MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

La morte cellulare è l’evento conclusivo dei La morte cellulare è l’evento conclusivo dei danni di una data rilevanza, ed è un passaggio danni di una data rilevanza, ed è un passaggio fondamentale in molte patologie.fondamentale in molte patologie.La morte è anche un evento normale che La morte è anche un evento normale che coinvolge la regolazione e il ricambio tissutale coinvolge la regolazione e il ricambio tissutale

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

La morte cellulare costituisce il momento in cui l'organizzazione La morte cellulare costituisce il momento in cui l'organizzazione funzionale della cellula viene irreversibilmente compromessa. funzionale della cellula viene irreversibilmente compromessa.

Il fenomeno può verificarsi in modo rapido, quando lo stimolo Il fenomeno può verificarsi in modo rapido, quando lo stimolo che lo determina ha notevole intensità o essere il risultato di che lo determina ha notevole intensità o essere il risultato di un lento processo involutivo.un lento processo involutivo.

Vi sono tre sistemi essenziali per il mantenimento della Vi sono tre sistemi essenziali per il mantenimento della organizzazione funzionale della cellulaorganizzazione funzionale della cellula

• • Le membrane cellulariLe membrane cellulari• • Il metabolismo energeticoIl metabolismo energetico• • La sintesi proteicaLa sintesi proteica

Questi 3 sistemi rappresentano le principali, anche se non le Questi 3 sistemi rappresentano le principali, anche se non le uniche, vie comuni attraverso cui le varie forme di noxa uniche, vie comuni attraverso cui le varie forme di noxa patogena provocano il danno e la morte cellularepatogena provocano il danno e la morte cellulare

MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

La morte cellulare: necrosi e apoptosi

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

Possiamo distinguere due tipi di morte cellulare:Possiamo distinguere due tipi di morte cellulare:la necrosi e l'apoptosila necrosi e l'apoptosi NECROSI:NECROSI: è la morte cellulare accidentale, che si verifica in è la morte cellulare accidentale, che si verifica in

risposta ad un ampia varietà di noxae patogene (ipossia, risposta ad un ampia varietà di noxae patogene (ipossia, ipertermia, ischemia, reazioni immunitarie, virus, traumi ipertermia, ischemia, reazioni immunitarie, virus, traumi cellulari, radiazioni, sostanze tossiche ecc.).cellulari, radiazioni, sostanze tossiche ecc.).

APOPTOSI:APOPTOSI: dal greco apoptosis (=caduta), costituisce invece dal greco apoptosis (=caduta), costituisce invece la morte cellulare programmata, cioè un processo fisiologico, la morte cellulare programmata, cioè un processo fisiologico, che può però venire innescato da fattori patologici e che, che può però venire innescato da fattori patologici e che, unitamente alla proliferazione cellulare, provvede al controllo unitamente alla proliferazione cellulare, provvede al controllo omeostatico del numero di cellule in un determinato tessuto.omeostatico del numero di cellule in un determinato tessuto.

La sequenza degli eventi che si susseguono in una cellula che sta morendo per necrosi possono variare a seconda del tessuto e del tipo di danno; tuttavia, indipendentemente dall’ordine questo è quello che accade in una cellula che va incontro a necrosi:

• La produzione di ATP nei mitocondri si arresta.

• Le pompe ioniche di membrana, che funzionano con l’ATP, si bloccano.

• Nella cellula entrano sodio e acqua.

• La cellula e gli organuli interni si rigonfiano.

• La cellula avvia la risposta allo shock termico (allo stress) con aumento della sintesi di alcune proteine (chaperonine) che tentano di contrastare la denaturazione delle proteine e della ubiquitina (proteina che lega in maniera covalente le proteine denaturate e le indirizza alla distruzione).

• Il pH scende.

• Nella cellula entra il calcio.

• -Il calcio attiva le fosfolipasi che provocano la perdita di fosfolipidi dalle membrane e la formazione di lisofosfolipidi ed acidi grassi che inducono un ulteriore danneggiamento delle membrane.

-Il calcio attiva le CALPAINE, proteasi che danneggiano le strutture citoscheletriche e le proteine della membrana con conseguente vescicolazione.

-Il calcio attiva le ATPasi provocando un’ulteriore perdita di ATP.

-Il calcio attiva le endonucleasi.

• La risposta allo shock termico non riesce più a contrastare la denaturazione proteica che si fa massiccia.

• Il RE e gli altri organuli si rigonfiano

• Ad un certo punto la cellula muore.

RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA NECROSI RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA NECROSI CELLULARECELLULARE

  

La risposta di tipo morfologico è relativamente non La risposta di tipo morfologico è relativamente non specifica, costituisce una evoluzione dei fenomeni di specifica, costituisce una evoluzione dei fenomeni di danno irreversibile.danno irreversibile.Rigonfiamento citoplasmatico e degli organuli Rigonfiamento citoplasmatico e degli organuli cellulari (reticolo endoplasmico, lisosomi ecc.) e cellulari (reticolo endoplasmico, lisosomi ecc.) e soprattutto dei mitocondri. Compaiono estroflessioni soprattutto dei mitocondri. Compaiono estroflessioni della membrana cellulare. Si possono formare vacuoli della membrana cellulare. Si possono formare vacuoli intra-citoplasmaticiintra-citoplasmatici

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

DANNO CELLULAREDANNO CELLULAREDANNO CELLULARE REVERSIBILE:DANNO CELLULARE REVERSIBILE: Alterazione della fosforilazione ossidativaAlterazione della fosforilazione ossidativa Rigonfiamento di alcuni mitocondriRigonfiamento di alcuni mitocondri Rigonfiamento cellulareRigonfiamento cellulare Iniziale aumento di calcio nel citoplasmaIniziale aumento di calcio nel citoplasma vacuolizzazionevacuolizzazione Acidificazione intracellulareAcidificazione intracellulare Riduzione della disponibilità di ATPRiduzione della disponibilità di ATP

