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Gennaio 2012-Novembre 2014

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Dicembre 2014 – in poi

Ci si può aggiungere alla mailing list di avviso mensile:

romano.tenconi@unipd.it

Scelta di articoli o Spigolature di Genetica Clinica/Umana

pubblicati nelle seguenti riviste: BMJ, Lancet, Lancet

Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics,

Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews

Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS,

Science & Cell.

PNAS 2014;111:14647

Sistemi multifase acquosi per

separare il sangue intero basandosi

sulla differenza di densità

Sensibilità >90%, specificità >88%

Per esame:

costi ∼$ 0.50

Tempo di esecuzione 12 m’

FALCEMIA

>50% b. in aree disagiate.

In queste aree 90% muoiono <5a.

Diagnosi con elettroforesi su gel.

Diagnosi precoce - efficace terapia.

Old Drug, New Hope for Marfan Syndrome (Science 2006;312:36)

The aorta (arrows) of a normal mouse (A) and a losartan-treated mouse with a

fibrillin-1 mutation (D) are indistinguishable, but those of mutant mice treated with

a beta blocker (B)(or placebo (C) have aneurysms.

Atenololo (beta bloccante beta-1 selettivo, anti ipertensivo)

vs

Losartan (antagonista recettori angiotensina II, anti ipertensivo)

per il nel controllo della dissezione aortica.

Conclusioni: wait and see.

Atenololo prima scelta, Losartan per chi non tollera Atenololo

Sperimentazione 3 anni, 608 pz età 6m-25a con z-score della

radice aortica > 3.0.

Nessuna differenza. Forse per terapia iniziata tardi

(nel modello murino, in cui Losartan funziona, è stata iniziata

molto presto, a 2m).

Lancet Neurol 2015;14:291

FTD and ALS possono coesistere nella

stessa famiglia ed anche nella stessa

persona nei casi AD e sporadici.

In genere da espansione esanucleotidica

di C9orf72 causa di RAN-translation.

Con clinica non facilmente distinguibile

dalla classica FTD o ALS

Lancet Neurology 2015;14:236. Commento dell’articolo seguente

sulla necessità di conoscere i meccanismi patogenetici di questa

devastante malattia, conoscenza ostacolata dal ritardo della

diagnosi quando è già in atto il processo neurodegenerativo.

Lancet Neurology 2015;14:253. Dati clinici, neuropsicologici e

neuroimmagini di 220 partecipanti geneticamente caratterizzati:

118 portatori di mutazione associata alla malattia di cui 78 in fase

presintomatica e 102 parenti non portatori

(molti AA italiani)

Cell 2015:160:798

Elencati 32 geni tra ALS e FTD, i possibili pathway e 4 geni modificatori

Counseling genetico per FTD o ALS

Lancet Neurol 2015;14:291

Nei casi familiari AD va analizzato C9orf72.

E nei casi sporadici?

Vi è una buona proporzione di casi sporadici con FTD e ALS

con l’espansione, e ci sono anche casi con la presenza di due

mutazioni patogene nella stessa persona.

Ma abbiamo pochi dati sul significato clinico della

compresenza di mutazioni o sulla penetranza o la possibilità

di predittori fenotipici.

Servono studi prospettici dei portatori di mutazioni, ma per

ora nei casi sporadici andrebbe discusso con il pz il rischio

genetico.

Nat G

enet 2

015;2

1:2

009

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation EUPATI

http://www.patientsacademy.eu/index.php/it/

Consorzio europeo per aiutare i pz con malattia rara ad essere

informati sulla ricerca preclinica in corso, sulle sperimentazioni

cliniche e sul loro esito.

Si vuole stimolare le persone a partecipare attivamente alla ricerca

clinica non solo come pz ma anche come revisori di protocolli clinici

o come referenti per altri pz con la stessa patologia.

