Nella malattia plasmacellulare un clone di cellule si replica in maniera anomala e produce immunoglobulina e/o una frazione di

immunoglobulina identiche

Struttura della immunoglobuline e delle sFLC

22,5 KDa

50 KDa

150 KDa

Biochimica Clinica 0ttobre 2013

5 -10 mg/die urinarie

Omeostasi normale delle sFLC

Il rapporto è più importante del numero assoluto in quanto indica la presenza di una eventuale monoclonalità

Perché il Rene è un organo bersaglio della malattia plasmacellulare?

La discrasia plasmacellulare rompe l’equilibrio

sFLCOUT

Max 30 gr/die

incomincia ad esserci un accumulo di

immunoglobuline/ sFLC nel plasma con un alterato rapporto tra sFLC patologica e

normale

Danno potenzialmente sistemico mediato da

immunoglobuline/sFLC.

Il rene in quanto organo che elimina le sFLC si troverà quindi sottoposto a un insulto legato alla tossicità delle molecole monoclonali prodotte dal mieloma (sFLC) o dal danno ostruttivo delle troppe sFLC da eliminare

DANNO LEGATO ALLA TIPOLOGIA(TOSSICITÀ) DELLA SFLC

INDIPENDENTEMENTE DALLA QUANTITÀ

DANNO LEGATO ALLA QUANTITÀ DELLA SFLC E DA FATTORI

LOCALI/SISTEMICI PRECIPITANTI

Malattia renale e tipologia di malattia plasmacellulare

MGUS (MGRS) SMOULDERING MIELOMA MIELOMA MULTIPLO

TEMPO IN ANNI

A M I L O I D O S I

MGUS o MGRS?

• Nell’ MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance) si osserva una piccola componente monoclonale (< 15g/l) senza che vi sia coinvolgimento d’organo.

• Nell’MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance) invece, la proteina monoclonale gioca un ruolo diretto nel danno renale

• Questi disordini non richiedono un trattamento della componente tumorale (non c’è proliferazione della massa), ma il trattamento deve essere finalizzato a prevenire il deterioramento della funzionalità renale

Fermand et al., Blood,2013-Leung et al., Blood 2012

MGUS o MGRS?

MGUS

Piccola componente con produzione di IG e

sFLC monoclonali SENZA effetti tossicI renali e/o sistemicI

MGRS

Piccola componente con produzione di IG e sFLC monoclonali CON

effetti tossicI renali

Uguali dal punto di vista ematologico ma diverse nella loro espressione clinica.

MGUS o MGRS?

Come mai alcune MGUS sono MGRS?

La catena leggera è costituita d una regione variabile (VL di circa 100 aa) e da una regione costante (CL da circa100 aa) rispettivamente nelle regioni amminoterminale e carbossiterminale

Quindi non esistono due sFLC identiche tra loro dal punto di vista conformazionale.

Le differenti conformazioni chimico strutturali rendono la sFLCin grado di interagire diversamente a livello tissutale , cosi una molecola innocua (MGUS) diventa una molecola estremamente aggressiva (MGRS, AMILOIDOSI)

MGRS E QUADRO ISTOLOGICO RENALE

GLOMERULOTUBOLO DISTALE

INTERSTIZIO

POTENZIALMENTE UBIQUITARIO

GRANDE VARIABILITÀ CHIMICO FISICA- GRANDE VARIABILITÀ BIOLOGICA DI

DANNO

Quali sono le caratteristiche cliniche tipiche della LCDD?

*Paziente di sesso maschile* Età di circa 50-60 anni* Presenza di una patologia ematologica * Riscontro di una banda monoclonale* Insufficienza renale rapid. progressiva* Proteinuria o sindrome nefrosica* Noduli mesangiali alla biopsia renale

Sopravvivenza

renale

Sopravvivenza

paziente

Lin (2001) 64 mesi 22 mesi

Nasr (2011) 90 mesi 54 mesi

Periodo FU Pazienti ESRD Morte

Lin

(2001)

1982-

2000

31 mesi 34 48% 43%

Pozzi

(2003)

1978-

2002

25 mesi 63 57% 59%

Nasr

(2011)

1992-

2011

34 mesi 64 39% 32%

Sopravvivenza renale e dei pazienti

Tipo di amilodosi sistemica

J Am Soc Nephrol 17: 3458–3471, 2006

AMILODOSI AL

• Può potenzalmente coinvolgere qualsiasi apparato

• La malattia può essere associata a qualsiasi forma di malattia plasmacellualre

dalla MGUS fino al MM

• La prognosi della malattia è variabile, sicuramente è peggiore quando vi è un

coinvolgimento del muscolo cardiaco che genera una cardiomiopatia da

accumulo restrittiva letale

• Il rapporto sFLC è alterato nel 91 – 98%

• Il dato sFLC può essere usato nella prognosi, diagnosi e monitoraggio

Valore prognostico delle sFLC in amiloidosi al

Kaplan-Meier probability of survival in 137 patients with AL amyloidosis showing that a reduction of sFLCs by greater than 50% following chemotherapy was associated with increased survival. (Courtesy of PN Hawkins).