DANNO CELLULARE IRREVERSIBILEDANNO CELLULARE IRREVERSIBILE:: Blocco della funzione mitocondrialeBlocco della funzione mitocondriale Deplezione di ATPDeplezione di ATP Danno di membrana (perossidazione lipidica)Danno di membrana (perossidazione lipidica) Degradazione e diminuita sintesi di fosfolipidi e proteineDegradazione e diminuita sintesi di fosfolipidi e proteine Danno da riperfusione (aumento di calcio citosolico, aumentata formazione di radicali liberi, Danno da riperfusione (aumento di calcio citosolico, aumentata formazione di radicali liberi,

aumentati livelli di acido glutammico)aumentati livelli di acido glutammico) Frammentazione di tutte le membrane interne e rotture dei lisosomiFrammentazione di tutte le membrane interne e rotture dei lisosomi

Danno dei lisosomi e autolisi della cellulaDanno dei lisosomi e autolisi della cellula

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARERISPOSTA MORFOLOGICA NELLA NECROSI CELLULARERISPOSTA MORFOLOGICA NELLA NECROSI CELLULARE  

I fenomeni a livello nucleare sono più tardivi e si esprimono dapprima I fenomeni a livello nucleare sono più tardivi e si esprimono dapprima come picnosi (nucleo più piccolo, con cromatina più addensata) poi come come picnosi (nucleo più piccolo, con cromatina più addensata) poi come frammentazione in zolle (carioressi) ed in fine come scomparsa totale per frammentazione in zolle (carioressi) ed in fine come scomparsa totale per espulsione o per dissoluzione nel citoplasma (cariolisi). La cellula assume espulsione o per dissoluzione nel citoplasma (cariolisi). La cellula assume un aspetto omogeneo, marcatamente eosinofiloun aspetto omogeneo, marcatamente eosinofilo

La necrosi coinvolge di solito gruppi di cellule contigue e si produce nel La necrosi coinvolge di solito gruppi di cellule contigue e si produce nel tessuto circostante una reazione infiammatoria dovuta al rilascio dei residui tessuto circostante una reazione infiammatoria dovuta al rilascio dei residui

cellularicellulariSi verificano fenomeni eterolitici, ad opera dei neutrofili richiamati dal Si verificano fenomeni eterolitici, ad opera dei neutrofili richiamati dal

processo infiammatorio, che si sommano a fenomeni autolitici degli enzimi processo infiammatorio, che si sommano a fenomeni autolitici degli enzimi lisosomialilisosomiali

MORTE CELLLAREMORTE CELLLARE

MECCANISMO DELLA NECROSI CELLULAREMECCANISMO DELLA NECROSI CELLULARE   I meccanismi d'azione con cui le varie cause di necrosi I meccanismi d'azione con cui le varie cause di necrosi

cellulare agiscono sulla cellula possono essere diversi, ma cellulare agiscono sulla cellula possono essere diversi, ma sono sostanzialmente riconducibili a danni diretti sulle sono sostanzialmente riconducibili a danni diretti sulle strutture di membrana o alterazioni degli enzimi coinvolti strutture di membrana o alterazioni degli enzimi coinvolti nel metabolismo energetico, che si riflettono sulla nel metabolismo energetico, che si riflettono sulla permeabilità selettiva della membrana cellulare.permeabilità selettiva della membrana cellulare.

Si verifica entrata di Na+ e fuoriuscita di K+. La Si verifica entrata di Na+ e fuoriuscita di K+. La ridistribuzione cationica è accompagnata da spostamento ridistribuzione cationica è accompagnata da spostamento di liquidi e rigonfiamento cellularedi liquidi e rigonfiamento cellulare

Il mancato funzionamento delle pompe cationiche o i danni Il mancato funzionamento delle pompe cationiche o i danni diretti sulla membrana provocano un aumento soprattutto diretti sulla membrana provocano un aumento soprattutto del del calciocalcio intracellulare che entra nella cellula mosso da un intracellulare che entra nella cellula mosso da un alto gradiente di concentrazione.alto gradiente di concentrazione.

MORTE CELLLAREMORTE CELLLARE

MECCANISMO DELLA NECROSI CELLULAREMECCANISMO DELLA NECROSI CELLULARE  

L'aumento del Ca++ citosolico attiva le fosfolipasi di L'aumento del Ca++ citosolico attiva le fosfolipasi di membrana che degradano i fosfolipidi della membrana membrana che degradano i fosfolipidi della membrana aumentando il danno cellulare. Il calcio attiva anche molte aumentando il danno cellulare. Il calcio attiva anche molte chinasi proteiche intracellularichinasi proteiche intracellulari

Le idrolasi rilasciate dai lisosomi (autolisi) producono una Le idrolasi rilasciate dai lisosomi (autolisi) producono una rapida accelerazione della distruzione cellularerapida accelerazione della distruzione cellulare

Il DNA viene esposto all'azione delle desossiribonucleasi Il DNA viene esposto all'azione delle desossiribonucleasi lisosomiali.lisosomiali.

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

ASPETTI ISTOLOGICI DEL FENOMENO NECROTICOASPETTI ISTOLOGICI DEL FENOMENO NECROTICO

A livello istologico gli aspetti morfologici si modificano in: A livello istologico gli aspetti morfologici si modificano in: funzione del tessuto colpito, della causa di morte, della funzione del tessuto colpito, della causa di morte, della velocità di instaurazione del fenomenovelocità di instaurazione del fenomeno e di altri fattori come e di altri fattori come ad es. la possibilità di sovrainfezione batterica dell'area ad es. la possibilità di sovrainfezione batterica dell'area necrotica.necrotica.Si distinguono 4 principali tipi di necrosi:Si distinguono 4 principali tipi di necrosi:

Necrosi coagulativaNecrosi coagulativa Necrosi colliquativaNecrosi colliquativa Necrosi caseosaNecrosi caseosa Necrosi adiposaNecrosi adiposa

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

NECROSI COAGULATIVANECROSI COAGULATIVA:: E’ il tipo di morte più frequentemente prodotta da disturbi ischemici. E’ il tipo di morte più frequentemente prodotta da disturbi ischemici.