Le statine sono usate per trattare l’iperlipidemia e sono

controindicate in gravidanza per la scarsità degli studi sulla

loro teratogenicità.

BMJ 2015;350:h1035

Studio di coorte 1.152 donne (0.13%) che hanno usato statine

nel 1° trim. di gravidanza. Prevalenza di malf. congenite:

6.34% vs 3.55% dei controlli (RR 1.79 con IC 95% 1.43-2.23).

Il controllo dei fattori confondenti, diabete m. prima della

gravidanza, annulla tale incremento di rischio

(RR 1.07 con IC 95% 0.85-1.37).

Quindi le statine non risultano teratogene

Ma l’Editoriale (BMJ 2015;350:h1484) commenta: “single

studies are never enough” e “New safety data are reassuring,

but suspension of treatment is still advisable”.

NEJM 2014;371:e28

NEJM 2014;372:e13

Dislocazione vitreale

Pz 31 anni

An 87 year old woman was found to have a band connecting the

left upper and lower eyelids close to her lacrimal puncta.

Congenital ankyloblepharon.She had no new ophthalmic problems.

A prompt separation if needed to allow normal visual development.

Usually an isolated sporadic finding. It has also been reported

in association with cleft lip and palate, trisomy 18, imperforate

anus, and cardiac anomalies.

Incomplete

eyelid

disjunction

BM

J 2014;3

49:g

5095

NEJM 2015;372:963

La maladie du petit papier (Jean-Martin Charcot )

In italiano: la malattia del «papello»?

Come reagisce il medico?

- sospetto di patologia psichiatrica - malato immaginario?

- imbarazzo perché si sente sotto esame?

- irritazione per il tempo necessario per rispondere?

Ricerca del pz di chiarezza, ordine, informazione, controllo,

attenzione?

Lunga lista di segni clinici o di note (PA registrata per mesi

con DS che il pz – matematico - mostra al medico alla

visita.

EXZWSDFGA<SXFD

NBS. Uno sguardo al presente e al futuro (molto) prossimo

Analisi del genoma (NGS). 1/1 Presente

Quando è indicato come esame diagnostico:

1. in epoca postnatale in assenza di suggerimento clinico.

Presente auspicabile:

In epoca neonatale per:

2. per patologie gravi senza diagnosi,

3. escludere falsi positivi e conferma diagnostica di

screening neonatale (NBS), al posto del test genetico

usuale (es. MSUD con >3 geni).

Con quali caratteristiche?

1. Esoma clinico o WES

2. e 3. Targeted o WES

Tempi di risposta: 1.= 4 mesi (mx 6), 2. e 3.= 1-5 gg

Diagnosi in 24h in neonati gravi senza causa nota

Nature 2014;514:13

(News in Focus)

- NGS in 24h (vs >1m per la diagnostica NGS in USA),

- approccio multidisciplinare «a catena di montaggio»

(factory approach),

- analisi informatica focalizzata sulle parti del genoma

suggerite dalla clinica.

Diagnosi in 24/44 neonati con m. grave senza diagnosi.

In corso altre esperienze simili.

Neonatal Intensive Care Unit

NewBorn Screening

Targeted Next-Generation Sequencing G

enet M

ed 2

5 S

ept 2

014

<5 gg

http://news.sciencemag.org/biology/2013/09/nih-studies-explore-

promisesequencing-babies%E2%80%99-genomes.

Accessed 5 January 2015.

Programma NIH: 25 milioni $ in 5 anni per vari

progetti pilota per verificare la fattibilità, le implicazioni

e le opportunità del sequenziamento genomico di:

- neonati consecutivi,

- neonati con malattie gravi,

- confronto NBS vs NGS di neonati consecutivi ed ammalati,

- farmacogenetica: per la prevenzione della farmacotossicità.

Screening di popolazione con NGS. Progetti in corso.

