere quindi i neuroni dalla tossicità mediata dal recettore AMPA-Kainato
Forma classica o malattia di Charcot
CLINICA
1. Lesione del motoneurone periferico (nuclei dei nervi cranici motori somatici e corna anteriori del midollo)paresi e atrofia muscolare
2. Lesione del motoneurone centrale (corticale)
paresi con accentuazione dei riflessi propriocettivi e spasticità0
Lesione del motoneurone periferico
Presenza di fascicolazioni che precedono il disturbo trofico
Paresi ed atrofia spiccata più frequentemente nei mm. delle mani (mano ad artiglio, a scimmia o scheletrica).
Disturbi trofici e paretici dei muscoli della faccia, della lingua, della masticazione, della faringe e della laringe con gravi disturbi della deglutizione, della masticazione e disartria
Lesione del motoneurone centrale
Concorre nel provocare fenomeni paretici Determina aumento dei ROT, presenza di
Babinski, cloni della rotula e del piede, etc. Spasticità L’evocabilità dei segni legati alla
compromissione del motoneurone centrale dipende dal grado di compromissione del MN periferico
Quadro clinico comune in fase intermedia Segni di lesione periferica agli arti superiori
(atrofia, paralisi flaccida, fascicolazioni ed areflessia)
Segni di lesione centrale (piramidale) agli arti inferiori (spasticità, iperreflessia, normale trofismo muscolare)
Segni di lesione periferica nei nervi cranici, soprattutto bulbari (IX-X-XI-XII) con paralisi labio-glosso-laringea.
ElettromiografiaSegni di sofferenza muscolare neurogena mielopatica
1. Aumentata attività spontanea Potenziali di fascicolazione Potenziali di fibrillazione
2. Contrazione volontarie massimale Riduzione del numero di UM Modificazione dei parametri dei singoli potenziali di UM:
lunga durata, polifasici, di grande ampiezza per i processi di reinnervazione collaterale ad parte dei motoneuroni normali (sprouting)
EMG
Le alterazioni devono essere ricercate in almeno:
1 muscolo della regione bulbare: (facciali, masticatori o lingua)
1 muscolo della regione toracica (paraspinali, parasternali, addominali)
2 muscoli delle regioni spinali cervicale e lomabosacrale innervati da due radici diverse
Criteri diagnostici El Escorial 1998 (WFN)
Evidenza di: Interessamento del motoneurone inferiore (LMN) (clinica,
elettrofisiologica, patologica) Interessamento del motoneurone superiore (UMN) (clinica)
I segni di interessamento motoneuronale deve essere cercato in almeno 4 livelli (tronco-encefalo, cervicale, toracica e lombosacrale)
Assenza di Immagini in grado di spiegare i segni clinici ed
elettrofisiologici
Criteri diagnostici El Escorial 1998 Definita: segni-sintomi di deficit motoneuronali a carico
di 3 aree (tronco, midollo cervicale, midollo dorsale e/o lombosacrale)
Probabile: segni-sintomi di deficit motoneuronali a carico di 2 aree e quelli da motoneurone centrale sono al livello più rostrale rispetto a quelli da motoneurone periferico.
Possibile: segni-sintomi centrali e periferici sono a carico di 1 area oppure quelli ad motoneurone centrale sono a carico di 2 o di 3 aree
Sospetta: segni-sintomi da motoneurone periferico sono a carico di 2 o 3 aree.
Altre indagini neurofisiologiche
Velocità di conduzione sensitive e motorie, nella norma
Stimolazione ripetitiva a bassa frequenza può evidenziare un precoce decremento di ampiezza del potenziale di risposta muscolare per deficit a livello delle placche neruomuscolari.
