Serena GasperiniUOS Malattie Metaboliche Rare

Clinica pediatrica - Fondazione MBBM ASST Monza-Ospedale San Gerardo

Mondino19 ottobre 2021

Seminari di Neuropsichiatria infantile

“MALATTIE METABOLICHE CON

COINVOLGIMENTO NEUROLOGICO: QUADRI

CLINICI E ITER DIAGNOSTICO IN ETA’

INFANTILE”

Conflitto di interessi

Serena Gasperini ha ricevuto grant di ricerca regolamentati dal relativo contratto con la struttura ospedaliera, onorari per presentazioni scientifiche e finanziamento per partecipazione a congressi da Shire HGT e Takeda, Sanofi Genzyme, Biomarin e SOBI.

Fotografie: Tutti i pazienti o i loro genitori/tutori hanno dato il consenso scritto alla presentazione solo in diapositiva delle fotografie ( no consenso a pubblicazione su siti Internet o su supporto cartaceo).

Speaker’s opinion/data

ENZIMA PROTETTRICE STRUTTURALE

di TRASPORTO ATTIVATRICE ALTRO

PROTEINA

CHE COS’E’ UNA MALATTIA METABOLICA?

GENE MUTATO

ALTERAZIONE ENZIMATICA

ACCUMULO CARENZA

METABOLITI ANOMALI

EREDITARIETA’

•AUTOSOMICA RECESSIVA

•X-LINKED

•AUTOSOMICA DOMINANTE

•MITOCONDRIALE

Edizioni di:“The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease”

1960 1978 1983 19891972 1995 2001

CIRCA 1100 DIFETTI NOTI (IN 130 GRUPPI)

5-10 NUOVE MALATTIE/ANNO1:200 NEONATI

Incidenza complessiva 1/5000

Ereditarietà generalmente autosomiche recessive ma anche X-linked

Necessaria diagnosi precoce in considerazione di

Outcome correlato alla precocità della diagnosi

Nuovi approcci terapeutici

•Terapia sostitutiva

•Trapianto d’organo e cellule staminali

Malattie metaboliche

Futura terapia genica

ESORDIO ACUTO INTERMITTENTE

A tutte le eta’

CRONICO

TARDIVO

EXITUS

DANNO NEUROLOGICO

PRESENTAZIONE CLINICA E DECORSO

FetaleNeonatalePrimi anni di vitaEtà adulta

MECCANISMI PATOGENETICI DEL DANNO CEREBRALE

• DIFETTI DI PRODUZIONE DI ENERGIA

• DIFETTI DI DISPONIBILITA’ DI ENERGIA

• SOSTANZE NEUROTOSSICHE

• ANOMALI LIVELLI DI NEUROTRASMETTITORI

• DIFETTO O ECCESSO DI SUBSTRATI

• ALTRI

70-80% dell’energia totale consumata dai NEURONI

(lattato, via dei pentosi, fosforilazione ossidativa)

di cui l’80% è utilizzata per i canali SINAPTIC DISORDERS

BRAIN

20-30% consumata

dalla GLIA

(perlopiù tramite

glicolisi)

20% consumo energetico a riposo in adulto sano> 50% in bambino

Garcia-Cazorla A and Saudubray JM, J Inherit Metab Dis 2018

NEUROMETABOLISMO300 NUOVI DIFETTI METABOLICI 2011-2016

IN 85% PREDOMINANO SINTOMI NEUROLOGICI

NEUROSVILUPPO:

EPOCA PRE-NATALE

DIFFERENZIAZIONE, PROLIFERAZIONE, MIGRAZIONE NEURONALE, INTEGRAZIONE CIRCUITI (SINAPSI)

POST-NATALE

PLASTICITA’, MIELINIZZAZIONE, MATURAZIONE, RIARRANGIAMENTI CITOSCHELETRO

DISTURBI COGNITIVI, MOTORI E COMPORTAMENTALI

Saudubray JM and Garcia-Cazorla A. Neurodevelopment and inborn errors of metabolism, Dialogue in Clinical Neuroscience, vol. 20. n.4, 2018

CELLULAR NEUROMETABOLISM

Nuova classificazione patogenetica ECM

SMALL AND SIMPLE MOLECULES

METABOLIC MARKERS

SNE

LARGE AND COMPLEX

MOLECULES

INTOSSICAZIONE DEFICIT ENERGETICO

ACCUMULO DEFICIT

CONGENITO,

interferisce con sviluppo

embrio-fetale

alterazioni neuro-

comportamentali

(es. CDG,

perossisomiali, ecc.)Garcia-Cazorla A and Saudubray JM, J Inherit Metab Dis 2018

Emergenze metabolichePICCOLE MOLECOLE

IntossicazioneIntossicazione acuta o progressiva da accumulo di composti tossici prossimali al blocco metabolico.

• Ciclo dell’urea• Organico acidurie• Leucinosi- tirosinemia• Intolleranze agli zuccheri (galattosemia, intolleranza ereditaria

al fruttosio)

Deficit energetico• Glicogenosi• Deficit gluconeogenesi• Difetti della -ossidazione• Difetti della catena respiratoria

PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CRONICHENEUROLOGICHE NEGLI ECM

• RITARDO PSICOMOTORIO• ARRESTO-REGRESSIONE PSICOMOTORIA• DEFICIT INTELLETTIVO• CONVULSIONI• SPASTICITA’• DISTURBI MOTORI• ATASSIA• NEUROPATIA• IPOTONIA• DISTURBI DEL MOVIMENTO• EMIPLEGIA• DISTURBI DEL COMPORTAMENTO

Esordio neonatale-quadro acuto:• ipotonia, letargia coma• scarso accrescimento• inappetenza• vomito• disidratazione• tremori• ipertono, opistotono, trisma• movimenti degli arti ritmici anormali (pedalamento-boxing)• movimenti anomali degli occhi• crisi di apnea • odore particolare• stipsi, pianto insistente, dolori addominali

Emergenze metaboliche

MALATTIE AD ESORDIO ACUTO NEONATALE O NEI PRIMI MESI DI VITA

MALATTIA EPOCA

ESORDIO

PROGNOSI

Neonato Età

successive

Ciclo dell’urea 24-48 ore qualunque Buona (?)

Iperglicinemia non chetotica 24-48 ore variabile sfavorevole

Iperinsulinismi 0-24 ore qualunque buona

Iperlattacidemia 0-24 ore primi mesi sfavorevole

Convulsioni sensibili alla

piridossina

0-15 gg ottima

Galattosemia 1-2

settimane

buona

Acidurie organiche 3-15 gg qualunque buona

-ossidazione acidi grassi 0-15 gg qualunque buona

Leucinosi (MSUD) 6-10 gg qualunque buona

Tirosinemia 20-60 gg primi anni buona

Glicogenosi 0-48 ore primi mesi buona

AnamnesiFAMILIARE• consanguineità dei genitori• precedenti aborti• storia familiare di malattia grave nei maschi (X-linked)• Fratelli morti per cause non chiare (encefalite, sepsi, SIDS) • malattie familiari (malattie neurologiche progressive, sindrome HELLP)• periodo perinatale nella norma• “intervallo libero”GRAVIDICA•Movimenti fetali•Polidramnios•Idrope fetalePERIPARTUM•Ipotonia generalizzata•Distress respiratorio

Diagnosi differenziale:SepsiPatologie a carico del SNCMalattie neuromuscolari

Dipendenza metabolica dalla madrePlacenta come emuntorio

INTERVALLO LIBERO

BREVE 12 ORE

SOLITAMENTE 48-72 ORE

ACCUMULO DI SOSTANZE TOSSICHE

LUNGO NUMEROSI GIORNI >15 GIORNI

SCREENING NEONATALE

48-72 ORE

DI VITA

DIAGNOSI PRECOCE PRECOCE TERAPIA

PROGNOSI MIGLIORECOUNSELING GENETICO

AminoacidopatieDeficit ciclo dell’ureaAcidurie organiche Difetti β-ossidazione

ALCUNE PICCOLE MOLECOLE DANNI ANCHE PRENATALI

Emergenze metaboliche - Esami

Sangue: • emocromocitometrico (anemia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia)

• elettroliti• glicemia, urico, calcio, fosforo• funzione epatica e renale, CK

• equilibrio acido-base (gap anionico)• ammonio

(• Emocoltura )• lattato• aminoacidi plasmatici

• carnitina• Acidi grassi plasmatici• Acidi organici urinari• Acilcarnitine plasmaticheLiquor:

• Lattato, aminoacidi• Neurotrasmettitori• Esame chimico fisico• Esame colturale

ESAMI DI II LIVELLOMETABOLICI

Segni e

sintomi

Chetosi

No acidosi

Acidosi

metabolica

/iperammo

niemia

lattato NH3 No chetosi

No acidosi

No NH3

Chetoacidosi

Ipoglicemia

Intervallo

libero

5-6 gg 48-72 h 24-48 h 24-48 h 0-24 h 12-24 h

Quadro

SNC

Progressivo Grave Variabile Grave Grave variabile

Coma + + + + + -

Mov

anormali

+++++ ++ - Mioclonie -

Tono Iper- Ipo Ipo-iper Ipo-iper Ipo Ipo

Convulsioni Tardive Tardive Tardive + ++ +++

Acidosi

metabolica

- +++ +++ - - +

Chetosi + + ++ - - +

Ipoglicemia - + + - - +++

Altro Urine odor

Curry

Piedi sudati

Gb e pp

Polipnea

Lattato

Polipnea

NH3

Polipnea

Apnea

EEG tipico Epatomegalia

Polipnea

Diagnosi Leucinosi •Acidurie

organiche

•PDH

•Catena

respiratoria

•Ciclo

dell’Urea

•Iperglicinemia

non chetotica

Gluconeogenesi

Glicogenosi

Beta-ox

1. In genere non interferiscono con sviluppo embrio-fetale

2. Possono esordire alla nascita (forme neonatale) o tardivamente (forme late-onset)

3. Esordio clinico acuto con sintomi da intossicazione in presenza di eventi scatenanti

4. Possibilità di intervenire in molti casi con una efficace terapia dietetica e/o farmacologica in caso di diagnosi precoce

Acidurie organicheDifetti del ciclo dell’ureaLeucinosi

Malattie da intossicazione:errori del metabolismo intermedio che conducono ad un

quadro acuto per l’accumulo di prodotti tossici a monte del blocco enzimatico.

