696 O. A. JORGE AND A. D. JORGE REV ESP ENFERM DIG (Madrid)

REV ESP ENFERM DIG 2006; 98(9): 693-697

Fibrosis hepática congénita asociada a enfermedad de vonRecklinghausen

O. A. Jorge y A. D. Jorge

Servicio de Gastroenterología. Hospital Español de Mendoza. Argentina

RESUMEN

La fibrosis hepática congénita se origina como consecuencia deuna malformación de la placa ductal con estructuras tipo ductalesacompañadas de fibrosis. Se manifiesta con hipertensión portal ypuede asociarse a múltiples defectos congénitos. Presentamos unvarón de 16 años con esplenomegalia, leuco- y plaquetopenia, vari-ces esofágicas y diagnóstico histopatológico de fibrosis hepáticacongénita. La exploración física mostraba la existencia de manchasde “café con leche” y nódulos de “Lisch” con diagnóstico de enfer-medad de von Recklinghausen. La fibrosis hepática congénita for-ma parte de las enfermedades fibropoliquísticas donde existiría unaalteración en la interacción entre las células y la matriz extracelular.La enfermedad de von Recklinghausen afecta a los tejidos derivadosde la cresta neural y su diagnóstico se basa en criterios clínicos. Seasocia a múltiples patologías. Presentamos por primera vez su aso-ciación con fibrosis hepática congénita.

Palabras clave: Fibrosis hepática congénita. Hipertensión por-tal. Enfermedad de von Recklinghausen.

INTRODUCCIÓN

La fibrosis hepática congénita (FHC) es una enferme-dad autosómica recesiva que puede manifestarse de for-

ma familiar o esporádica (1). En la FHC existe una mal-formación de la placa ductal que es una estructura em-brionaria circular, que aparece a las ocho semanas de ges-tación, formada por hepatocitos primitivos que sediferencian en colangiocitos. La placa ductal rodea al me-sénquima de los espacios porta y después de un procesode extensa involución y remodelación da lugar a los con-ductos biliares intrahepáticos (2). Como consecuencia deesta malformación, con persistencia de porciones y remo-delación anormal de la placa ductal, se observan estructu-ras tipo ductales de origen biliar acompañadas de fibrosisque no altera la arquitectura hepática. Esta fibrosis altera-ría la resistencia venosa de las ramas portales llevando aldesarrollo de hipertensión portal. También habría anor-malidades en las ramas portales intrahepáticas con dismi-nución de su tamaño (3).

La FHC se manifiesta clínicamente en la infancia yadolescencia con hepatomegalia, esplenomegalia y sig-nos de hipertensión portal como várices esofágicas. Pue-de asociarse a defectos congénitos en riñón (dilatacionesquísticas de los túbulos distales y colectores), cerebelo(hemangiomas), pulmón (enfisema), corazón, vasculares(aneurismas) o intestino (linfangiectasia) (4).

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Presentamos por primera vez su asociación con la en-fermedad de von Recklinghausen.

CASO CLÍNICO

Varón de 16 años de edad sin antecedentes patológicospersonales ni familiares. Consultó por plaquetopenia ydiagnóstico de cirrosis hepática. Al examen físico desta-caba la presencia de múltiples máculas “café con leche”distribuidas principalmente por el tronco (tamaño de 1a 7cm) (Fig. 1) y marcada esplenomegalia.

Analítica: leucocitos 3.700/mm3; plaquetas52.000/mm3; creatinina 0,76 mg/dl; uremia 26 mg/dl; ac-tividad de protrombina 100% (v.n. 70-110); AST 30 U/l(v.n. hasta 40); ALT 48 U/l (v.n. hasta 40); FAL 174 U/l(v.n. hasta 306); bilirrubina total 1,20 mg/dl (v.n. hasta1); albúmina 4,17 g/dl (v.n. 3,5-5); HBsAg(-); anti-HBc(-); anti-HCV(-); ANA(-); AMA(-); ASMA(-); cerulo-plasmina, alfa1-antitripsina, % saturación de transferrinay ácidos biliares totales dentro de valores normales. Eco-grafía: hígado con múltiples imágenes lineales ecogéni-cas (compatible con fibrosis) que delimitan áreas pseudo-nodulares. Vena porta dilatada (15 mm) y vena umbilicalrecanalizada con flujo hepatófugo. Venas del sistema por-ta intrahepáticas pequeñas y con flujo reducido. Vesículay vías biliares de características normales. Marcada es-plenomegalia homogénea (19 cm). Riñones de caracterís-ticas normales. No ascitis. Endoscopia: varices esofági-cas grado I. Laparoscopia: hígado de aspecto nodularcon bandas fibróticas. Biopsia hepática: áreas de fibrosisperiportal, con estructuras de tipo ductal de epitelio cu-boidal, que delimitan áreas nodulares sin alteración de laarquitectura lobulillar. No necrosis, ni colestasis, ni infla-mación significativa. Diagnóstico histopatológico: fibro-sis hepática congénita (Figs. 2-4). Examen oftalmológi-co: hamartomas (neoformaciones pigmentadas marronesclaras, bien delimitadas, de 1 a 2 mm de diámetro) en su-perficie anterior del iris (nódulos de Lisch) característi-cos de la enfermedad de von Recklinghausen (Fig. 5). Elpaciente evoluciona favorablemente con controles médi-cos periódicos.