L'architettura cellulare e tissutale viene conservata per un certo periodo di L'architettura cellulare e tissutale viene conservata per un certo periodo di tempo, poi nelle zone necrotiche scompaiono i limiti tra le cellule, il tempo, poi nelle zone necrotiche scompaiono i limiti tra le cellule, il tessuto si trasforma in una massa compatta, amorfa friabile, eosinofila.tessuto si trasforma in una massa compatta, amorfa friabile, eosinofila.Precoce denaturazione delle proteine e loro coagulazione(la denaturazione interessa anche gli enzimi con blocco della proteolisi)IstologiaMasserelle eosinofiliche , senza nucleo, architettura del tessuto conservataDetriti cellulari fagocitati da macrofagi infiammatori

Eziologia Ischemia, agenti tossici, stimoli fisici (ustioni), agenti batterici NECROSI A ZOLLE DI ZENCKER zone piu’ o meno estesi di necrosi NECROSI A ZOLLE DI ZENCKER zone piu’ o meno estesi di necrosi

coagulativa del muscolo. (necrosi cerea)coagulativa del muscolo. (necrosi cerea)

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE NECROSI COLLIQUATIVANECROSI COLLIQUATIVA::

Colliquazione: processo degenerativo che comporta la fluidificazione di un tessuto.Colliquazione: processo degenerativo che comporta la fluidificazione di un tessuto.

In questo caso prevalgono i fenomeni litici (auto ed eterolitici) che portano a In questo caso prevalgono i fenomeni litici (auto ed eterolitici) che portano a dissoluzione l'area colpita; il fenomeno si verifica ad es. tipicamente nel cervello. dissoluzione l'area colpita; il fenomeno si verifica ad es. tipicamente nel cervello. Un'area di necrosi colliquativa in un punto circoscritto e delimitato da una capsula viene Un'area di necrosi colliquativa in un punto circoscritto e delimitato da una capsula viene definito definito ASCESSO e EMPIEMA

Attivazione di ENZIMI LITICI con DISSOLUZIONE ENZIMATICA (colliquazione) della cellula

Autolisi (da enzimi lisosomiali) Eterolisi (da enzimi provenienti dall’esterno: neutrofili)

ISTOLOGIA: Rammolimewnto e liquefazione del tessuto con perdita dei contorni cellulari e

dell’architettuta tissutaleEZIOLOGIA:

Ischemia cerebrale (autolisi diretta) Batteri piogeni (eterolisi) Infiammazione puriulenta (SUPPURAZIONE da batteri

piogeni)

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE NECROSI CASEOSANECROSI CASEOSA: così chiamata per l'aspetto del tessuto coinvolto, è : così chiamata per l'aspetto del tessuto coinvolto, è

caratteristica della lesione tubercolarecaratteristica della lesione tubercolareTIPICA AL CENTRO DI GRANULOMI su base batterica dovuta a fenomeni di ipersensibilta’ cellulo-mediata puo’ evolvere con:

Persistenza e incapsulamento fibroso Colliquazione e confluenza Calcificazione Cicatrizzazione

NECROSI ADIPOSANECROSI ADIPOSA: Necrosi del tessuto adiposo (è causata soprattutto : Necrosi del tessuto adiposo (è causata soprattutto da pancreatite). E' caratterizzata dalla digestione dei grassi ad opera delle da pancreatite). E' caratterizzata dalla digestione dei grassi ad opera delle lipasi che successivamente riprecipitano sotto forma di saponi di calcio, lipasi che successivamente riprecipitano sotto forma di saponi di calcio, dando all'area colpita un aspetto amorfodando all'area colpita un aspetto amorfo

La sua maggiore manifestazione è costituita dalla tumefazione oltre al dolore

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

GANGRENA GANGRENA E' un termine usato in clinica per definire la necrosi massiva di vaste aree E' un termine usato in clinica per definire la necrosi massiva di vaste aree tissutali morte per disturbi ischemici. La tissutali morte per disturbi ischemici. La gangrenagangrena (detta anche, (detta anche, erroneamente, erroneamente, cancrenacancrena) è una complicazione del processo di ) è una complicazione del processo di necrosi (morte cellulare) caratterizzata dalla decomposizione dei tessuti, che (morte cellulare) caratterizzata dalla decomposizione dei tessuti, che diventano nerastri o verdastri. La causa più frequente è l'ischemia dovuta a diventano nerastri o verdastri. La causa più frequente è l'ischemia dovuta a un un trombo (coagulo) o ad un' (coagulo) o ad un'embolia, ma può anche essere causata da , ma può anche essere causata da infezioni, , traumi, , congelamento o da alterazioni dei vasi sanguigni e dei o da alterazioni dei vasi sanguigni e dei nervi di varia natura. In ogni caso la causa diretta della gangrena è l’ nervi di varia natura. In ogni caso la causa diretta della gangrena è l’ insufficiente apporto di sangue ad un tessuto, che spesso viene rapidamente insufficiente apporto di sangue ad un tessuto, che spesso viene rapidamente invaso da batteri. Può interessare qualsiasi organo o tessuto ma colpisce invaso da batteri. Può interessare qualsiasi organo o tessuto ma colpisce più frequentemente gli arti (specialmente quelli inferiori), le orecchie, il più frequentemente gli arti (specialmente quelli inferiori), le orecchie, il naso, l'appendice, i polmoni e l'intestino, ed è una delle complicazioni più naso, l'appendice, i polmoni e l'intestino, ed è una delle complicazioni più frequenti del frequenti del diabete mellito. mellito. Si distingue una gangrena umida, nelle aree in cui i tessuti vanno incontro Si distingue una gangrena umida, nelle aree in cui i tessuti vanno incontro a fenomeni colliquativi a causa di una sovrainfezione batterica ed una a fenomeni colliquativi a causa di una sovrainfezione batterica ed una gangrena secca nelle aree dove i fenomeni coagulativi sono predominantigangrena secca nelle aree dove i fenomeni coagulativi sono predominanti

GANGRENAGANGRENA La gangrena può essere generalmente di tipo:La gangrena può essere generalmente di tipo:

SeccaSecca,, nella quale tra i processi litici (distruttivi) prevale l' nella quale tra i processi litici (distruttivi) prevale l'evaporazione. La gangrena secca si sviluppa nelle parti . La gangrena secca si sviluppa nelle parti

periferiche degli arti a causa dell'periferiche degli arti a causa dell'ischemia e spesso si verifica e spesso si verifica nei piedi (soprattutto nelle dita) di pazienti anziani, a causa nei piedi (soprattutto nelle dita) di pazienti anziani, a causa

dell'dell'arteriosclerosi. Procede lentamente, fino a quando . Procede lentamente, fino a quando l'apporto di sangue non è più sufficiente a mantenere in vita il l'apporto di sangue non è più sufficiente a mantenere in vita il

tessuto. La parte colpita appare secca, raggrinzita e di colore tessuto. La parte colpita appare secca, raggrinzita e di colore nero, come se fosse mummificata. Il colore scuro è dovuto alla nero, come se fosse mummificata. Il colore scuro è dovuto alla liberazione di liberazione di emoglobina dovuta all' dovuta all'emolisi dei globuli rossi, dei globuli rossi,

effettuata dall'acido solfidrico che producono i batteri. effettuata dall'acido solfidrico che producono i batteri.