NBS. Uno sguardo al presente e al futuro (prossimo)

Analisi del genoma (NGS). Futuro

Il sequenziamento genomico (targeted, WES o WGS)

può costituire l’esame di prima scelta per lo screening

neonatale delle malattie genetiche?

EJHG 2015

on line

Genet Med

25 Sep 2104

Clin Perinat 2014:41:993

Annu Rev Genomics Hum Genet

2014;15:461

Genet Med

2104;16:78

Clinical Chemistry

2014;60:1243

J Genet Counsel 28 Oct 2014

JAMA 2012;307:461

Hum Mutat Dec 2014

NBS. Uno sguardo al presente e al futuro prossimo

Analisi del genoma (NGS). 2/2 Futuro

Il sequenziamento genomico (targeted, WES o WGS)

può costituire l’esame di prima scelta per lo screening

neonatale delle malattie genetiche?

Ma:

- ad alcune condizioni (EJHG 28 Jan 2015),

- modalità (Genet Med 25 Sep 2014)

Probabilmente sì, perché:

- maggior sensibilità del classico NBS (non ha cutoff

biochimici),individuando anche i casi più lievi,

- indica il gene mutato (eterogeneità genetica),

- diagnosi di malattie non metaboliche suscettibili di

terapia (es. SCID).

ESHG:

Raccomandabile per mutazioni di geni altamente penetranti,

per malattie prevenibili o trattabili nella prima infanzia.

NGS: primo livello nei programmi di screening neonatale?

2. una malattia ora non curabile lo può diventare tra 1 o più

anni, con probabilità e grado di successo legata alla

tempestività dell’intervento (epoca presintomatica).

Ma:

1. non tutto è prevenzione o trattabile ma anche conoscenza:

1. prognosi,

2. si risparmia tempo e si evitano esami inutili,

(3. ricorrenza per consanguinei, che però non rientra

nella definizione di screening).

(ESHG) Obiettivo primario

Interesse del bambino.

Quindi non analisi di altri geni se non per le malattie

con le caratteristiche sopra elencate, per evitare gli

“incidental findings”.

NGS come 1° livello per NBS?

Ma:

1. aspetto che ora sappiamo sovrastimato, comunque

usualmente ben accettato e peraltro comune in

medicina (es. Rx torace).

2. per questo indicato approccio targeted

Costi per persona (ESHG)

NBS: € 43.24 Olanda, 17 condizioni (EJHG 2015)

~ € 50 Veneto, tandem mass 40 condizioni

vs

NGS: € 158 UK 23andMe 43 mal. genetiche/caratteri

(Lancet Neurol 2015, Nature Biotechnology 2015)

NGS: € 750-880 Illumina WES (BMJ 2013, Lancet 2014)

Non solo per materiale consumo:

- trattamento dati,

- counseling pre-post – test

Preparazione della popolazione e del personale (ESHG)

Consenso informato

NBS: - applicato da oltre 40 anni, CI non necessario (USA),

facoltativo in altre nazioni,

- limitato il rischio di rifiuto,

- necessità poi per conferma diagnosi con test genetico.

NGS: - appena introdotto nella clinica postnatale,

- necessario e complesso (counseling pre-test) che

richiede personale specializzato,

- interpretazione dei risultati (Genetista clinico di NG),

- preparazione della popolazione.

NGS come 1° livello per NBS?

NGS come 1° livello per NBS?

Conservazione dei risultati (ESHG)

Auspicabile (anche per ricerca), da considerare nel CI.

Anche se vanno considerati i costi, privacy, diritto a non

sapere dei minori.

Suggerimento: meglio risequenziamento con nuove

tecniche da adulti.

Conclusioni: NGS al posto di NBS

prematuro come 1° L.

Mito o realtà?

Se è realtà l’eccesso diagnostico, come sembra essere in varie

branche della Medicina, può comportare un rilevante danno

ai pz che vogliamo curare.

E’ un tema discusso da qualche anno (promosso da BMJ).