DISCUSIÓN

El diagnóstico de FHC puede ser dificultoso, sobretodo su diferenciación de la cirrosis hepática. En esta, adiferencia de la FHC, la arquitectura hepática está alte-rada (con formación de nódulos de regeneración), sueleacompañarse de inflamación y daño celular y no se ob-servan las estructuras tipo ductales características de laFHC (1,3). A diferencia de la cirrosis, en la FHC gene-ralmente se preserva la función hepática y suele tenerbuen pronóstico, aunque existiría un riesgo aumentado adesarrollar colangiocarcinoma e insuficiencia renal(5,6).

La FHC está relacionada con otras enfermedades conmalformación de la placa ductal, formando parte de lasenfermedades fibropoliquísticas, que suelen afectar el hí-gado y los riñones. Estas son la enfermedad de Caroli, loscomplejos de von Meyenburg y la enfermedad poliquísti-ca (7,8). En esta última existen alteraciones en los genesPKD-1 y PKD-2 que involucran a las proteínas policisti-na 1 y 2 que participarían en la diferenciación y madura-ción de los túbulos renales (9). Este grupo de enfermeda-des presentaría una alteración en la interacción entre lascélulas y la matriz extracelular que interferiría en el pro-ceso de involución y remodelación de la placa ductal yprovocaría las alteraciones que se observan en estas pato-logías (10,11). Algunos casos de FHC han sido asociadoscon una deficiencia de fosfomanosa isomerasa con hipo-glicosilación y afectación de la remodelación de la placaductal (12). En numerosos sindromes malformativos (in-cluidos algunos que involucran al sistema nervioso comoel de Meckel-Gruber) se observa la presencia de malfor-mación de la placa ductal (13-18).

La enfermedad de von Recklinghausen es autosómicadominante, aunque aproximadamente el 50% de los casosson esporádicos. Tiene una prevalencia de 1:3500 naci-mientos y se manifiesta clínicamente en la infancia y ado-lescencia (19). Esta enfermedad afecta los tejidos derivadosde la cresta neural. Se caracteriza por la presencia de mácu-las cutáneas pigmentadas color café con leche, generalmen-te redondeadas u ovoideas y con su eje mayor paralelo a losnervios cutáneos. Su color se debe a la hiperpigmentaciónde las células basales de la epidermis (20). La presencia demás de 5 de estas máculas con un tamaño a partir de 1,5 cmes patognomónica de enfermedad de von Recklinghausen(19,21). También pueden observarse neurofibromas y alte-raciones oftalmológicas como gliomas del nervio óptico yhamartomas (nódulos de Lisch) en iris (21,22).

El diagnóstico de enfermedad de von Recklinghausense basa en criterios clínicos (19), en nuestro caso la pre-sencia de máculas café con leche y de nódulos de Lisch.Puede asociarse a astrocitomas intracraneales y espinales,neurofibromas gastrointestinales y raramente hepáticos,tumores neuroendocrinos (feocromocitoma, gastrinoma,insulinoma, somatostatinoma), carcinoides, adenocarci-noma de páncreas, melanoma, displasias vasculares (es-tenosis de la arteria renal) o trastornos osteoarticulares(escoliosis, quistes, pseudoartrosis) (19-21,23-26). Nohemos encontrado descripta su asociación con fibrosishepática congénita.

En la enfermedad de von Recklinghausen existen alte-raciones en el gen NF-1 que involucran a la proteína neu-rofibromina que actuaría como supresora tumoral (a tra-vés de la regulación de RAS-MAPK), en los procesos decicatrización y proliferación vascular y en la composi-ción de la mielina (19,27).

En conclusión, creemos importante el conocimiento dela asociación entre FHC y enfermedad de von Reckling-hausen para un mejor diagnóstico, tratamiento y segui-miento de los pacientes que las padecen.

Vol. 98. N.° 9, 2006 FIBROSIS HEPÁTICA CONGÉNITA ASOCIADA A ENFERMEDAD 697DE VON RECKLINGHAUSEN

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