Malattia da intossicazione nel neonato

Sintomi spesso aspecifici dopo un iniziale intervallo asintomatico :1. Neurologici

• Letargia, iporeattività• Movimenti anomali (boxing, pedalata, tremori…)• Ipotono dell’asse• Ipertono degli arti

2. Gastroenterici• Rifiuto del pasto, suzione debole, vomito• Calo ponderale, scarso accrescimento• Epatomegalia

3. Respiratori• Apnea, Polipnea

FATTORI AGGIUNTIVI • Anamnesi familiare

Consanguineità dei genitori Decessi neonatali o fetali inspiegati (SIDS)

• odore particolare in urine o altri fluidi corporei

EVOLUZIONE• Convulsioni• Coma• Insufficienza

multiorgano

Fattori scatenanti-Catabolismo endogeno-Inizio alimentazione proteica

Malattie da intossicazione nel neonato

MALATTIA ETÀ di ESORDIO

Ciclo dell’urea 24-48 ore

Acidurie organiche 3-15 gg

Leucinosi 6-10 gg

ODORE PARTICOLARE

INTERVALLO LIBERO

FATTORI AGGIUNTIVI • Anamnesi familiare

Consanguineità dei genitori Decessi neonatali o fetali inspiegati (SIDS)

• odore particolare

Malattia da intossicazione nel bambino, adolescente e adulto

Sintomi ad andamento cronico/ricorrente

• ritardo mentale• scarso accrescimento, inappetenza• crisi ricorrenti di vomito, chetonuria, obnubilamento• crisi ricorrenti di cambiamento di umore, aggressività• crisi di pallore, sudorazione, fissità dello sguardo• crisi ricorrenti di atassia, cefalea, stato confusionale• epatopatia acuta/cronica• rifiuto degli alimenti proteici

EVOLUZIONE• Convulsioni• Coma• Insufficienza

multiorgano

Fattori scatenanti-divezzamento ,-pasto iperproteico -malattia intercorrente -intervento chirurgico, -parto, -digiuno, -attività sportiva intensa

Spesso diagnosi tardiva

Diagnosi di difetto del ciclo dell’urea-

ammonio

orotato

CPS : ↑AMMONIO

OTC : ↑ AMMONIO; ↓CITRULLINA; ↑ACIDO OROTICO URINARIO

ASS: ↑ AMMONIO; ↑CITRULLINA;

ASL: ↑ AMMONIO; ↑CITRULLINA; ↑ ACIDO ARGININOSUCCINICO PL E URIN

AS: ↑ ARGININA

IPERAMMONIEMIANO CHETONURIA, NO ACIDOSI METABOLICA

COMA IPERAMMONIEMICO

MSALL, N Engl J Med, 1984; 310:1500-1505

Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Outcome of urea cycle enzymopathies

IMPORTANZA di FARMACI di USO non COMUNE: CLORIDRATO ARGININA, SODIO BENZOATO,

FENILBUTIRRATO, CARBAMILGLUTAMMATO, …..

AMMONIO ELEVATA TOSSICITA’

IPOTESI TOSSICITA’

AC. GLUTAMMICO + NH3

GLUTAMMINA

DANNO OSMOLARE

INGRESSO DI ACQUA

RIGONFIAMENTO

LISI ASTROCITA

AMMONIEMIA 170-340 mg/dlLETARGIACONFUSIONE MENTALEVOMITO

AMMONIEMIA > 340 mg/dlEDEMA CEREBRALECOMAMORTE

INTERFERENZA CON METABOLISMO ENERGETICO CON METABOLISMO NEUROTRASMETTITORI

0

100

200

300

400

500

600

3 4 5 6 7 8 9

AMMONIO µg/dl

GIORNI

EXANGUINO

GLUCOSIO 10mg/Kg/minSODIO BENZOATO 250mg/Kg/2h ev e poi mantenimentoARGININA HCl 360mg/Kg/2h ev e mantenimentoCARBAGLU 50 mg x 4 per SNG

VENTILAZIONE SPONTANEA + DIETA APROTEICA CON

ADEGUATE CALORIE

SINTOMI:• NEONATO: letargia, scarsa suzione, convulsioni, encefalopatia progressiva

Sino al coma, areflessia, emorragia intracranica• BAMBINO: scarso accrescimento, vomito, disturbi neurologici o psichiatrici

cronici, encefalopatia episodica con letargia, atassia, convulsioni• ADULTO: sintomi neurologici e psichiatrici, disturbi del comportamento,

letargia, disorientamento, psicosi

IPERAMMONIEMIA

ACIDOSI -ACETEST -DNPH -

LATTATO -/+

AminoacidiAcilcarnitineAcidi organici Acido orotico

DIFETTI CICLO UREA

BETA OX

ACIDOSI +ACETEST +DNPH -/

LATTATO -/+GLICEMIA N//

AminoacidiAcilcarnitineAcidi organici

ACIDURIE ORGANICHE

DIFETTI CHETOLISI

ACIDOSI -ACETEST -/±DNPH +

MSUD

ACIDOSI +ACETEST -/+

LATTATO +

DIFETTI CATENA RESPIRATORIADEFICIT DI PDH/PC

AminoacidiAcilcarnitineAcidi organici

AminoacidiAcilcarnitineAcidi organici

Nagamani SCS et al, Mol Genet Metab 2012

Ciclo dell’urea

Neurone-astrocita

Il Glutamato (Gln) nelle sinapsi e’ captato dal neurone,

veicolato nell’astrocita ed utilizzato per sintetizzare la

Glutamina (Glu) che poi ritorna verso il neurone e viene

riconvertita in glutamato (ciclo glutammato-glutamina)

Il Glutamato e’ un neurotrasmettitore eccitatorio che serve

per la sintesi del gaba, il maggior neurotrasmettitore inibitorio

La Glutamina sintetasi e’ solo in ASTROCITA (Glu+NH4

+Gln)

L’astrocita ha un ampio numero

di acquaporine

predisposizione a

rigonfiamento

Teorie fisiopatologiche

Del danno cerebrale in UCD

• Accumulo di Gln che porta ad alterazione

osmoregolazione cerebrale

• Attivazione glutamato/recettore NMDA e

danno neuroeccitatorio e

dei neurotrasmettitori

• Deficit energetico con danni acuti e cronici di

maturazione della mielina e

rilascio di ormoni trofici e

Della maturazione sinaptica

FISIOPATOLOGIA DEL DANNO CEREBRALE

D o L-GLUTAMINA

Flusso SEROTONINA causato da un

aumentato trasporto di aminoacidi

neutri (es.Triptofano) attraverso BEE

per alterata permeabilita’

EDEMA CEREBRALE

IPERAMMONIEMIA

tossicita’ diretta o indiretta

(metabolismo energetico)

GLUTATIONE pathway: in

iperammoniemia NMDA

recettori, glutamato, cGMP

e NO hanno un ruolo

addizionale

DANNO OSMOTICO DI ASTROCITIALTERATA ATTIVITA’ SEROTONINERGICA

Bachmann C, Clin Chem Lb Med 2002

Anoressia e disturbi

del sonno

Gropman A, Mol Genet Metab 2010

Pacheco-colon et al, Mol Genet Metab 2015

GLUTAMINA

AMMONIO

• STRESS OSSIDATIVO: ROS

• ALTERAZIONI DI PERMEABILITA’

MITOCONDRIALE

e deficit bioenergetico

• ATTIVAZIONE SIGNALING CHINASI

Detossificazione

Cerebrale

(scavenger)

«Trojan

Horse»

AC. GLUTAMMICO

+

NH4+

RIGONFIAMENTO

ASTROCITI

Albrecht J et al, Hepatology 2006

Noremberg MD et al, Metab Brain Dis 2007

• Deficit energetico: ROS,

α-chetoglutarato DH

• Alterazione neurotrasmettitori

GABAergici e serotoninergici

• Alterata omeostasi pH e Ca2+

EDEMA CITOTOSSICO

Glu sintetasi

SNAT

GLUTAMINA IN ASTROCITI:

• MIOINOSITOLO, GLUCOSIO,GLUTAMMATO E K+

• Ca2+

intracellulare oxidative and nitrosative stress

• Attivazione di proteina chinasi mitogeno-attivata (MAPKs) e NK-kB

• Indurre la transizione di permeabilita’ mitocondriale (mPT)

• Transaminazione ed idrossilazione di Gln ad α-chetoglutarato

• Alterazione dei trasportatori della Gln (SNAT-5)

butterworth RF,

mol Genet Metab 2014

NEURONI: NO GLUTAMINA SINTETASI

difetti del ciclo dell’urea

estrema variabilità fenotipica

Outcome neurologico:

- Età di esordio, difetto enzimatico

- Durata dell’iperammoniemia

Seminara J et al, Mol Genet Metab 2010

• Msall et al (1984): UCD neonatale 60-80% di ritardo mentale

(QI medio 43 a 1 aa), correlazione inversa con durata di coma

• Drogari et al (1988): in late onset 56% RM, 33% epilessia

• Spada et al (1994): moderato-severo RM e alterazioni

del comportamento nei pz childhood onset

• Maestri et al (1996): 57% severo-profondo RM

• Bachmann et al (2003): 67% RM

• Choi et al 2012: Adulti con disturbi psichiatrici

Msall et al, N Engl J Med 1984

CRONISTORIA RITARDO COGNITIVO IN UCD

Krivitzky L et al, Pediatr Res 2009

Seminara J et al, Mol Genet Metab 2010

177/352 deficit cognitivo: 47% < QI, 38% disturbi di apprendimento

Outcome cognitivo differente in neonatal (50%) e late-onset (25%)

UCD Consortium

Ah Mew N et al, J Pediatr 2013

Su 103 pazienti 88% neonatal onset (< 7 gg)

Ammoniemia significativamente > in difetti prossimali

RITARDO COGNITIVO (QI <70) < 4 ANNI > 4 ANNI TOTALE

ALD 50% 76% 68%

ASD 25% 70% 54%

CPS I e OCT 43% 50% 475

SNE 11% 11%

UCD Consortium17% normale QI (> 90)

11% diagnosi da SNE

Pacheco-Colon I et al,Mol

Genet Metab 2014

OCT:

Non verbal learning

Fine motor processing

Reaction time

Visual memory

Executive function

Batshaw Ml et al, Mol Genet Metab 2014

GLN BIOMARKER DI OUTCOME COGNITIVO

Ammonio e Gln hanno effetti sul SNC

in modo differente

Studio longitudinale 2006-2013 su 614 pz

66 pz (11%) TRAPIANTO EPATICO:

peggior QI ASL e OCT maschi

OCT maschi:

deficit in funzioni esecutive, pianificazione motoria e

memoria lavorativa

(Executive function, working memory, motor planning)

Oct Maschi con difetto parziale:

minori alterazioni cognitive, motorie e psichiatriche

OCT femmine:

deficit in executive cognition, working memory e attention

85% sono considerate asintomatiche ma spesso hanno

difficolta’ di apprendimento e comportamentali,

vomito ciclico, intolleranza proteica,

Episodi stroke-like sino al coma

Impatto su qualita’ di vita e amplia il concetto di disabilita’