GANGRENAGANGRENA UmidaUmida ( (la più comune),la più comune),

dove prevalgono i processi colliquativi, ossia le cellule morte vengono dove prevalgono i processi colliquativi, ossia le cellule morte vengono digerite da parte degli digerite da parte degli enzimi, con perdita dell’architettura cellulare e , con perdita dell’architettura cellulare e

trasformazione del tessuto in una massa liquida e viscosa. Si verifica nelle trasformazione del tessuto in una massa liquida e viscosa. Si verifica nelle zone umide del corpo, come la bocca, l'intestino, i zone umide del corpo, come la bocca, l'intestino, i polmoni, la , la cervice

uterina e la uterina e la vulva. Le . Le piaghe da decubito che si sviluppano ad esempio che si sviluppano ad esempio nella zona sacrale, sulle natiche e sui talloni sono anch'esse classificabili nella zona sacrale, sulle natiche e sui talloni sono anch'esse classificabili come gangrena umida, anche se si tratta di zone asciutte. Il tessuto viene come gangrena umida, anche se si tratta di zone asciutte. Il tessuto viene infettato ad opera di microrganismi infettato ad opera di microrganismi saprogenici (bacterium perfringens, (bacterium perfringens,

fusiformis, putrificans, ecc.), e comincia a gonfiarsi ed emettere un odore fusiformis, putrificans, ecc.), e comincia a gonfiarsi ed emettere un odore sgradevole. Di solito la gangrena umida si sviluppa rapidamente a causa sgradevole. Di solito la gangrena umida si sviluppa rapidamente a causa del blocco del flusso sanguigno sia venoso che arterioso; infatti, la zona del blocco del flusso sanguigno sia venoso che arterioso; infatti, la zona

colpita viene saturata da sangue stagnante che favorisce il rapido sviluppo colpita viene saturata da sangue stagnante che favorisce il rapido sviluppo dei batteri. Le sostanze tossiche prodotte dai batteri vengono assorbite dai dei batteri. Le sostanze tossiche prodotte dai batteri vengono assorbite dai

tessuti; questo porta ad una tessuti; questo porta ad una setticemia generale, ed infine alla morte. Le generale, ed infine alla morte. Le zone colpite dalla gangrena umida appaiono edematose, molli, marce e zone colpite dalla gangrena umida appaiono edematose, molli, marce e

putrescenti. Il loro colore è scuro, per gli stessi meccanismi di putrescenti. Il loro colore è scuro, per gli stessi meccanismi di emolisi che che avvengono nella gangrena secca. avvengono nella gangrena secca.

GANGRENAGANGRENAGassosa, dove a causa di un'infezione batterica i muscoli e tessuti si riempiono di gas ed , dove a causa di un'infezione batterica i muscoli e tessuti si riempiono di gas ed essudato. Questa gangrena, spesso mortale, è causata da un'infezione di batteri . Questa gangrena, spesso mortale, è causata da un'infezione di batteri anaerobi, , tra cui il tra cui il Clostridium perfringens. L'infezione si estende molto rapidamente perché il gas . L'infezione si estende molto rapidamente perché il gas prodotto dai batteri si espande e si infiltra nei tessuti sani; per questo motivo, la gangrena prodotto dai batteri si espande e si infiltra nei tessuti sani; per questo motivo, la gangrena

gassosa dev'essere trattata come un'gassosa dev'essere trattata come un'emergenza medica. I batteri responsabili della . I batteri responsabili della gangrena gassosa (oltre al gangrena gassosa (oltre al Clostridium PerfringensClostridium Perfringens, anche , anche Bacteroides e alcuni e alcuni

streptococchi anaerobi) si trovano comunemente nell'ambiente (es. nel suolo); possono anaerobi) si trovano comunemente nell'ambiente (es. nel suolo); possono penetrare nei muscoli attraverso una ferita aperta non curata e in seguito proliferare nel penetrare nei muscoli attraverso una ferita aperta non curata e in seguito proliferare nel

tessuto necrotico. tessuto necrotico. La gangrena gassosa è un processo che ha inizio con l'ingresso di La gangrena gassosa è un processo che ha inizio con l'ingresso di spore in una ferita scarsamente ossigenata, queste una volta germinate se produrranno spore in una ferita scarsamente ossigenata, queste una volta germinate se produrranno specifiche tossine (alfa e teta) indurranno la degenerazione del tessuto molle adiacente specifiche tossine (alfa e teta) indurranno la degenerazione del tessuto molle adiacente

con relativa produzione di gas. Il gas conferirà alla zona un caratteristico crepitio.con relativa produzione di gas. Il gas conferirà alla zona un caratteristico crepitio.Producono un'Producono un'esotossina molto aggressiva che dissocia e distrugge il tessuto circostante, molto aggressiva che dissocia e distrugge il tessuto circostante,

liberando contemporaneamente del gas arricchito in liberando contemporaneamente del gas arricchito in anidride carbonica, il quale si , il quale si espande diffondendo il processo. Se non trattata tempestivamente, la gangrena gassosa espande diffondendo il processo. Se non trattata tempestivamente, la gangrena gassosa

causa causa necrosi e e sepsi, che progrediscono rapidamente in , che progrediscono rapidamente in tossiemia e e shock settico. . La tossina coinvolta nella cancrena gassosa è nota con il nome di α-tossina, che La tossina coinvolta nella cancrena gassosa è nota con il nome di α-tossina, che

produce alterazioni nella membrana cellulare, interferendo con le sue normali funzioni.produce alterazioni nella membrana cellulare, interferendo con le sue normali funzioni.