E si fanno congressi (il terzo)(sottotitolo)-

(http://www.preventingoverdiagnosis.net/).

Come Genetisti clinici, con l’applicazione nella pratica

medica delle nuove tecniche genetiche (da aCGH a NGS),

sarebbe opportuno tenerlo presente.

Clinical Review sulla morte improvvisa (MI) di atleti,

che sono in genere da cause cardiache:

- età <35 a malattie genetiche o acquisite (mx miocardiopatie).

- età >35 a malattia coronarica.

BMJ 2015;350:h1218

Causes of sudden cardiac death in athletes

Clinica Review sulla morte improvvisa (MI) di atleti,

in genere da cause cardiache:

- età <35 a malattie genetiche o acquisite (mx miocardiopatie).

- età >35 a malattia coronarica.

Nel 30% di MI di atleti non si trova la causa, in metà di questi

la valutazione cardiologica dei familiari porta alla diagnosi.

Può essere il primo episodio o con prodromi (sincopi, dolore

toracico, improvvisa aritmia ventricolare).

Ci sono evidenze che l’intensa attività fisica favorisca la

morte improvvisa.

Prevenzione: valutazione medica per futuri atleti, con

anamnesi familiare, ECG 12 derivazioni (nel dubbio test

da sforzo. Holter e RM cardiaca).

BMJ 2015;350:h1218

Nature 2015;519:223

1.133 bambini UK/Irlanda con difetto di sviluppo (DI 87%, anom. RM

cerebrale 30%, convulsioni 24%, malf. cuore 11%), 77% sporadici,

studiati in trio con WES e aCGH.

Identificati 12 nuovi geni dello sviluppo in 35 pz, con mutazioni ritenute

patogene. Resa diagnostica dal 28 al 31%.

17 b. avevano 2 mutazioni, considerate patogene, di geni diversi.

vs

BMJ 2015;349:g7611

Scopo: indicazione dell’embrione idoneo da trasferire in utero.

Meglio mediante biopsia blastocistica.

Tecniche preimpianto: 1. diagnosi genetica

2. screening genetico

Diagnosi genetica preimpianto (biopsia cellulare di embrione

a rischio di anomalia genetica ereditata da uno o da ambedue

i genitori).

Indicazioni: malattie mendeliane, anomalie cromosomiche

strutturali bilanciate nei genitori.

Ricorso a questa tecnica: 39% su 27.630 cicli.

Commenti: clinicamente appropriata.

BMJ 2015;349:g7611

Screening genetico preimpianto (biopsia cellulare di

embrione da genitori normali per ricerca di aneuploidia)

Indicazioni: aborti ripetuti, insuccesso IVF, infertilità

maschile, impianto unico embrione.

Ricorso a questa tecnica: 61% dei test su 27.630 cicli.

Commenti: tecnica controversa per insufficienti dati sulla

sua efficacia di aumentare il successo di IVF.

Registro canadese (5.787 pz): attesa di vita aumentata di 20 a.

31.9 a (IC 95% 28.3-35.2) nel 1990,

49.7 a (46.1-52.2) nel 2012 e di 50.9 anni nel 2013,

indipendentemente dal tipo di mutazione.

Mortalità da malnutrizione, da ricadute e da DM nelle donne.

Richiesta alla SIGU di ricerca collaborativa del Centro FC

VR (https://it.surveymonkey.com/s/5XJY3Z3)

Rivoluzione nel SSN inglese: entro 2017 WGS di 75.000 pz

con malattia rara, m. infettive e cancro (e 25.000 tumori) con

costo individuale simile a quello di un solo test genetico

(il targeted non individua mutazioni di geni con effetto

fenotipico imprevedibile).

Condivisione internazionale dei dati.

Auspicio: the end of the beginning of the genomic revolution

in health care.

Ora occorrono Genetisti Clinici NG (di ultima generazione).

Lancet January 9, 2015