DIFETTI COGNITIVI in OCT

Gropman A et al , Mol Genet Metab 2010

ARGININSUCCINICO ACIDURIA (ASL)

Fenotipo complesso e multisistemico: peggior outcome cognitivo

Nagamani SCS et al, Mol Genet Metab 2012

SNE

USA: 30% disturbi apprendimento, 23% RM lieve, 23% epilessia (13 pz)

Austria: 29% QI ai limiti inferiori (17 pz)

Future implicazioni terapeutiche (NO donor)

• Ampia espressione tissutale

• ASL e’l’unico enzima per la sintesi di Arginina (Arg) in tessuti

• Arg implicata in biosintesi di NO, creatina,prolina, glutammato, poliamine

• Ipotesi di difetto creatina (van Spronsen et al, 2006)

• Non benefici da trapianto epatico, arginina poco protettiva

70% disabilita’ intellettive

65% disturbi di apprendimento

33% epilessia

Difetto di ARGINASI

MR: atrofia cerebrale e cerebellare, alterazione SB

periventricolare, putamen e corteccia insulare

MRS: cho/Cr ratio aumentato demielinizzazione

picco di arginina

Rara iperammoniemia

Arginina neurotossica

Composti guanidinici altera la neurotrasmissione del GABA,

inibisce la attivita’ di rimozione dei ROS

(SOD, glutatione perossidasi) stress ossidativo

Alterata produzione di NO

Enns GM , Pediatr Neurol 2008

Gropman A, Mol Genet Metab 2010

Difetti cognitivi, epilessia, atassia, paraparesi spastica

DTI: DANNI PREVALENTEMENTE

NEL TRATTO CORTICOSPINALE

Difetto

arginasi

controllo

Pz asintomatici (?)

alterazione domain e subdomains neurocognitivi

correlati alla corteccia prefrontale

• Deficit in:

INTELLIGENZA NON VERBALE, MOTRICITA’ FINE E VELOCITA’ di

esecuzione, MEMORIA VISIVA, ATTENZIONE, CAPACITA’ ESECUTIVE

E MATEMATICA

• Episodi subclinici di iperammoniemia: sconosciuti danni cerebrali

• Pz con Qi nella media comunque hanno:

Difficoltà di apprendimento non verbale,

alterazioni della SB o subcorticali

• effetto su working memory e executive function

• Ridotto mI anche in femmine portatrici OCT ASINTOMATICHE

Neuroimaging in difetti ciclo

dell’urea

• La RM mostra rigonfiamento cerebrale e lesioni

parenchimali simmetriche, con risparmio del tronco e

degli emisferi cerebellari

• quadri cronici: foci persistenti di leucoencefalopatia,

atrofia corticale e subcorticale con cisti

• Possibili lesioni ischemiche ed alterate reti neuronali

nei lobi frontali

La MRS mostra un alterato metabolismo con diminuzione

del miositolo, elevazione della glutamina e diminuzione

della colina

Gropman A et al,

J Inherit Metab Dis 2007

In neonatal onset:

• atrofia corticale

• Lesioni cistiche della SB

• Ipomielinizzazione e ritardo maturativo della mielina

• Ventricolomegalia

• Gliosi dei nuclei profondi della sostanza grigia

In forme late onset:

• alterazioni della SB con variabilita’ individuale

multimodal MRI

Deficit cognitivo (downstream effect):

speed ed executive function , working memory,

Performance visuo-spaziale

Alterazioni SB Disconnessione corticale

Analisi retrospettiva in 6 pz per correlare outcome

cognitivo e RM cerebrale (1999-2010) in Colorado (USA)

Bireley WR et al,Pediatr Radiol 2012

Alterazioni tipiche riscontrate:

• iperintensita’ T1 e T2 in corteccia cerebrale e

soprattutto in corteccia peri-insulare, frontale e

gangli della base (talamo)

• Corteccia peri-rolandica e occipitale in late-onset

• ristretta diffusione da danno acuto stroke-like

Variabili correlate:

• Entita’ e durata di iperammoniemia/valore gln

• Eta’ alla diagnosi

• Danni da ipoperfusione cerebrale/edema cerebrale

• Alterazione 5-hiaa e acido quinolinico

• Sensibilita’ individuale delle varie zone snc

Correlazione neuroimaging e QI

Apprendimento:

processo di acquisizione di nuove informazioni

Memoria: persistenza

dell’apprendimento

a lungo termine

La base fisiologica e biochimica della memoria è la

PLASTICITA’ SINAPTICAossia il numero e la complessità delle connessioni tra i neuroni

PEDIATRIC RESEARCH

Vol. 53, No. 3, 2003

GLUTAMINA ruolo chiave in SINAPTOGENESI

Rama Rao KV et al,

Neurochemistry International 2012

SINTOMI di esordio di UCD

Atassia, vomito e cefalea

Bigot A et al, Mol Genet Metab 2017

Sintomi psichiatrici come presentazione in adult-onset UCD

Ritardo psicomotorio (50%)

Disabilita’ intellettiva (42%)

convulsioni (29%)

Regressione neurologica (20%)

Romão A et al, Rev Paul Pediatr 2017

Confusione mentale

agitazione

Allucinazioni

Forme atipiche di depressione

Psicosi acute

Schizofrenia

Nia S, J Neurol 2014

In IEM

SCREENING NEONATALE ESTESO (SNE)

• Esperienza della Germania: migliore outcome neurocognitivo

Lindner M et al. Orphan J rare Dis 2011

• STUDIO OSSERVAZIONALE SU 208 PZ CON UCD NON CLASSICO

In 20 centri metabolici europei.

alterazioni cognitive nel 36% dei pz:

- 44% di OCT sintomatici e 31% femmine OCT

- 12 % dei diagnosticati da SNE

- 16% in ASS (solo nel 7% da SNE)

- 94% in asl (solo in 23% da SNE)

- importanza di diagnosi precoce 75% di pz diagnosi >1 a vs 46% < 1 a

- evitare iperammoniemia

(Ruegger CM, et al, J Inherit Metab Dis 2014)

• SNE riduce la frequenza e la severita’ dell’ iperammoniemia

ma non elimina il rischio di disabilita’ intellettive, comportamentali

e Deficit in executive functioning

Krivitzy et al , Pediatr Res 2009, Ah Mew et al 2013

25 pazienti UCD: 10 early-onset e 15 late-onset

L’esperienza di Monza

Livelli max ammonio alla diagnosi:

800 mmoli/L in early-onset

150 mmoli/L in late-onset

Z-score QI medio: -2,22 in early onset e

-1,07 in late-onset

Z-score QI: progressiva riduzione in early-onset,

stabile in late-onset (eccetto in pz con alterazioni a

neuroimaging)

Correlazione epilessia ed alterazioni neuroimaging

peggior outcome cognitivo

Calcolo dello Z-score:

(esito del test -- media specifica del test)/DS specifica del test

Cut off

-2 DS

-4

-3

-2

-1

0

1

primo dato ultimo dato

Z s

co

re Q

I

early onset late onset

-4

-3

-2

-1

0

1

primo dato ultimo dato

Z s

co

re IQ

ASL ASS OTC

Z-score QI

Nel tempo

53% deficit cognitivo:

• 70% early onset

• 44% late onset

• 80% ASL

• 58% ASS

• 20% OCT

QI Verbale, di Performance e Totale (Wechsler): media e DS in ASL, ASS, OTC

-4

-3

-2

-1

0

1

Z s

co

re I

Q

ASL ASS OTC

Z score IQ Totale (Wechsler): media e DS in ASL, ASS, OTC

ASL ASS OTC

S.G. nata ad agosto 2006

Genitori consanguinei.

3 gg: convulsioni e coma iperammoniemico

(1140 µmoli/L)

Diagnosi di Argininsuccinico acidemia

omozigote c.556C>T (p.R186W esone 7)

moderato ritardo cognitivo (QI 37)

Ipertensione, ipertrigliceridemia,

iperuricemia

Epilessia, sovrappeso,

Scarso crescita staturale (IgF1 basso),

Ipotiroidismo, iperparatiroidismo,

Terapia:

Arginina, sodio fenilbutirrato, sodio benzoato, DHA, potassio,

Acido valproico, tirosint, allopurinolo, captopril

Dieta ipoproteica: 0,4 gr/Kg naturali e 0,6 gr/Kg di sintesi

Nutrizione tramite peg

11 anni

G.N.

SNE: citrullina 31,96 µmoli/L (vn < 28,1), ASA 2,47 µMoli/L (vn <1)

Arginin succinico acidemia c.35G>A + c.175G>A (esone 2)

A 4 gg di vita:

Glutamina 897 µMoli/L,

arginina 36 e citrullina 36 µMoli/L

Ammoniemia nella norma

Terapia con Bioarginina

RM encefalo (a 3 mesi): nella norma

Deambulazione autonoma a 13 mesi

2 anni: peso e lunghezza 25 perc,

sviluppo psicomotorio adeguato (QI 114),

alimentazione ipoproteica (1,4 gr/Kg/Die)

Patologie del metabolismo

degli AMINOACIDI A

CATENA RAMIFICATA

(LEUCINA, VALINA,

ISOLECINA)

Causate da accumulo

mitocondriale di ACIL CoA

Chetoacidosi , NH3 ed

acido lattico

Malattie rare (incidenza PA 1:161.000 e MMA 1:62.000)

Ereditarietà autosomica

recessiva

ACIDURIE ORGANICHE

ACIDURIE ORGANICHE

METABOLISMO DEGLI AA a catena ramificata:

Accumulo mitocondriale di ACIL CoA

molto gravi tipo “INTOSSICAZIONI”

Chetoacidosi , NH3, acido lattico

ACIDURIA ISOVALERICA, PROPIONICA, METILMALONICA

TERAPIA: Disintossicare, evitare il catabolismo,

Carnitina(50-100 mg/kg/die)

vit B12

dieta a contenuto controllato di proteine

Miscele di aminoacidi prive di ramificati

vena centrale PVC elevate diuresi forzata

Metilmalonico aciduria con o senza omocistinuria

Acidemia metilmalonica (MMA): quadro acuto da

intossicazione (Mut° o Mut-)

• Esordio classico neonatale o più tardivo con inappetenza,

vomito, scarso accrescimento, tremori, movimenti anormali

degli occhi, coma

• acidosi metabolica ed iperammoniemia

• MMA molto elevato in urine e plasma

• Morte in poche settimane/mesi se non trattato

• Trattamento dieta strettamente ipoproteica + miscele

• Forme ad esordio tardivo con quadro clinico più lieve

• Alcuni casi sensibili a trattamento con B12 a dosi elevate

• Evoluzione in insufficienza cardiaca e renale

• Trapianto fegato o fegato-rene (discusso!!)