GANGRENA DA CLOSTRIDIUM PERFRIGENS

MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE NECROSI GANGRENOSA:alterazione del tessuto necrotico dovuta a:1) contaminazione batterica (Clostridi) GANGRENA GASSOSA da contaminazione dal suolo o

penetrati in seguito a traumi(Cl prefringes, septicum, hystoliticum)

GANGRENA UMIDA Malattie sostenute da clostridi: - Carbonchio sintomatico (Cl chauvoei) - Edema maligno (Cl.septicum,perfrimges,novyi) 2) rapida evaporazione GANGRENA SECCA

APOPTOSIAPOPTOSI

APOPTOSI O MORTE CELLULAREAPOPTOSI O MORTE CELLULAREPROGRAMMATAPROGRAMMATA

Il termine Il termine apoptosiapoptosi (coniato nel (coniato nel 1972 da da John F. Kerr, , Andrew H. Wyllie e e A. R. Currie a partire dal termine greco che indica la caduta delle foglie e dei a partire dal termine greco che indica la caduta delle foglie e dei petali dei fiori) indica una forma di petali dei fiori) indica una forma di morte cellulare programmatamorte cellulare programmata , termine , termine con il quale il processo è anche chiamato. Si tratta di un processo ben distinto con il quale il processo è anche chiamato. Si tratta di un processo ben distinto rispetto alla rispetto alla necrosi cellulare, e in condizioni normali contribuisce al cellulare, e in condizioni normali contribuisce al mantenimento del numero di cellule di un sistema.mantenimento del numero di cellule di un sistema.

L'apoptosi costituisce una sequenza di eventi che, una volta innescati, L'apoptosi costituisce una sequenza di eventi che, una volta innescati, conducono a morte una cellula. A differenza della necrosi, la cellula partecipa conducono a morte una cellula. A differenza della necrosi, la cellula partecipa attivamente (il processo richiede energia, in alcuni casi sintesi proteica) a attivamente (il processo richiede energia, in alcuni casi sintesi proteica) a determinare gli eventi che ne producono la morte. Si dice che la cellula viene determinare gli eventi che ne producono la morte. Si dice che la cellula viene indotta a commettere suicidioindotta a commettere suicidioIl processo può essere spontaneo, fisiologico, indotto da agenti di diverso Il processo può essere spontaneo, fisiologico, indotto da agenti di diverso genere (ormoni steroidei, fattori di crescita, citochine).genere (ormoni steroidei, fattori di crescita, citochine).

APOPTOSIAPOPTOSI Al contrario della necrosi, che è una Al contrario della necrosi, che è una

forma di morte cellulare risultante da forma di morte cellulare risultante da un acuto stress o trauma cellulare, un acuto stress o trauma cellulare, l'apoptosi è portata avanti in modo l'apoptosi è portata avanti in modo ordinato e regolato, richiede consumo ordinato e regolato, richiede consumo di energia (di energia (ATP) e generalmente ) e generalmente porta ad un vantaggio durante il ciclo porta ad un vantaggio durante il ciclo vitale dell'organismo (è infatti vitale dell'organismo (è infatti chiamata da alcuni chiamata da alcuni morte altruistamorte altruista o o morte pulitamorte pulita). Durante il suo ). Durante il suo sviluppo, ad esempio, l'embrione sviluppo, ad esempio, l'embrione umano presenta gli abbozzi di mani e umano presenta gli abbozzi di mani e piedi “palmati”: affinché le dita si piedi “palmati”: affinché le dita si differenzino, è necessario che le differenzino, è necessario che le cellule che costituiscono le membrane cellule che costituiscono le membrane interdigitali muoiano.interdigitali muoiano.

PERCHE’ UNA CELLULA VA IN APOPTOSI

la morte cellulare programmata è necessaria nel modellare l’organismo durante l’embriogenesi o, più in generale, per un appropriato sviluppo:

- la formazione delle dita del feto richiede la rimozione del tessuto che le unisce

- lo sfaldamento dell’endometrio che dà inizio alle mestruazioni avviene per apoptosi.- la formazione di opportune connessioni fra i neuroni (sinapsi) richiede che le cellule in eccesso siano eliminate per apoptosi.

la morte cellulare programmata è necessaria per distruggere cellule che costituiscono un pericolo per l’integrità dell’organismo:

cellule infettate da virus(Uno dei metodi attraverso cui i linfociti T citotossici uccidono le cellule infettate è inducendo l’apoptosi)cellule del sistema immunitario auto-responsive ( difetti nel macchinario apoptotico si accompagnano alla comparsa di malattie autoimmunitarie)cellule con DNA danneggiato (improprio sviluppo embrionale, trasformazione neoplastica). Le cellule rispondono ad un danno al DNA aumentando la produzione di p53, un potente induttore dell’apoptosi.cellule tumorali (radiazioni e chemioterapici inducono apoptosi in alcuni tipi di tumore).

APOPTOSIAPOPTOSI

Processi difettosi di apoptosi riguardano numerose malattie. Processi difettosi di apoptosi riguardano numerose malattie. Una Una eccessiva eccessiva attività apoptotica può causare disordini da attività apoptotica può causare disordini da perdita di cellule (si vedano ad esempio alcune malattie perdita di cellule (si vedano ad esempio alcune malattie neurodegenerative, come il neurodegenerative, come il morbo di Parkinson), mentre una ), mentre una apoptosi apoptosi carentecarente può implicare una crescita cellulare può implicare una crescita cellulare incontrollata, meccanismo alla base delle incontrollata, meccanismo alla base delle neoplasie..

FUNZIONI DELL'APOPTOSIFUNZIONI DELL'APOPTOSINEL DANNO CELLULARE E NELL'INFEZIONENEL DANNO CELLULARE E NELL'INFEZIONE L'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata L'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un virus (HIV). Il (HIV). Il segnale apoptoticosegnale apoptotico può venire dalla cellula può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario

APOPTOSIAPOPTOSI

FUNZIONI DELL’APOPTOSIFUNZIONI DELL’APOPTOSINELLA RISPOSTA ALLO STRESS O AI DANNI AL DNANELLA RISPOSTA ALLO STRESS O AI DANNI AL DNA

Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all'esposizione a ) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti ( o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre ) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi.una cellula ad iniziare l'apoptosi.

NELL'OMEOSTASI CELLULARENELL'OMEOSTASI CELLULARE In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo

deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e e degli degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a , ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da ; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare.una costante morte cellulare.