Altri marcatori di prognostici della patologia sono :

-proBNP

-la proteinuria

-troponina I

AMILODOSI AL

• Il rene è coinvolto nel 60 -74% dei casi

• I depositi di AL amiloide si trovano in

maniera predominante nel glomerulo

• L’andamento può essere rapidamente

progressive verso la ESRD

Cast Nephropathy

Cast Nephropathy

Questa patologia è un cosidetto :MYELOMA DEFINING EVENT

Ovvero ogni volta che si pone diagnosi di Cast Nephropathy da

sFLC si pone diagnosi in automatico anche di MM

Cast Nephropathy• Molto spesso l’esordio di una CAST

NEPHROPATHY è quello di una AKI GRAVE con necessità dialitica e esiste un alto rischio di persistenza della insufficienza renale con un quadro di dialisi dipendenza cronica

• Sono quasi costantemente presenti dei fattori scatenanti la CAST NEPHROAPTHY come l’utilizzo di FANS, deidratazione, antibiotici nefrotossici, mezzo di contrasto iodato,….

• Richiede un trattamento immediato volto a rimuovere i fattori di rischio e a curare la malattia sottostante in modo da ridurre rapidamente il carico di sFLC che il rene deve smaltire

Completa (renal complete response, CRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato (cioè della durata di almeno due mesi) della clearance della creatinina da meno di 50ml/min a livello basale ad almeno 60ml/min;Parziale (renal partial response, PRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della clearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 30 e 59 ml/min;Minore (renal minor response, MRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della crearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 15 e 29 ml/min o, se il livello basale è incluso tra 15 e 29 ml/min, un miglioramento prolungato compreso tra 30 e 59 ml/min.

Classificazione della risposta renale

J Clin Oncol 2010 28:4976-4984

Hutchison et al. Nature Rev Nephrol 2012:8 (1) 43-51

Malattia Renale +

proteine monoclonali

Bassi livelli di FLC monoclonali

+bassi livelli di albumina

urinaria

Bassi livelli di FLC monoclonali

+alti livelli di albumina

urinaria

Alti livelli di FLC monoclonali

+alti livelli di albumina

urinaria

MGUS/MGRS

Danno glomerulare o tubulo prossimale

Possibile LCDD o AL Amiloidosi

• Valutazione istologica

• Analisi Ematologica

Valutazione completa della proteina monoclonale:

SPE, IFE, FLC siero +IFE urine

Alti livelli di FLC monoclonali

+bassi livelli di albumina

urinaria

Danno tubulo distale Possibile Mieloma Multiplo

Valutazione dei livelli dialbumina urinaria

DIAGNOSI DI CAST NEPHROPATHY

Proteinuria

Macroglossia

Disgeusia

Ghiandole salivari ipertrofiche

Ipertrofia cardiaca severa

ipotensione

amiloidosi

Elettroforesi plasma

Elettroforesi proteine urinarie

Biopsia renale

Giorno

0

Giorno

1

Negativa

Positiva

MO negativa ME

sFLC : 4000

Giorno

2

Inizia chemio

Giorno

5

BOM

BOM: dopo 2 giorni plasmacellule 40%

BIOPSIA RENALE: dopo 15 gg ME positiva per amiloidosi AL

TAKE HOME MESSAGES- Il rene è l’organo emuntorio che mantiene l’’omeostasi plasmatica di diverse sostanze tra cui le sFLC- In corso di tutte le forme di malattie plasmacellulari vi è una proliferazione monoclonale che esita in

una produzione di Ig e/o sFLC anormale- Le Ig /sFLC monoclonali possono fungere da mediatori del danno a livello di ogni porzione del nefrone- Le Ig possono depositarsi a livello glomerulare, mentre le sFLC possono danneggiare ogni punto del

nefrone- Esistono due tipi di danno da sFLC, uno mediato dalle caratteristiche chimico fisico delle sFLC ed

indipendente dalla loro concentrazione , l’altro mediato prevalentemente da un sovraccarico di sFLCper una elevata produzione

- Per questo motivo possono esistere delle malattie poco significative dal punto di vista oncoematologico ma realmente nefrotossiche, da qui l’acronimo MGRS

- Queste malattie renali sono clinicamente rilevanti , portano spesso a ESRD e potenzialmente anche alla morte del paziente

- Gli strumenti di diagnosi sono soprattutto laboratoristici e comprendono l’individuazione della sFLCpatologica e la analisi delle proteine urinarie, infine una prova bioptica del rene che stabilisca il tipo di malattia istologica

- Le sFLC sono molto utili nel monitorare l’andamento della malattia e hanno spesso un significato prognostico (più si riducono più si riduce il clone plasmacellulare meno danno si instaura)