Acidemia metilmalonica con

omocistinuria (MMA + OMO)

– Esordio neonatale o nei primi mesi o anni di vita

– Inappetenza, scarso accrescimento, ipotonia, apnee,

sopore, ritardo neuromotorio, convulsioni, anemia

megaloblastica, sindrome emolitico-uremica, distrofia

retinica

– MMA urinario e plasmatico aumentato,

iperomocisteinemia e ipometioninemia

– No iperammoniemia, no acidosi metabolica

– Forme tardive più lievi ma con leucoencefalopatia,

eventi tromboembolici sino ad exitus

– Terapia con carnitina, folinico, Betaina e OH-B12 im

– NO DIETA

Trattamento MMA + OMO

• Dieta normoproteica (Venditti et al., J Inherit Metab Dis2012)

• Idrossicobalamina (OH-Cbl) ad alte dosi (parenterale !?) da 1 mg a 20 mg/die. Migliora attività enzimatica sia AdoCbl che MetCbl: si ottiene riduzione MMA e omocisteina con aumento metionina

• Betaina per os. Stimola la rimetilazionedell’omocisteina a metionina

NB metionina è aminoacido essenziale!!

Trattamento MMA

• Dieta ipoproteica+miscele di sintesi• Carnitina• B12

Poor outcome

PROPIONICO ACIDEMIA

Esordio neonatale con vomito, scarsa alimentazione, letargiaForme Late-onset

Terapia di emergenza in fase acuta: detossificazione, azzerare apporto proteico e garantire calorie«Acute management of propionic acidemia»,Chakrapani a et al, Mol Genet and Metab, 2012;105:16-25

Terapia di mantenimento long-term: dieta ipoproteica, miscele di aminoacidi prive di ramificati, carbaglu, Biotina, Carnitina

«Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia»Baumgartner MR et al, Orph J Rare Dis, 2014;9:130

Isovalerico acidemia

Se la crisi metabolica non viene trattata:• problemi respiratori• convulsioni

• ritardo mentale• coma, morte

Benessere alla nascita

Inizio sintomi tra 2°gg e 2° set. come Crisi metabolica:• inappetenza• sopore, abbattimento, pocareattività• vomito• odore di «piedi sudati»

Forma meno severa di IVA a esordio tardivo:• scarso accrescimento• difficoltà di apprendimento

Acidemia isovalerica– Storia naturale

Test di laboratorio: iperammoniemia, chetoacidosicon iperlattacidemia, ipocalcemia, pancitopenia

Diagnosi e terapia precoci: buon outcome

ACIDURIA GLUTARICA TIPO IMACROCEFALIA 75-80%

ESORDIO 3-36 MESI

INFEZIONI, VACCINAZIONI, INTERVENTI CHIRURGICI

CRISI ACUTA “ENCEFALITE LIKE”DANNO STRIATO BILATERALE

SEGNI EXTRAPIRAMIDALI (DISTONIA, SPASTICITA’)

ATROFIA FRONTO-TEMPORALECISTI ARACNOIDEE BILATERALI

RARI CASI AD ESORDIO INSIDIOSO O TARDIVO

Aciduria glutarica tipo I

Malattia neurometabolica da dif. di glutaril CoA deidrogenasiMacrocefalia progressivaEncefalopatia acuta tra 6 e 12 mesi di vitaDanni dello striato, distonia

Terapia precoce con carnitina e dieta ipoproteica riduce il rischio di complicazioni neurologiche ma non completamente: Crisi encefalopatiche in 77% dei sintomatici; in 10% di presintomatici (Bijarna et al 2008)

Da sito CDC – newborn screening laboratory bulletin

ACIDURIA GLUTARICA TIPO I

DIETA RISTRETTA in LISINA e TRIPTOFANO

PREVENZIONE CRISI-ENCEFALOPATIA

SUPPLEMENTAZIONE di CARNITINA

MIGLIORAMENTO CLINICO< PROGRESSIONE MALATTIA NEUROLOGICARIDUZIONE MORTALITA’

Guidelines Kolker et al 2011

NB: Attenzione alla carenza di Triptofano!!!

RIBOFLAVINA (raramente efficace)Farmaci neuroprotettiviCalorie+maltostrine in fase acuta: EMERGENZA!!

LEUCINOSI o MALATTIA DELLE URINE A

SCIROPPO D’ACERO o MSUD

Difetto del metabolismo degli AA a

catena ramificata

Deficit del complesso alfa-

chetodeidrogenasi a catena

ramificata (BCKDH)

Incidenza 1:200.000

Ereditarietà autosomica recessiva

CHETOSI (accumulo

alfa-chetoacidi) e odore particolare

secreti

Leucinosi (o malattia delle urine a

sciroppo d’acero- MSUD)

• Esordio neonatale con

inappetenza, disidratazione,

grave intossicazione, gravi

sintomi neurologici

• terapia è la dieta

ipoproteica + Miscele

• Apporto calorico essenziale

• Supporto emergenza in fase

acuta

• Prognosi buona se il

trattamento è precoce

• DHA

SE POSSIBILE LA VIA NASOGASTRICAPrecoce alimentazione enterale

Miscele senza proteineUso latte umano

SE NH3 > 500 mM (850 mg/dl)Attivo DIALISI PERITONEALE

SE IPERAMMONIEMIA (>148 mmol/l, > 250 mg/dl)PRIME 2 ORE:

CLORIDRATO DI ARGININA 360 mg/Kg e.v.

BENZOATO di SODIO 250 mg/kg e.v.

FENILBUTIRRATO di SODIO 250mg/kg OS

SOSPENSIONE APPORTO PROTEICOGLUCOSIO 7-10 mg/Kg/minLIPIDI 1-3 g/kg/die

Se glicemia > 200 mg/dlinsulina 0.05-1 UI/Kg/h

B12 (1-2 mg)

Biotina (10-20 mg)Carnitina 100-200 mg/Kg/dieTiamina (100-300 mg)Riboflavina (50-150 mg)

Carbamilglutammato 100-200mg/kg

SE NH3 > 1000 mM (1700 mg/dl)DIALISI PERITONEALE IMMEDIATA

TERAPIA SCOMPENSO METABOLICO ACUTO

DETOSSIFICAZIONE

A) ESOGENA:EMOFILTRAZIONEEMODIALISIDIALISI PERITONEALEEXANGUINOTRASFUSIONE

B) ENDOGENA:VIE ALTERNATIVE

L-carnitinaL-glicinabenzoato di sodiofenilbutirrato di sodiocitrullinavitamino-terapia specifica

APPORTO CALORICO-IPOPROTEICO

Prima di avviare la terapia d’emergenza:prelevare campioni aggiuntivi per indagini specifiche

SANGUE

• Sangue in EDTA 4-5 ml da centrifugare:

conservare il plasma a -20°C x

AMINOACIDEMIA QUANTITATIVA

• Siero da conservare a -20°C

• Guthrie card almeno 3 cartoncini

URINE

• Campione di urine da conservare a -20°C (freezer) x

acidi organici urinari ed acido orotico

Patient journey

• DIAGNOSI PRECLINICA (SNE) O CLINICA

• DETOSSIFICAZIONE: INIZIO TERAPIA DIETETICA E FARMACOLOGICA

• CONFERMA DIAGNOSTICA CON ANALISI MOLECOLARE

(COUNSELING GENETICO)

• ESENZIONE DI MALATTIA RARA

• CERTIFICATO PER ALIMENTI SPECIALI E/O ENTERALE

• IMPOSTARE DIETA IPOPROTEICA LONG-TERM CON CORRETTO

APPORTO CALORICO (DIETE SCOLASTICHE), TRAINING GENITORI

• FOGLIO PER EMERGENZA

• CONTROLLI FOLLOW-UP CLINICI, BIOCHIMICI E STRUMENTALI A

CADENZE DIVERSE IN BASE ALL’ETA’

• VALUTAZIONE CRESCITA E MINERALIZZAZIONE OSSEA (DEXA)

VITAMINE-COFATTORI DI ECM

VITAMINE POSOLOGIA MALATTIA

TIAMINA (B1) 150-300 mgMSUD

Acidosi lattica (PDH)

BIOTINA 10-20 mgPropionico acidemia

Deficit multiplo di carbossilasiAcidosi lattica (PC)

OH-COBALAMINA (B12) 1-5-10 mg

RIBOFLAVINA (B2) 100-200 mg

Metilmalonico aciduria B12 responsiva

Glutarico aciduriaDifetto ossidazione (SCAD)

TIROSINEMIA TIPO III

Sintomi neurologici:

• Atassia, tremori

• Microcefalia

• Epilessia

• Ritardo mentale

DIETA per tenere la Tirosina < 200-400 μmol/L

Corso universitario medicina

Corso specializzazione

CongressiMASTER….

Testi

Riviste scientifiche

Internet

Attivita’ assistenziale

Video pazienti

IL MEDICO RICONOSCE LE MALATTIE CHE CONOSCE

SCREENINGNEONATALE

DIAGNOSI PRECOCE

DAL 1990: TANDEM MASSA E SCREENING NEONATALE

J. Inher. Metab. Dis. 13: 321-324; 1990

TESTS DI GUTHRIE e ALTRI TESTSSCREENING NEONATALI

SCREENING NEONATALE LC/MS/MS

UNO SPOT UN TEST PIU’ MALATTIE

IERIPKU MSUDBIOTINIDASIGALATTOSEMIA......