In un organismo umano adulto attorno ai 50-70 miliardi di cellule muoiono In un organismo umano adulto attorno ai 50-70 miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso

APOPTOSIAPOPTOSI

Negli ultimi stadi dello sviluppo e nella vita adulta è Negli ultimi stadi dello sviluppo e nella vita adulta è importante per eliminare cellule potenzialmente dannose o importante per eliminare cellule potenzialmente dannose o indesiderate : il malfunzionamento o l’alterata regolazione indesiderate : il malfunzionamento o l’alterata regolazione

dell’apoptosi causano malattie.dell’apoptosi causano malattie.

APOPTOSIAPOPTOSI

NELLA REGOLAZIONE DELLE CELLULE DEL NELLA REGOLAZIONE DELLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARISISTEMA IMMUNITARINel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione Nel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione nel nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla , il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie che risultano altamente affini a molecole proprie dell'organismo vengono ugualmente avviati dell'organismo vengono ugualmente avviati all'apoptosi.all'apoptosi.

APOPTOSIAPOPTOSI

CARATTERISTICHE DEL PROCESSO APOPTICOCARATTERISTICHE DEL PROCESSO APOPTICO Morfologicamente riconoscibileMorfologicamente riconoscibile innesco di uno specifico programma di autodistruzione controllato da

specifici geni processo attivo in quanto richiede energia (ATP), attivita’ trascrizionale e

traduzionale utilizzato dall’organismo al fine di difesa, di sviluppo e nell’in-

vecchiamento cellulare anche a seguito dell’ azione di agenti lesivi (radiazioni, agenti chimici)

APOPTOSIAPOPTOSI

RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA APOPTOSIRISPOSTA MORFOLOGICA NELLA APOPTOSI

Coinvolge una singola cellula o piccoli gruppi di cellule in Coinvolge una singola cellula o piccoli gruppi di cellule in modo asincronomodo asincronoPerdita delle giunzioni e di altre strutture specializzate di Perdita delle giunzioni e di altre strutture specializzate di membrana, come ad es. i microvillimembrana, come ad es. i microvilliContemporaneamente il citoplasma si condensa e la cromatina Contemporaneamente il citoplasma si condensa e la cromatina si addensa in zollesi addensa in zolleIl nucleo si rompe in diversi frammenti e si verifica Il nucleo si rompe in diversi frammenti e si verifica contrazione citoplasmatica per perdita di ioni e fluido. Ciò contrazione citoplasmatica per perdita di ioni e fluido. Ciò produce dilatazione e fusione delle membrane del reticolo produce dilatazione e fusione delle membrane del reticolo endoplasmaticoendoplasmatico

APOPTOSIAPOPTOSI ASPETTI MORFOLOGICIASPETTI MORFOLOGICI La cellula si spacca in frammenti circondati da membrana La cellula si spacca in frammenti circondati da membrana

citoplasmatica di varia dimensione che contengono organuli citoplasmatica di varia dimensione che contengono organuli citoplasmatici intatti e frammenti nucleari chiamati citoplasmatici intatti e frammenti nucleari chiamati corpi corpi apoptoticiapoptotici

I I corpi apoptoticicorpi apoptotici costituiscono un potente stimolo alla costituiscono un potente stimolo alla fagocitosi da parte delle cellule che sono capaci di fagocitosi fagocitosi da parte delle cellule che sono capaci di fagocitosi che così li eliminanoche così li eliminano

Dato che i Dato che i corpi apoptoticicorpi apoptotici sono circondati da membrana non sono circondati da membrana non vi è rilascio di contenuti cellulari nello spazio extracellulare e vi è rilascio di contenuti cellulari nello spazio extracellulare e quindi fenomeni infiammatoriquindi fenomeni infiammatori

La durata del processo apoptotico è estremamente variabile La durata del processo apoptotico è estremamente variabile può richiedere pochi minuti o alcuni giornipuò richiedere pochi minuti o alcuni giorni

APOPTOSIAPOPTOSI

A) ASPETTI MORFOLOGICI CELLULARI E TISSUTALI

• COARTAZIONE

• CONDENSAZIONE CROMATINICA (MARGINAZIONE)

• COMPARSA DI VESCICOLAZIONE

• CORPI APOPTOTICI

• FAGOCITOSI delle CELLULE e/o dei CORPI APOPTOTICI

APOPTOSIAPOPTOSI

B) ASPETTI BIOCHIMICI MOLECOLARI

ATTIVAZIONE di SISTEMI DI TRADUZIONE DEL SEGNALE PKC, PTKs, AMPc, CITOCROMO C, Famiglia del bcl-2• MODERATO AUMENTO del Calcio INTRACELLULARE• CLIVAGGIO del DNA PER AZIONE DI ENDONUCLEASI• AUMENTATA ATTIVITA' di TRANSGLUTAMINASI CITOSOLICHE con cross linking di proteine citoplasmatiche• ESPOSIZIONI di GRUPPI GLICANICI e FOSFATIDILSERINA alla SUPERFICIE di MEMBRANA• AUMENTO della DENSITA' CELLULARE• ALTERAZIONE del POTENZIALE

APOPTOSIAPOPTOSISEGNALI BIOCHIMICI PER UNA SICURA ELIMINAZIONE SEGNALI BIOCHIMICI PER UNA SICURA ELIMINAZIONE

La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnali membrana plasmatica dei segnali eat meeat me (letteralmente, (letteralmente, mangiamimangiami), come ), come la la fosfatidilserina. Normalmente la fosfatidilserina, . Normalmente la fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova , si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, Fagociti necrofagi, nello strato citosolico della membrana plasmatica, Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria. infiammatoria.

N.B. : N.B. : fosfogliceridifosfogliceridi (detti anche (detti anche glicerofosfolipidiglicerofosfolipidi) rappresentano la ) rappresentano la classe più importante di fosfolipidi, i lipidi la cui testa polare contiene un classe più importante di fosfolipidi, i lipidi la cui testa polare contiene un gruppo fosfato. Queste sostanze costituiscono una frazione significativa dei gruppo fosfato. Queste sostanze costituiscono una frazione significativa dei lipidi di membrana. Grazie alle loro proprietà anfipatiche un'estremità si lipidi di membrana. Grazie alle loro proprietà anfipatiche un'estremità si presenta idrofobica e l'altra idrofilica, ciò contribuisce a dirigere la presenta idrofobica e l'altra idrofilica, ciò contribuisce a dirigere la disposizione di questi in foglietti detti Bilayer Fosfolipidico, mediante disposizione di questi in foglietti detti Bilayer Fosfolipidico, mediante interazioni idrofobiche tra le molecole fosfolipidiche e interazioni interazioni idrofobiche tra le molecole fosfolipidiche e interazioni idrofiliche tra fosfolipidi e acqua. idrofiliche tra fosfolipidi e acqua.