Stimolazione magnetica
Altre indagini diagnostiche Potenziali evocati motori: rallentamento del tempo di
conduzione centrale (30% dei caso) Aumenti della creatina-fosfochinasi (CPK) fino a 2-3
volte Raramente reperti di laboratorio di incerto significati
(gammopatie monoclonali, autoanticorpi anti-GM1 etc. LCR normale, raramente modesto aumento delle
proteine totali RMN può evidenziare un’alterazione di segnale a livello
dei fasci cortico-spinali tali da rendere visibile il decorso del fascio dalla capsula interna lungo tutto il tronco dell’encefalo. Possibile atrofia della corteccia motoria
Varianti cliniche
Forma classica o malattia di Charcot (SLA) paralisi bulbare e pseudo bulbare progressiva
(PBP) Forma pseudopolinevritica (di Patrikios) Atrofia muscolare progressiva (AMP)
Forma bulbare (paralisi bulbare progressiva)
Età d’esordio ed evoluzione sovrapponibili alla
forma classica. Dominano i segni di patologia
bulbare. Disartria e disfagia, con reflusso di liquidi prima e solidi
poi Disturbi della masticazione (mandibola cadente) Presenza di segni piramidali (la differenzia dalle
neuropatie) Ipomobilità della lingua ce appare ipo/atrofica con
fascicolazioni. Si associano i disturbi dei neuroni di moto presenti nella
forma classica.
Esordio con disturbi motori e trofici agli arti inferiori
Loggia antero-laterale delle gambe (andatura steppante)
Presenza di segni piramidali che la differenzia dalle polineuropatie
Evoluzione sovrapponibile alla SLA classica con coinvolgimento degli arti superiori
Forma pseudopolinevriticaSindrome di Pierre-Marie e Patrikios
Atrofia muscolare progressiva (AMP)
Coinvolgimento del distretto piramidale è ridotto o nullo
Esordio con disturbi di forza e trofismo distali (mano da scimmia)
Assenza dei riflessi osteo-tendinei Evoluzione verso i distretti prossimali Sopravvivenza fino 20-30 anni Sindrome di Vulpian-Oppenheim: variante a decorso
prossimo-distale
Sclerosi laterale primaria (SLP)
Rare forme piramidali pure Marcia ipertonica Accentuazione dei riflessi osteo-tendinici, Clono della rotula e del piede Paresi bulbare Sindrome pseudobulbare
Sindrome di Mills (paralisi ascendente progressiva unilaterale)
Interessamento del fascio piramidale
Diagnosi differenziale
Mielopatia spondilosica cervicale Sindromi Neurologiche paraneoplastiche Sindrome Post-poliomielitica
Terapia specifica Riluzolo (Inibitore del release pre-sinaptico di glutammato).
Determina un aumento della sopravvivenza di 3 mesi
Nessuna efficacia hanno dimostrato i seguenti trattamenti
plasmaferesi e/o immunosoppressori Interferone Guanidina Terapia chelante TRH Ceftriaxone
Terapia sintomatica Affaticabilità di tipo miastenico (mestinon, guanidina) Spasticità :(tizanidina, baclofene, diazepam, clorpromazina) Crampi muscolari (dantrolene) Scialorrea (anticolinergivi, antidepressivi) Disturbi del sonno Disfagia (Riabilitazione, sondino naso-gastrico, PEG) Disartria (Logopedia, terapia comunicativa) Insufficienza respiratoria (Ventilatori portatili a pressione
positiva con maschere nasali o oronasali) Terapia si supporto (Fisioterapia)
Terapia sintomatica
Informazione e supporto psicologico Eventuale psicoterapia di supporto e trattamento
con psicofarmaci antidepressivi Effetto placebo di “neurotrofici” o polivitaminici
Terapia sintomatica: metodi invasivi proposti per i disturbi bulbari
Miotonia cricofaringea, Gastrotomia percutanea (PEG), Sondino naso-gastrico a permanenza Tracheostomia e mino-tracheostomia Funzionalità respiratoria: respiratori portatili per uso
domiciliare
SLA secondarie
SLA post-poliomileitica SLA esotossica Malattia motoneuronale da raggi SLA post-traumatica SLA paraneoplastica Condizioni disendocrine