~ 50 MALATTIE

fenilchetonuria

UNO SPOT UN TES UNA MALATTIA

tecnica di analisi e di rivelazione QUALI-QUANTITATIVA

SCREENING NEONATALELC-MS/MS

ACIDURIE ORGANICHEPropionico acidemia (PA)Isovalerico aciduria (IVA)Glutarico aciduria tipo I (GA I)Difetto di 3-metilcrotonil CoA carbossilasi (MCC)Difetto di betachetotiolasi (BKT)Difetto di 3-idrossi-3-metilglutaril CoA liasi (HMGCL)Difetto multiplo di carbossilasi Malonico aciduria (MLYCD)3-metilglutaconico aciduria tipo I, II, III, IV, VDifetto di 2-metil-3-idrossibutirril-CoA- deidrogenasi (MHBD)Metilmalonico aciduria (difetto di mutasi) (MMA)Metilmalonico aciduria da difetti di metabolismo di cobalamina (MMACbl)Difetto di isobutiril CoA deidrogenasi (IBDH)

DIFETTI DELLA beta-OSSIDAZIONEDifetto di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi idrossilate a catena media e corta (M/SCHAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi idrossilate a catena lunga (LCHAD)Difetto di proteina trifunzionale mitocondriale (TFP)Difetto primitivo di carnitina (CUD)Difetto multiplo di acil-CoA deidrogenasi o glutarico aciduria tipoII (MAD)Difetto di carnitina palmitoil transferase I (CPT I)Difetto di carnitina palmitoil transferase II (CPTII)Difetto di carnitina-acilcarnitina translocase (CACT)

AMINOACIDOPATIE e DIFETTI CICLO DELL’UREAFenilchetonuria classica e iperfenilalaninemieDifetti metabolismo cofattore biopterinaTirosinemia tipo I, tipo II, tipo IIICitrullinemia tipo ICitrullinemia tipo II (deficit di citrina)ArgininemiaArgininsuccinico aciduriaSindrome HHH Iperornitinemia (atrofia girata coroide e retina)OmocistinuriaIpermetioninemiaMalattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD)

MODELLO AMERICANCOLLEGE OF MEDICAL GENETICS

DIAGNOSI PRECOCE

Possibilmente presintomatica

- Aminoacidopatie

- Deficit ciclo dell’urea

- Acidurie organiche

- Difetti β-ossidazione

PROGNOSI MIGLIORE

Screening neonatale esteso

TERAPIA

PRECOCE

FUTURO: screening malattie lisosomiali o NGS

SCREENING POSITIVO e MALATTIA MATERNA

DIFETTO MATERNO di VITAMINA B12

In madri vegetariane/vegane o con gastrite atrofica subclinica dosare VIT. B12 in gravidanza ed al figlio e supplementare se necessario RITARDO MENTALE anche grave

Phenylketonuria in school age retarded children.

Williamson M, Koch R, Henderson R.

Am J Ment Defic. 1968 Mar;72(5):740-7.

PASSATO REMOTO

The clinical features of untreated homozygous classical phenylketonuria aredescribed in detail in reviews by Paine (1957), Partington (1961a), Pitt (1971) andKnox (1972). The sex ratio of untreated patients is not different from that of thenon-phenylketonuric population. However, an abnormal sex ratio which favorsmales exists in the treated group of patients who have been identified in the pastdecade by mass screening at birth. The great majority of untreated pa- tients havean IQ below 20, and the remainder are usually below 50. The mean value (andstandard error) of IQ for untreated patients older than three years of age is 40.2 (±3.2); less than four per cent of all untreated phenylketonurics apparently have IQvalues above 60.

1:100 NEGLI ISTITUTI PER RITARDATI MENTALI

A population-based study on the causes of mild and severe mental retardation.Matilainen R, Airaksinen E, Mononen T, Launiala K, Kaariainen R.

Acta Paediatr. 1995 Mar;84(3):261-6.

PASSATOPROSSIMO

ASPARTILGLUCOSAMINURIA 2% in 151 pz con RITARDO MENTALE in

popolazione Finlandese

In 151 pz con RITARDO MENTALEin popolazione olandese

4 pz con SINDROME CDG1 pz con DIFETTO NEUROTRASMETTITORI

2 pazienti con DIFETTI METABOLISMO COLESTEROLO

American Journal Mental retardation, 2005;110:253-267

Etiology of Mental Retardation in children referred to a tertiary care

center: A prospective study

Van Karnebeek C, Abeling N, Alders M, Hoovers J, Koevoets C, Wanders R, Hennekan R.

RITARDO PSICOMOTORIO

EPILESSIA

DISTURBI DEL MOVIMENTO

DISTURBI PSICHIATRICI

RITARDO MENTALE

IN NUMEROSE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE SONO PRESENTI MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE:

PRESENTEERA DELLA METABOLOMICA

E NGS

METABOLISMI INTERESSATI

• AMINOACIDI Aminoacidopatie,acidurie organiche,

difetti ciclo urea

• CARBOIDRATI Galattosemia, M. De Vivo

• LIPIDI Difetti -ossidazione

• METALLI Difetti di cofattore molibdeno, Menkes,MEDNIK, CEDNIK

• MITOCONDRI Difetti catena respiratoria

• LISOSOMI Malattie da accumulo lisosomiale

• PURINE e PIRIMIDINE Difetti xantina ossidasi e adenilsuccinato liasi

• PEROSSISOMI X-adrenoleucodistrofia

• NEUROTRASMETTITORI SSADH

• STEROLI Smith Lemli Opitz

• ALTRI Sindrome CDG

AMMONIO (S)LATTATO (S)PIRUVATO (S)AMINOACIDI (PL/U/CSF)ACILCARNITINE (S/PL)

ACIDI ORGANICI (U)ACIDO OROTICO (U)OLIGOSACCARIDI (U)MUCOPOLISACCARIDI(U)ZUCCHERI (U)PURINE E PIRIMIDINE (U)SULFI TEST (U)

7-DEIDRO-COLESTEROLO (PL)PROFILO STEROLI (PL)ELETTROFOCUSING TRANSFERRINA (Sr)ENZIMI LISOSOMIALI (PL/L/F)VLCFA (PL)PROLATTINA (S)

…………

S=SANGUE; PL=PLASMA; U=URINE; CSF=LIQUOR; F=FIBROBLASTI; E=ERITROCITI; L= LEUCOCITI; Sr= SIERO

COSTOSO RICHIEDE TEMPO

IMPROPONIBILESCREENING METABOLICO

PER TUTTE LE PATOLOGIE

…. NEANCHE NGS X TUTTI

DIAGNOSICLINICA

LABORATORIO

IMMAGINI

ANAMNESI FAMILIARE

“Metabolic Testing must be selective and targeted on signs and symptoms.Unselected metabolic screening tests should not be considered a part of the routine evaluation in Mental Retardation”

Curry C. et al, Am J Med Genet, 1997;72:468-477

“Evaluation of mental retardation: recommendations of a Consensus Comference”

RITARDO MENTALE

CLINICA NEUROIMMAGINILABORATORIO

DISMORFISMIMALFORMAZIONIALT.SCHELETRICHEEPATOSPLENOMEGALIA…………

RMRMS

ESAMI DI ROUTINE ESAMI METABOLICI

EMOCROMOGLICEMIAAZOTEMIAEGAAC. URICOCOLESTEROLO……………

MANIFESTAZIONI extra-NEUROLOGICHE

• CIRCONFERENZA CRANICA ALTERATA

• ALTERAZIONI DI CUTE E CAPELLI

• DISMORFISMI FACIALI

• ALTERAZIONI SCHELETRICHE

• EPATOMEGALIA, SPLENOMEGALIA

• ALTERAZIONI OCULARI

POSSONO RAPPRESENTARE LA CHIAVE PER LA DIAGNOSI

ACIDI ORGANICI

MACROCRANIA

L-2-OH GLUTARICOACIDURIA

IMMAGINI

urea

S.I.

Ac. 2-OH-glutarico

S.I.

RITARDOMENTALE +

FETOPATIA DA IPERFENILALANINEMIA MATERNA

ANOMALIE CUTANEE NEUROITTIOSI

SINDROME MEDNIK

MENTAL RETARDATION

ENTEROPATHY

DEAFNESS

NEUROPATHY

ICHTHYOSIS

KERATODERMIAGENE AP1S1

S. DI SJÖGREN LARSSON (SLS)

EREDITARIETA’: autosomica recessiva

DEFICIT FALDH (fatty aldehyde deydrogenase)

alterata ossidazione di aldeidi alifatiche a lunga catena derivati

dal metabolismo degli alcool degli acidi grassi

ESORDIO: nascita – 2 anni con ITTIOSI GENERALIZZATA

RITARDO MENTALE LIEVE – MODERATO

DIPLEGIA SPASTICA

ALTERAZIONE RETINICA: (1/3 dei pz) “glistening white dots”

PUNTI BIANCHI IN REGIONE PERIFOVEALE, PIU’ RARE

ALTERAZIONE PIGMENTARIA E DEGENERAZIONE MACULARE

RM ENCEFALO: NORMALE ALTERAZIONE S.B.

NELLE REGIONI PERIVENTRICOLARI, CENTRO SEMIOVALE,

CORPO CALLOSO, LOBI FRONTALI E PARIETALI

VCN: normale BAEPs: ALTERATI

FEDERICA C.: RM ENCEFALO all’età di 19 anni

RMS:- ANOMALO PICCO A 1.3 ppm CORRISPONDENTE

A LIPIDE NON BEN IDENTIFICATO

- ANOMALO PICCO A 0.9 ppm CORRISPONDENTE

A LIPIDE NON BEN IDENTIFICATO

- PICCO N-ACETILASPARTATO (MARKER NEURONALE)

DEFICIT MULTIPLOdi SOLFATASI

2 anni

3 anni

19 anni

Forma severa

DEFICIT MULTIPLO SOLFATASIFENOTIPO LIEVE

RITARDO MENTALE APPARENTEMENTE ISOLATO

11 ANNI

ANOMALIE OCULARI

DEGENERAZIONE RETINICA

MACCHIA ROSSO CILIEGIA

ATROFIA OTTICA

CATARATTA

OPACITA’ CORNEALI

LUSSAZIONE DEL CRISTALLINO

CHERATOCONGIUNTIVITE

ALTERAZIONE DELLA MOTILITA’

OPACITA’ CORNEALILampada a fessura

OMOCISTINURIA CLASSICA

- ASPETTO MARFAN-LIKE, ARACNODATTILIA- EPILESSIA- RITARDO MENTALE- MIOPIA PROGRESSIVA E DISLOCAZIONE DEL CRISTALLINO- OSTEOPOROSI- RISCHIO DI TROMBOEMBOLISMO- Depressione, disturbi ossessivo-compulsivi

Difetto di CISTATIONINA β-sintasiAccumulo di OMOCISTEINA disturbi del collagene ed effetto neurotossico di omocisteina sui neuroni x stimolazione eccessiva NMDA e danno trombotico

AA: metionina, omocisteina, omocistina, cistina

Terapia: - piridossina 50-100 mg/die- acido folico 10 mg/die- vitamina C 100 mg/die- DIETA + integratori- Betaina 100 mg/Kg/die- idrossicobalamina 1 mg/die per os

Patologia progressiva ed invalidante. Goal ridurre omocisteina.

S. SMITH-LEMLI-OPITZ (SLOS)

• RITARDO PSICOMOTORIO

• MICROCEFALIA

• PTOSI-EPICANTO-CATARATTA

• PALATOSCHISI

• DIFETTI CARDIACI

• MALFORMAZIONI RENALI, INTESTINALI,

• POLMONARI, GENITALI

• RITARDO DI CRESCITA

• ARTI E POLLICI CORTI

• IDROCEFALO

• ETEROTOPIE PERIVENTRICOLARI

• OLOPROSOENCEFALIA

• EMANGIOMA CAPILLARE FACIALE

Smith, D. W.; Lemli, L.; Opitz, J. M.: J. Pediat. 64: 210-217, 1964.