APOPTOSIAPOPTOSI Induttori intrinseci ed estrinseciInduttori intrinseci ed estrinseci

I messaggi pro-apoptotici provenienti dall'esterno della I messaggi pro-apoptotici provenienti dall'esterno della cellula (induttori estrinseci) cellula (induttori estrinseci)

Il messaggi pro-apoptotici provenienti dall'interno della Il messaggi pro-apoptotici provenienti dall'interno della cellula (induttori intrinseci) costituiscono una risposta allo cellula (induttori intrinseci) costituiscono una risposta allo stress, come la mancanza di nutrienti o un danno esteso al stress, come la mancanza di nutrienti o un danno esteso al

DNA.DNA. Sia la via estrinseca che quella intrinseca hanno in comune Sia la via estrinseca che quella intrinseca hanno in comune l'attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di l'attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di

proteasi (specifiche per delle cisteine) chiamate proteasi (specifiche per delle cisteine) chiamate caspasi,caspasi, che che dirigono la distruzione degli elementi strutturali dirigono la distruzione degli elementi strutturali

(citoscheletro) e funzionali (organuli) della cellula.(citoscheletro) e funzionali (organuli) della cellula.

APOPTOSIAPOPTOSI

MEDIATORI DELL'APOPTOSIMEDIATORI DELL'APOPTOSI

I mediatori dell'apoptosi possono essere suddivisi in tre grandi I mediatori dell'apoptosi possono essere suddivisi in tre grandi classi: classi:

1.1. molecole che molecole che inducono apoptosiinducono apoptosi legandosi ai loro recettori di legandosi ai loro recettori di membrana o intracellulari e producendo cambiamenti del membrana o intracellulari e producendo cambiamenti del contenuto intracellulare (ormoni e fattori di crescita)contenuto intracellulare (ormoni e fattori di crescita)

2.2. interazioni con il sistema immunitario: le cellule vanno interazioni con il sistema immunitario: le cellule vanno incontro ad apoptosi in seguito a cambiamenti nel contenuto incontro ad apoptosi in seguito a cambiamenti nel contenuto intracellulare indotti dall'interazione con cellule citotossicheintracellulare indotti dall'interazione con cellule citotossiche

3.3. condizioni avverse (ipertermia, ipotermia, ischemia, condizioni avverse (ipertermia, ipotermia, ischemia, radiazioni), farmaci antitumorali, tossine, agenti chimici. radiazioni), farmaci antitumorali, tossine, agenti chimici. 

APOPTOSIAPOPTOSI

MECCANISMI DELL'APOPTOSIMECCANISMI DELL'APOPTOSI

Il meccanismo non inizia come nella necrosi a livello della membrana Il meccanismo non inizia come nella necrosi a livello della membrana cellulare, ma è sostanzialmente nucleare.cellulare, ma è sostanzialmente nucleare.Si verifica una frammentazione del DNA che costituisce un evento precoce Si verifica una frammentazione del DNA che costituisce un evento precoce e determina irreversibilmente la morte cellulare prima che si verifichino e determina irreversibilmente la morte cellulare prima che si verifichino variazioni della permeabilità di membrana.variazioni della permeabilità di membrana.La frammentazione del DNA è probabilmente preceduta da un'alterazione La frammentazione del DNA è probabilmente preceduta da un'alterazione della struttura della cromatina (poliamine, variazioni di pH intracellulare) della struttura della cromatina (poliamine, variazioni di pH intracellulare) che permette che permette l'attivazione della endonucleasil'attivazione della endonucleasiOltre all'endonucleasi si attivano anche proteasi e transglutammasiOltre all'endonucleasi si attivano anche proteasi e transglutammasiLa sintesi di una o più nuove proteine é necessaria perché si verifichi morte La sintesi di una o più nuove proteine é necessaria perché si verifichi morte cellularecellularePoiché l'espressione di queste proteine si verifica contemporaneamente al Poiché l'espressione di queste proteine si verifica contemporaneamente al manifestarsi dei cambiamenti morfologici, si pensa che esse siano manifestarsi dei cambiamenti morfologici, si pensa che esse siano essenziali perché il processo apoptotico possa avere inizioessenziali perché il processo apoptotico possa avere inizio

APOPTOSIAPOPTOSI

MECCANISMI DELL'APOPTOSIMECCANISMI DELL'APOPTOSI

L'attivazione della endonucleasi è un processo probabilmente mediato L'attivazione della endonucleasi è un processo probabilmente mediato da diversi meccanismi nei diversi tipi di apoptosi:da diversi meccanismi nei diversi tipi di apoptosi:

*Aumento del Ca++ intracellulare*Aumento del Ca++ intracellulare *Aumento del cAMP *Aumento del cAMP Attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi Attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi

(specifiche per delle cisteine) chiamate (specifiche per delle cisteine) chiamate caspasicaspasi, che dirigono la , che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali(organuli) della cellulafunzionali(organuli) della cellula..

*Attivazione genica*Attivazione genica

In seguito all'aumento di Ca++ intracellulare, viene attivata In seguito all'aumento di Ca++ intracellulare, viene attivata un'endonucleasi endogena Ca++ dipendenteun'endonucleasi endogena Ca++ dipendente FRAMMENTAZIONE DELLA CROMATINAFRAMMENTAZIONE DELLA CROMATINA

GENI DELL’APOPTOSIGENI DELL’APOPTOSI

APOPTOSIAPOPTOSI QUANDO SI ATTIVA ? QUANDO SI ATTIVA ? In casi di morte “programmata” come nell’embriogenesi, morfogenesi e In casi di morte “programmata” come nell’embriogenesi, morfogenesi e

organogenesiorganogenesi Uccisione di cellule infette e cellule neoplastiche da parte dei linfociti T Uccisione di cellule infette e cellule neoplastiche da parte dei linfociti T

citotossici.citotossici. Eliminazione di linfociti T e B reattivi verso il self durante l’induzione Eliminazione di linfociti T e B reattivi verso il self durante l’induzione

della tolleranza durante l’ontogenesi.della tolleranza durante l’ontogenesi. Agenti tossici a basse dosi (farmaci citotossici, radiazioni, bassi livelli di Agenti tossici a basse dosi (farmaci citotossici, radiazioni, bassi livelli di

ipossia).ipossia). RUOLO DEL CONTROLLO NELLA CRESCITA NEOPLASTICARUOLO DEL CONTROLLO NELLA CRESCITA NEOPLASTICA Espressione di geni anti apoptotici bcl-2Espressione di geni anti apoptotici bcl-2 Espressione di geni pro apoptotici p53Espressione di geni pro apoptotici p53

APOPTOSIAPOPTOSI

CAMBIAMENTI NELL'ESPRESSIONE GENICACAMBIAMENTI NELL'ESPRESSIONE GENICASono stati identificati numerosi geni la cui espressione é aumentata durante Sono stati identificati numerosi geni la cui espressione é aumentata durante l'apoptosi: c-myc, bcl-2.l'apoptosi: c-myc, bcl-2.

c-mycc-myc: oncogene che sembra agire come un : oncogene che sembra agire come un potente induttore di apoptosipotente induttore di apoptosi. E' da tempo . E' da tempo conosciuto come il principale induttore della proliferazione cellulare: la sua conosciuto come il principale induttore della proliferazione cellulare: la sua attivazione recluta nel ciclo cellulare anche cellule in stato di quiescenza. attivazione recluta nel ciclo cellulare anche cellule in stato di quiescenza. Questo Questo gene é attivo quando le cellule proliferanogene é attivo quando le cellule proliferano, l’incremento della sua espressione , l’incremento della sua espressione determina proliferazione e morte per apoptosi.determina proliferazione e morte per apoptosi.

Famiglia di geni bcl-2Famiglia di geni bcl-2: : bcl-2 oncogene che codifica per una proteina della membrana mitocondriale interna oncogene che codifica per una proteina della membrana mitocondriale interna capace di interferire con il programma di morte cellularecapace di interferire con il programma di morte cellulare , , inducendo proliferazioneinducendo proliferazione. . Sembra funzionare come Sembra funzionare come regolatore negativo dell'apoptosiregolatore negativo dell'apoptosi indotta dai più diversi indotta dai più diversi stimoli. Non si conosce ancora il meccanismo con cui svolge questa funzione. stimoli. Non si conosce ancora il meccanismo con cui svolge questa funzione. GENE ANTI APOPTICO.GENE ANTI APOPTICO.bax bax geni che codificano per proteine che favoriscono l’apoptosi.geni che codificano per proteine che favoriscono l’apoptosi.

P-53P-53 arresta la crescita di certe popolazioni cellulari aumentando la frequenza di arresta la crescita di certe popolazioni cellulari aumentando la frequenza di apoptosi. apoptosi. La proteina p53, infatti, è un soppressore tumorale, e va considerato come La proteina p53, infatti, è un soppressore tumorale, e va considerato come un fattore anti-crescita e anti-oncogenico . un fattore anti-crescita e anti-oncogenico . GENE PRO-APOPTICO.GENE PRO-APOPTICO.

GENI DELL’APOPTOSIGENI DELL’APOPTOSI

APOPTOSIAPOPTOSI

In vivo, il normale destino di una cellula in apoptosi é quello di essere In vivo, il normale destino di una cellula in apoptosi é quello di essere riconosciuta, captata e degradata dai fagocitiriconosciuta, captata e degradata dai fagocitiIl meccanismo di captazione é rapido e assicura la limitazione del danno alle Il meccanismo di captazione é rapido e assicura la limitazione del danno alle cellule circostanticellule circostantiCome vengono riconosciute le cellule che devono essere fagocitate?Come vengono riconosciute le cellule che devono essere fagocitate? Sembra che esse espongano sulla superficie cellulare molecole capaci di Sembra che esse espongano sulla superficie cellulare molecole capaci di costituire, per i macrofagi, segnali "eat me“ sembra che questi segnali siano costituire, per i macrofagi, segnali "eat me“ sembra che questi segnali siano costituiti da modificazioni di proteine della membrana cellulare già esistenti e costituiti da modificazioni di proteine della membrana cellulare già esistenti e non alla sintesi "ex novo" di altre molecolenon alla sintesi "ex novo" di altre molecolele glicoproteine di membrana di una cellula in apoptosi spesso subiscono il le glicoproteine di membrana di una cellula in apoptosi spesso subiscono il distacco di residui di acido sialico dalle catene di zuccheri; questo smaschera distacco di residui di acido sialico dalle catene di zuccheri; questo smaschera residui di N-acetilglucosammina e galattosio, che possono essere riconosciuti residui di N-acetilglucosammina e galattosio, che possono essere riconosciuti dai macrofagidai macrofagi la la fosfatidilserinafosfatidilserina é un normale componente dello strato interno delle é un normale componente dello strato interno delle membrane cellulari. Nelle cellule apoptotiche si attivano sistemi enzimatici membrane cellulari. Nelle cellule apoptotiche si attivano sistemi enzimatici che catalizzano il trasferimento della che catalizzano il trasferimento della fosfatidilserina sullo strato esterno della fosfatidilserina sullo strato esterno della membrana stessa: la fosfatidilserina viene interpretata dai macrofagi come membrana stessa: la fosfatidilserina viene interpretata dai macrofagi come segnale "eat me"segnale "eat me"

Le differenze fra necrosi ed apoptosi

MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

La morte cellulare: necrosi e apoptosi

APOPTOSIAPOPTOSI

MALATTIE ASSOCIATE AD AUMENTO DELL’APOPTOSIMALATTIE ASSOCIATE AD AUMENTO DELL’APOPTOSI::

HIVHIV MALATTIA DI ALZHEIMERMALATTIA DI ALZHEIMER MALATTIA DI PARKINSONMALATTIA DI PARKINSON ISCHEMIAISCHEMIA INFARTO MIOCARDICOINFARTO MIOCARDICO EPATOPATIE DA ALCOLEPATOPATIE DA ALCOL ANEMIA APLASTICAANEMIA APLASTICA