COLESTEROLO PLASMA

7-DEIDROCOLESTEROLO (7DHC)

GENE DHCR 7 MUTAZIONE COMUNE IVS8-1G>C

Yu, Am. J. Med. Genet. 2000, 90; 347

Tint, Am. J. Med. Genet. 1993, 47; 573

ESAMI DI ROUTINE

ANEMIA MEGALOBLASTICA METILMALONICO ACIDURIA CON OMOCISTINURIA

AZOTEMIA DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA

EMOGASANALISI

TRANSAMINASI

ACIDURIE ORGANICHEDIFETTI CICLO UREA

ACIDURIE ORGANICHEDIFETTI CICLO UREA

DIFETTI PURINE E PIRIMIDINEACIDO URICO

DEFICIT di SULFITO OSSIDASI

CREATININA DIFETTI DI CREATINA

COLESTEROLO

SMITH-LEMLI-OPITZ LATOSTEROLEMIA

QUANDO LA CLINICA NON è INFORMATIVA LA LETTERATURAè CONTROVERSA SU QUALI ESAMI METABOLICI EFFETTUARE

American Journal Mental retardation, 2005;110:253-267

Etiology of Mental Retardation in children referred to a tertiary care

center: A prospective study

Van Karnebeek C, Abeling N, Alders M, Hoovers J, Koevoets C, Wanders R, Hennekan R.

Van Karnebeek C.et al, European Journal of Human Genetics 2005;13:6-25

“Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: a systematic

literature review of their usefulness”

Curry C. et al, Am J Med Genet, 1997;72:468-477

“Evaluation of mental retardation: recommendations of a Consensus Comference”

“Genetic evaluation of intellectual disabilities”

Moeschler JB, Semin Pediatr Neurol 2008 Mar; 15(1):2-9

Su urine: aminoacidi, oligosaccaridi,

mucopolisaccaridi, acido urico

Su plasma: steroli, IEF transferrina

LABORATORIO

ACIDI ORGANICI

PZ con RITARDO MENTALE eTURBE COMPORTAMENTALI ISOVALERICO ACIDEMIA

Isovalerilglicina

S.I.

Spettro isovalerilglicina

TERAPIA: DIETETICA, CARNITINA E GLICINA

Normal

IPOPLASIA CEREBELLARE

SINDROME CDGDEFICIT DI PDHDEFICIT CoQ

Sindrome CDG:

NEUROIMMAGINI

Per cortesia di A. Fiumara e L. Pavone

AGENESIA CORPO CALLOSODIFETTI DI MIGRAZIONE

DIFETTO DI PDHDIFETTI BIOSINTESI STEROLI MALATTIE PEROSSISOMIALINKHDEFICIT DI FUMARASI

DifettoPDH

X-ADRENOLEUCODISTROFIA(X-ALD)

FENILCHETONURIA CLASSICA

ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO DELLA CREATINA

• DEFICIT DI GUANIDINOACETATO N-METILTRANSFERASI (GAMT)• DEFICIT DI ARGININA GLICINA AMIDINOTRANFERASI (AGAT)• TRASPORTATORE 1 DELLA CREATINA X-LINKED

DEFICIT DI GAMT

ESORDIO 3 MESI - 2 ANNI ESORDIO PRECOCE EPILESSIARITARDO PSICOMOTORIOARRESTO DI SVILUPPOIPOTONIASINDROME DISTONICO-DISCINETICACOMPORTAMENTI AUTISTICO SIMILIACIDO GUANIDINOACETICO

CREATINA MONOIDRATO 350 mg/Kg/die fino a 2g/Kg/dieTERAPIA:

STÖCKLERS, Pediatr Res 1994; 36:409-13

RIDUZIONE DI CREATINA alla RMS

MR encefalo: creatina

GA u, p, csf, ss:

Creatina creatinina u24h

Ac. urico u/creatinina u

MR encefalo: creatina

GA u, p, csf, ss:

Creatina u: ?

Creatinina 24h: ?

SEGNI CLINICI ALTERAZIONI BIOCHIMICHE

CONFERMA

GAMT

Ritardo mentale

Ritardo del linguaggio

Epilessia (farmaco-resistente)

Manifestazioni extrapiramidali

Risposta a terapia con creatina

Attività GAMT (f, l)

Mutazioni GAMT

AGATRitardo mentale

Ritardo del linguaggio

(Epilessia)

Risposta a terapia con creatina

CRTR

Ritardo mentale

Ritardo del linguaggio

Epilessia

Non risposta alla terapiacon creatina

Attività CRTR (f, l)

Mutazioni CRTR

Attività AGAT (f, l)

Mutazioni AGAT

MR encefalo: creatina

Creatinina 24h: ?

Creatina u/creatinina u

RITARDO MENTALE E DISTURBI DEL COMPORTAMENTO

• DIFETTI MTHFR E METABOLISMO Cbl• OMOCISTINURIA• XANTOMATOSI CEREBRO-TENDINEA• IPERGLICINEMIA NON CHETOTICA• DEFICIT MONOAMINO OSSIDASI A• DEFICIT DI TRASPORTO DELLA CREATINA• DIFETTO DI SUCCINICO SEMIALDEIDE DEIDROGENASI• DEFICIT GABA TRANSAMINASI• DISTURBI METABOLISMO LEUCOTRIENI E GLUTATIONE• DIFETTO DI POLIAMINE

SEDEL F., et al, J Inherit Metab Dis 2007;30:631-641

APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE

STORIA FAMILIARE E PERSONALEESAME CLINICO

1-7% delle cause di RITARDO MENTALE sono METABOLICHE

LA PROBABILITA’ DI RAGGIUNGERE UNA DIAGNOSI PRECISANON DIPENDE DALLA GRAVITA’ DEL RITARDO MENTALE

American Journal on Mental Retardation, 2005;110:253-267

Etiology of Mental Retardation in children referred to a tertiary care

center: A prospective study

Van Karnebeek C, Abeling N, Alders M, Hoovers J, Koevoets C, Wanders R, Hennekan R.

“Genetic evaluation of intellectual disabilities”

Moeschler J.B, Semin Pediatr Neurol 2008 Mar; 15(1):2-9

ANAMNESI personale e familiare+Esame Clinico

Non indicazionispecifiche Sospetto diagnostico

Accertamentispecifici

Citogeneticie Metabolici

Screening Subtelomerico

Molec. Metab Neurol Neuroradiol Oftalm.

No DiagnosiDiagnosi

Diagnosigenetica

Diagnosi

Van Karnebeek C.et al, American Journal on Mental Retardation, 2005;110:253-267

Etiology of Mental Retardation in children referred to a tertiary care center: A prospective study

SCREENING METABOLICOMIRATO IN PRESENZA DI:

• STORIA FAMILIARE POSITIVA PER RITARDO MENTALE e/o

PSICOMOTORIO

• DISMORFISMI

• CONSANGUINEITA’ DEI GENITORI

• EPISODI DI SCOMPENSO (iperammoniemia, acidosi metabolica, ecc.)

• REGRESSIONE PSICOMOTORIA/DECORSO PROGRESSIVO

• Segni concomitanti: sordità, anomalie ossee e/o oculari, alterazioni cutanee

“Metabolic Testing must be selective and targeted on signs and symptoms.Unselected metabolic screening tests should not be considered a part of the routine evaluation in Mental Retardation”

Curry C. et al, Am J Med Genet, 1997;72:468-477

“Evaluation of mental retardation: recommendations of a Consensus Comference”

LABORATORIO

CITRULLINA

GLUTAMINA

GLICINA

SERINA

OMOCISTINA

ALANINA

AMINOACIDI

CITRULLINEMIA, ARGININSUCCINICO ACIDURIA

IPERAMMONIEMIA

NKH, ORGANICO ACIDURIE

DEFICIT DI SERINA

OMOCISTINURIA, Cbl C

IPERLATTACIDEMIE (MAL. MITOCONDRIALI)

OCT, NARP

MICROCEFALIA CONGENITA

DEFICIT di 3 FOSFOGLICERATO DEIDROGENASI

GRAVE RITARDO PSICOMOTORIOTETRAPARESI SPASTICACONVULSIONI FARMACO RESISTENTI-SPASMI INFANTILICATARATTA, IPOGONADISMO

CONTROLLO CRISI NELLA MAGGIORANZA DEI PAZIENTI

Jaeken J, Arche Dis. Child 1996; 74: 542-45

TERAPIA PRENATALE in 1 PAZIENTE

NON MICROCEFALIA alla NASCITA E BUON OUTCOME

ERRORE CONGENITO della BIOSINTESI DELLA SERINA

AMINOACIDI LCR e PLASMA (DIGIUNO!!)SERINAGLICINA

DOSAGGIO ENZIMATICO su FIBROBLASTI

DEFICIT GLUT 1

BARBITURICI e METILXANTINE sono inibitori GLUT 1

ENCEFALOPATIA EPILETTICA ad ESORDIO INFANTILE

CRISI di APNEA MOVIMENTI OCULARI Opsoclono-like“DROP ATTACKS”

GLUCOSIO LCR: 30.60.32 mg/dl (vn 620.96 mg/dl )GLUCOSIO LCR/GLICEMIA: 0.330.07 (vn 0.650.01)LATTATO LCR: 0.970.03 mM (vn 1.30.07 mM)

MUTAZIONI del GENE GLUT 1 sono TRASMESSE come TRATTO AUTOSOMICO DOMINANTE

RITARDO PSICOMOTORIOPROGRESSIVA MICROCEFALIAAMPIO SPETTRO DI SEVERITA’ CLINICA

Terapia: DIETA CHETOGENA

Wang D. Ann Neurol 2005; 57:111-118

De Vivo DC. N Engl J Med 1991; 325:703-709

URINE:

• MUCOPOLISACCARIDI

• OLIGOSACCARIDI

• AMINOACIDOGRAMMA

(ASPARTIGLUCOSAMINA)

LEUCOCITI/FIBROBLASTI

• ENZIMI LISOSOMIALI

FACIES GROSSOLANA

Lattosio Normale GM1 tipo 1

- gruppo di disordini genetici determinati da alterazione dei

processi di digestione intracellulare delle macromolecole

- deficit genetico di un singolo enzima accumulo lisosomiale

aumento di volume del lisosoma aspetto vacuolare delle cellule

perdita di funzione dell’organo bersaglio, usuale sede di degradazione

della sostanza marker

MALATTIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE (1:1500 nati)

-Mucopolisaccaridosi (glicosaminoglicani o GAGs)-Sfingolipidosi (sfingolipidi): M. Gaucher, M. Fabry-Glicoproteinosi (mannosidosi, fucosidosi, sialidosi, galattosialidosi, aspartilglicosaminuria)- Malattie da difetto di degradazione di altri substrati (esteri del colesterolo, glicogeno es. M. Pompe)- Glicolipidi: gangliosidosi GM1, GM2

Sun A.

Ann Transl Med. 2018 Dec;6(24):476

L’accumulo inizia in utero

Malattie lisosomiali:

patogenesi

Accumulo di sostanze nei lisosomi

ma non solo…

• rilascio di citochine infiammatorie

neuroinfiammazione

• alterata omeostasi del calcio

• alterata autofagia

• alterato trafficking di proteine e

metaboliti

• Disregolazione processi di

differenziazione cellulare (mTOR)

Buchino et al., 1997. Con il permesso di Hodder/Arnold Publishers.

Le mucopolisaccaridosi: una famiglia di malattie

da accumulo lisosomiale

Neufeld et al. 1995

Malattia Enzima GAG

MPS I

Hurler (severa)

Hurler-Scheie

Scheie (attenuata)

a-L-iduronidasi Dermatan ed eparan solfato

MPS II Hunter A e B Iduronato-solfatasi Dermatan ed eparan solfato

MPS III

Sanfilippo A

Sanfilippo B

Sanfilippo C

Sanfilippo D

Eparan N-solfatasi

a-N-acetil-glucosaminidasi

a-glucosaminide-N acetiltransferasi

N-acetilglucosamina 6-solfatasi

Eparan solfato

MPS IV Morquio A e B Galattosio-solfatasi

-galattosidasiKeratan solfato

MPS VI Maroteaux-LamyN-acetilglucosamina4-solfatasi

Dermatan solfato

MPS VII Sly -glucoronidasiDermatan, eparan, condroitinsolfato

MPS IX Ialuronidasi Ialuronano

Deterioramento cognitivo progressivoDisturbi del comportamentoDismorfismi faciali (coarse face) Bassa statura Cute spessa, poco elastica Epato-splenomegalia Ernie inguinali, ombelicali Rigidità articolari (mano ad

artiglio, cifosi e scoliosi), Cardiomiopatia, alterazioni

valvolari Complicanze ostruttive e

restrittive respiratorie Disostosi multiple, alterazione

epistrofeoDiarrea cronica Perdita di udito Idrocefalo comunicante EpilessiaAlterazioni oculari, perdita

visusOstruzione vescicale

MPS: Malattia multisistemica, progressiva, eterogenea e irreversibile

Khan SA et al. Mol Genet Metab. (2017)

Le mucopolisaccaridosi:

Malattie multisistemiche e……

……….progressive

Diagnosi MPS I-H

≤ 2 anni > 2 anni

DQ ≥ 70 DQ < 70Casi selezionati con DQ≥70

HSCT alto rischio + ERTHSCT in tempi brevi < 3 mesiHSCT ±

ERT

Chimerismo parziale

A) Monitoraggio

B) Considera ERT

ER

T

Rigetto (<10%

donor)

LINEE GUIDA PER MPS I-H

2° HSCT ± ERT

Per gentile concessione Dr. Attilio Rovelli

La riuscita del trapianto è condizionata anche dalla

estensione della malattia (“burden”) precedente al trapianto

Terapia enzimatica sostitutiva ev:

NON passa la barriera

ematoencefalica

Concolino D, Deodato F and Parini R

Bellettato C and Scarpa M

Italian Journal of Pediatrics 2018;44:120 and 131

Razionale:Dal m ido llo osseo alla m icrog liaRipopolazione del comparto ematopoietico e lin fo ide con cellu le metabolicamente normali derivate dal donatore

HSCT IN MPS I-H (e MPS II)HSCT NON EFFICACE IN MPS III

- Miglioramento / stabilizzazione / prevenzione di:Organomegalia, uditoFunzione cardiaca e polmonare

Opacità corneale (non in tutti)

J Clin Invest 2004, 113:1108-1110

- Outcome muscoloscheletrico:

Miglioramento della mobilità articolare

Residua patologia ortopedica

- Outcome neuropsicologico:

Stabilizzazione con IQ finale tra normale e ritardo lieve-moderato

Dipende da età e IQ al trapianto

NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI

• INIBITORI SUBSTRATO

• CHAPERONE

• TERAPIA GENICA (AAV, lentivirus) /gene editing CRISP

• TERAPIA CELLULARE

• ENZYME FUSION PROTEIN (ZFN or insulin receptor antibodies)

• TRANSLATIONAL READ-THROUGH SMALL MOLECULES

es° PTC-124 che rendono i ribosomi meno sensibili agli stop-codon o resveratrolo

• GENISTEINA (derivato dalla soia)

• TERAPIA ENZIMATICA INTRATECALE O

INTRACEREBROVENTRICOLARE o intranasale

Concolino D, Deodato F and Parini R

Italian Journal of Pediatrics 2018;44:120

Sawamoto K, Stapleton M, Alméciga-Díaz CJ, Espejo-Mojica AJ, Losada JC, Suarez DA, Tomatsu S.Drugs. 2019 Jul;79(10):1103-1134

HGT-SAN-093 per MPS IIIA

INTRATECALE2015

STUDIO RANDOMIZZATO CONTROLLATO, MULTICENTRICO, FASE IIB

SICUREZZA ED EFFICACIA DI HGT-1410 DOSE 45 mg

(RECUMBINANT HUMAN HEPARAN N-SULFATASE)

HSCT

INIEZIONE ENZIMA IN CSF TRAMITE ICV O IT CLINICAL TRIAL IN MPS IH, MPS IIIA, MPS IIIB

GENE THERAPY

TROJAN HORSE STRATEGY fusione tramite ingegneria genetica con Ab

che si lega ad un recettore della BBB FUSION PROTEIN

(human insulin receptor, low density lipoprotein receptor, transferrin receptor)

NANO-ENABLED THERAPY con coated nanoparticles

TARGETED ENZYME DELIVERY SYSTEM

SMALL MOLECULES:

- SRT riduce la sintesi GAG e citochine: genisteina e rodamina B

- stop-codon read-through x MPS I

- chaperone x natural folding

Safary A et al, Cell Mol Life Sci. 2019 Sep;76(17):3363-3381

Deficit di α-MANNOSIDOSI

Incidenza 1:500.000-1.000.000 neonati

OLIGOSACCARIDOSI

Sintomi clinici: ritardo crescita, disturbi motori,

ipoacusia, dismorfismi faciali, anomalie scheletriche,

immunodeficienza, ritardo mentale

ERT con rhLAMAN

Harmatz P et al Mol Genet Metab 2018

DISABILITY INDEX

La Malattia di Gaucher: classificazione

Tipo 1Non-neuronopatico

Tipo 2Neuronopatico acuto

Tipo 3

Neuronopatico cronico

Manifestazioni neurologiche

Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiache

Epilessia mioclonica

Movimenti oculari rallentati

M. Parkinson

coinvolgimento neurologico

Malattia viscerale

Asintomatico

Malattia scheletrica

Degenerazione neurologica

progressiva

Ittiosi congenita

Idrope fetale

Nosograficamente veniva distinta in 3 sottotipi

clinici

continuum fenotipico

Goker-Alpan O et al, J Pediatr 2003

Gaucher tipo 2 (OMIM #230900):

forma acuta neuronopatica infantile a rapido deterioramento neurologico

Incidenza 1:100.000-500.000 nati vivi, panetnica

Sopravvivenza < 9 mesi nel 95% dei casi (range 2-25 mesi)

Gaucher tipo 3 (OMIM #231000):

Forma cronica o subacuta neuronopatica giovanile

deterioramento neurologico variabile e più lento

In bambini, adolescenti e giovani adulti + variante Norbottnian L444P)

Incidenza 1:100.000

Gaucher tipo 1 (OMIM #230800):

Forma cronica in genere non-neuronopatica

Parkinsonismo, aprassia oculomotoria, neuropatia

Difetto di SAPOSINA C: quadro clinico simile a GD 3

Stirnemann J et al, Int J Mol Sci

2017

KEEP CALM

IPERGLICINEMIA NON CHETOTICA (NKH)

- ENCEFALOPATIA EPILETTICA DI GRADO SEVERO SPESSO INTRATTABILE

- IPOTONIA, singhiozzo

- DETERIORAMENTO NEUROLOGICO PROGRESSIVO, ADHD

- Agenesia corpo calloso, difetti di migrazione neuronale, atrofia corticale

- DISTURBO DEL CLIVAGGIO DELLA GLICINA

- AA: Glicina, Glicina ratio liquor/plasma >0,06 (vn < 0,04)

- Studi con stimolatore vagale per controllare crisi epilettiche

- Terapia:

- DESTROMETORFANO 5-20 mg/Kg/die

- Sodio benzoato 250-750 mg/Kg/die

- Acido folinico 15 mg/die

- DIETA con miscele senza glicina

- Stimolatore vagale

Prognosi: spessoinvalidante e

progressiva

Fenotipi mild o late-onset

EEG tipico con burst-suppression

NKH classica neonatale

NKH intermittente

Late-onset NKH

DIFETTI DEI NEUROTRASMETTITORI

NEUROPATIA PERIFERICA IN ETA’ INFANTILE-GIOVANILE

+

NEUROPATIA OTTICA PROGRESSIVA IN ETA’ ADULTA

NO EPILESSIA

NUOVO DIFETTO DI PLP (autosomico recessivo da PDXK mutazione)

TRATTABILE: 500 mg/die PLP

2019

ECO addome: immagini iperecogene multiple in sede renaleECO cerebrale: cisti subependimali e a livello dei peduncoliRM encefalo: cisti subependimali a livello corni frontali,

displasia corticale

VLCFA plasma MALATTIA PEROSSISOMIALE

SINDROME di ZELLWEGER

RM CON LEUCODISTROFIA E MACROCRANIA

MALATTIA DI CANAVAN

MALATTIA DI ALEXANDER

GLUTARICO ACIDURIA TIPO I

L-2-OH-GLUTARICO ACIDURIA

3-OH-3-METILGLUTARICOACIDURIA

MALATTIA DI KRABBE

GANGLIOSIDOSI GM1

GANGLIOSIDOSI GM2

MSUD

MALATTIA DI HURLER

INFANTILE ONSET VACUOLATING ENCEPHALOPATHY

MALATTIA DI CANAVAN

Degenerazione spongiosa cerebrale dell’infanzia (Van Bogaert and Bertrand, 1949)Elevata escrezione di acido N-acetilaspartico (Kvittingen, 1986)Deficit di aspartoacilasi (ASPA) (Matalon and Divry, 1988) GENE ASPA (Kaul 1993) clonato e localizzato in Cr17p13-terL’aspartoacilasi è primariamente ristretta all’oligodendroglia nel SNC

ASPA LOCALIZZATA IN S.B.NAA È SINTETIZZATO IN S.G.NAA HA RUOLO DI OSMOREGOLATORE

NELLA MALATTIA DI CANAVAN

MANCATA IDROLISI DI NAA

ACCUMULODI ACQUA

MITOCONDRI CON ALTERATA MORFOLOGIA:

ALTERAZIONE METABOLISMOENERGETICO ?

N-ACETILASPARTICO+ H2O ACETATO + ASPARTATOASPA

MALATTIA DI CANAVAN

ESORDIO 2-4 MESI:

CLINICA

IRRITABILITA’

DEFICIT DI SUZIONE

DEFICIT DI FISSAZIONE dello SGUARDO

DOPO 6 MESI: SCARSO CONTROLLO TESTA

CONVULSIONI

REGRESSIONE PSICOMOTORIA

MACROCRANIA

IPOTONIA SPASMI TONICI, SPASTICITA’

OPISTOTONO, DISFAGIA

ATROFIA OTTICA, NISTAGMO

L’exitus è solitamente da 1 a 3 anni, raramente è stata riportata sopravvivenza fino a 10 anni.

ISTOPATOLOGIA- TOTALE PERDITA DEGLI OLIGODENDROCITI

- PROGRESSIVA DEMIELINIZZAZIONE

- MASSIVA INFILTRAZIONE DI CELLULE GLOBOIDI

- ASSENZA DI ACCUMULO DI GALATTOSILCERAMIDE

GALATTOSIL-CERAMIDECERAMIDE

PSICOSINA

- PSICOSINA AUMENTA OLTRE 100 VOLTE

- L’ACCUMULO DI PSICOSINA CORRELA CON APOPTOSI DEGLI

OLIGODENDROCITI E FORMAZIONE DELLE CELLULE GLOBOIDI DALLA MICROGLIA

GALC

SFINGOSINA

GALC

MALATTIA DI KRABBE (GLD)

DIFFUSA ATROFIA CEREBRALE

TC: PUÒ ESSERE NORMALE IN FASE PRECOCE

RM: IN FASE PRECOCE MOSTRA ALTERAZIONE SIMMETRICA DELLA SOSTANZA BIANCA

DEL CERVELLETTO E DEL TRONCO CEREBRALE -ALTERAZIONE DELLA S.B. PERIVENTRICOLARE CON RISPARMIO DELLE FIBRE AD U, NELLE FASI INIZIALI, COINVOLGIMENTO DEL BRACCIO POSTERIORE DELLA CAPSULA INTERNA, DEL CORPO CALLOSO PERDITA NEUROASSONALE- ALTERATO SEGNALE NEI TALAMI NELLE SEQUENZE T2 DIPENDENTI- NUCLEO DENTATO CON IPERINTENSITÀ CENTRALE-PROGRESSIVA ATROFIA CEREBRALE

FORMA INFANTILE

IPERINTENSITÀ SIMMETRICATALAMI, CORONA RADIATA

MALATTIA DI KRABBENEUROIMMAGINI

Brockmann Ket al. Neurology 2003, 60, 819

ATASSIA CEREBELLARE PROGRESSIVA

DIFETTI DELLA -OSSIDAZIONEDEFICIT DI PIRUVATO CARBOSSILASIDIFETTO DI PIRUVATO DEIDROGENASI (E1)MALATTIA DI LEIGHMALATTIA DELLE URINE A SCIROPPO D’ACEROALTRE AMINOACIDOPATIEACIDURIE ORGANICHEDIFETTI DEL CICLO DELL’UREAMALATTIA DI HARTNUPDIFETTO DI BIOTINIDASIDEFICIT DI FRUTTOSIO 1,6 DIFOSFATASI

FORME INTERMITTENTI

PRINCIPALI ECM CONDETERIORAMENTO COGNITIVO

ADRENOLEUCODISTROFIA X-LINKED iposurrenalismoCEROIDOLIPOFUSCINOSILEUCODISTROFIA METACROMATICA GIOVANILEGM2 GANGLIOSIDOSI GIOVANILEM. DI SANFILIPPO (MUCOPOLISACCARIDOSI III)ASPARTILGLUCOSAMINURIAM. DI LAFORAOMOCISTINURIAFENILCHETONURIAM. DI HARTNUPPORFIRIA ACUTA INTERMITTENTEM. DI LEIGH GIOVANILEM. DI WILSONM. DI HALLERVORDEN-SPATZCOREA DI HUNTINGTON

Tipo

Eta’ esordio

anniManifestazioni cliniche principali

Proteine CSF VCN

Sulfatidi

Urine

Tardo-

Infantile

0,5-4

Alterazione della deambulazione,

diminuzione riflessi tendinei, ritardo mentale, perdita della parola, atrofia

ottica, atassia, tetraparesi spastica progressiva

Giovanile

Precoce 4-6

Alterazione della postura e andatura, disturbi del comportamento, atrofia

ottica, tetraparesi spastica progressiva

Giovanile

Tardivo

6-16

Disturbi del comportamento, scarso rendimento scolastico, regressione del

linguaggio, alterazione della deambulazione, tetraparesi spastica

lentamente progressiva

Adulto >16

Regressione mentale, sintomi psichiatrici, incontinenza, tetraparesi

spastica lentamente progressivaFORMA MOTORIA, FORMA PSICO-COGNITIVA

N o N o

LEUCODISTROFIA METACROMATICADeficit arilsolfatasi B

DEFICIT SAPOSINA B (ATTIVATORE)

COMPLEX VCOMPLEX IVCOMPLEX IICOMPLEX I COMPLEX III

+

FMN

NADH

H+

(Fe-S)Q

(Fe-S)

b

Q

1/2 O2 2H O

ADP+P

Succinate

C1

F1

H +H +

H+

INNERMEMBRANE

MATRIX

OUTERMEMBRANE

CYTOPLASM

FAD

(Fe-S)

3a -Cu

a-Cu

F

F

1

ATP

e-

e- e-

e-

e-

O

Enzyme Complex Subunits mtDNA-encoded subunits

I (NADH-Ubiquinone reductase) 40 7 (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6)II (Succinate-Ubiquinone reductase) 4 0III (Ubiquinol-cytochrome c reductase) 11 1 (cytochrome b)IV (Cytochrome c oxidase) 13 3 (COI, COII, COIII)V (ATP synthase) 14 2 (ATPase 6, 8)

MALATTIE MITOCONDRIALI

PRINCIPALI ECM

CON MANIFESTAZIONI PSICHIATRICHE

FENILCHETONURIA

M. DI WILSON

PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE

LEUCODISTROFIA METACROMATICA

OMOCISTINURIA

DIABETE MELLITO (3243 mt tRNA)(Suzuki 1997)

MELAS (Kaido 1996; Sharfstein 1999)

S. DI WOLFRAM (Swift 1998)

Malattie Tipo di alterazione

Malattie Perossisomiali con fenotipo Zellweger Anomalie corticali della girazione e eterotopie; ipomielinizzazione; lesioni cistiche

Deficit di Piruvato Deidrogenasi

Eterotopia delle olive inferiori; eterotopia periventricolare; frammentazione dei nuclei dentati

Agenesia o ipoplasia del corpo calloso; assenza delle piramidi bulbari

Diffusa atrofia degli emisferi cerebrali; necrosi cistica della sostanza bianca e dei gangli basali

Deficit di piruvato carbossilasi Necrosi cistica della sostanza bianca; ipoplasia del corpo calloso

Aciduria glutarica tipo II Displasia corticale; disordini della migrazione neuronale

Iperglicinemia non chetotica Agenesia del corpo calloso; displasia corticale

Deficit del cofattore molibdeno Necrosi multicistica della sostanza bianca

Acidemia 3 idrossiisobutirrica Pachigiria; anomalie della migrazione; agenesia del corpo calloso; calcificazioni frontali e subependimali

Deficit di 3-idrossibutirril-CoA deacilasi Agenesia del corpo calloso e del giro del cingolo

Sindrome di Smith-Lemli-Opitz e altri Difetti di Sintesi degli Steroli Difetti del cervelletto e anomalie cerebrali multiple

Deficit di carnitina palmitoiltransferasi II Displasia corticale

Difetti Ciclo Krebs (Deficit Fumarasi) Displasie corticali, anomalie cerebrali multiple

Difetti congeniti di glicosilazione delle glicoproteine (CDG) Ipoplasia cerebellare, agenesia-ipoplasia del corpo calloso, anomalie cerebrali multiple

PKU materna (non trattata) Anomalie cerebrali multiple

ECM e difetti di sviluppo del sistema nervoso centrale

RIVALUTARE I PAZIENTI NEL TEMPO

ALTRE MANIFESTAZIONI

NUOVE CONOSCENZE

DIAGNOSI

DISTURBI del METABOLISMO del RAME

• M. WILSON disturbi del movimento, epatopatia

• S. MENKES

• OCCIPITAL HORNE SYNDROME

• MEDNIK alterazione ATP7A nel network trans-Golgi alterato trafficking cellulare RITARDO MENTALE, neuropatia, epatopatia, ITTIOSI, Cupremia e ceruloplasmina, VLCFA

• SINDROMI MEDNIK-like

• CEDNIK ipomielinizzazione, pachigiria

• S. KEIPERT malattia post-sinaptica di interazione cellulare

• Difetto UGDH Ritardo mentale, epilessia.

L’importanza di fare una diagnosi corretta…….

In un presente e futuro pieno di terapie

TERAPIE RECENTI e FUTURE PER MALATTIE METABOLICHE

• TRAPIANTO FEGATO PER UCD E FEGATO–RENE PER MMA

• TRAPIANTO DI CELLULE EPATICHE: Hoffmann, Molecular Genetics and Metabolism 2010.

• TRAPIANTO di CELLULE STAMINALI: – studi su topi in MSUD (Hepatology 2013) con stem cell placentari, – fetal progenitor cell transplantation in MMA, – «FETAL LIVER CELL TRANSPLANTATION» studi su topi (J Gastroenterol

2011)

• TERAPIA GENICA

• IMPORTANZA DELLA DIETA ANCHE NEI pz TRAPIANTATI

Importante aumentare la consapevolezza nei medici

• Malattie spesso sottostimate con diagnosi tardive

(specialmente le forme mild)

• Estrema variabilità fenotipica

• Malattie progressive e multisistemiche

• Il trattamento precoce e’ fondamentale

• Screening neonatale e di popolazione a rischio

Sempre maggiore acceso a nuove terapie

nuova era delle malattie rare