Cenni di neurofisiopatologiadel dolore neuropatico

Andrea TruiniDipartimento di Neurologia e Psichiatria, Università “La Sapienza” di Roma

Modulo 1

Dolore cronico

Il dolore cronico rappresenta una delle principali problematiche sanitarie in Europa

La popolazione adulta dell’Europa Occidentale è composta all’incirca da 370 milioni di persone, tra cui:

‒ 1 su 5 soffre di dolore cronico, per un totale di circa 74 milioni di adulti europei;

‒ un terzo delle famiglie europee ha almeno una persona affetta da dolore;1

‒ il 19% ha perso il posto di lavoro a causa del dolore;2

‒ il dolore ha portato alla depressione nel 21% dei casi;2

‒ metà di essi rivela di avere una sensazione di impotenza o di non essere in grado di pensare o di poter svolgere le “funzioni normali”;1

‒ il 40% ritiene che il dolore non venga gestito in maniera adeguata.2

1. Pain in Europe – A report. (2003) www.painineurope.com2. Breivik et al. Eur J Pain 2006;10:287-333.

Organizzazione del sistema nervoso - 1

Cervello (SNC)Ricezione ed elaborazione degli stimoli sensitivi (somatico/autonomico)

Esecuzione di risposte motorie volontarie (somatico)

Regolazione dei meccanismi omeostatici (autonomico)

Nervi (SNP)Fibre dei neuroni sensitivie motori (somatico/autonomico)

Tratto digerente (SNE)Il sistema nervoso enterico (SNE), localizzato nel tratto digerente, controlla funzioni autonome e può funzionare indipendentemente da cervello e midollo spinale

Midollo spinale (SNC)I riflessi partono dalla materia grigia del corno ventrale (somatico) e del corno laterale (autonomico)

Le vie delle funzioni sensorie e motorie si collocano tra cervello e periferia (somatico/autonomico)

Gangli (SNP)Ricezione di stimoli sensori da parte della radice dorsale e dei gangli craniali (somatico/autonomico)

Rilevamento delle risposte motorie viscerali da parte dei gangli autonomici (autonomico)

Illustration from Anatomy & Physiology, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/

Organizzazione del sistema nervoso - 2

Nervo periferico

Fascicolo

AssoneVasi sanguigni

Fibre Aδ

Fibre Aβ

Fibre C

Organizzazione del sistema nervoso - 3

A B

Sistema lemniscale

Veicola informazioni tattili, propiocettive

Utilizza fibre mieliniche di grosso calibro Aβ(circa 50 m/s)

I neurone: ganglio spinale. L’assone ascende nelle colonne dorsali

II neurone: nucleo del fascicolo gracile e cuneato. L’assone decussa e ascende nel lemnisco mediale

III neurone: talamo. L’assone ascende con le radiazioni talamiche

SI-SII. Aree 5 e 7

Anatomia e fisiologia del sistema nocicettivo

Talamo controlaterale

Substrato del doloreAllodinia evocatadal grattamento

a. Petrovic et al., 1999b. Witting et al., 2006c. Becerra et al., 2006d. Schweinhardt et al., 2006e. Peyron et al., 2006f. Ducreux et al., 2006g. Peyron et al., 2004

ipsilaterale

Sistemi di modulazione

Corteccia

HTAMY

PAG

RVM

C

A BTronco encefalico Tronco encefalico

Tronco encefalico

SintesiAnatomia e fisiologia

Il sistema somatosensoriale, sia quello non dolorifico sia quello dolorifico, consiste in una catena di neuroni che dal primo neurone, periferico, arriva alla corteccia cerebrale

Il sistema dolorifico proietta in modo diffuso a livello cerebrale. L’input dolorifico raggiunge anche aree cerebrali coinvolte nei processi cognitivi ed emozionali

Nel sistema dolorifico è incorporato un sistema di modulazione che, partendo da varie aree encefaliche, riduce la quantità di input dolorifico che raggiunge le aree cerebrali. Questo sistema di modulazione discendente utilizza oppioidi e monoamine (principalmente noradrenalina)

Dolore nocicettivo

Mastcellula

Lesione

Sostanza P

Istamina

Prostaglandina

Bradichinina

Vasosanguigno

Sostanza P

Midollo spinale

Fibre Aδ e C

Dolore neuropatico

Il dolore neuropatico consegue a una lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale

Primo neurone Secondo neurone Terzo neurone

Nocicettivo Neuropatico

Nocicettore

Ganglio Corno dorsale Talamo

Corteccia

StudioMetodo di

rilevamento NumerositàPrevalenzadel dolore

Prevalenza del dolore neuropatico

Toth, 2009 DN4, intervista telefonica 1239 35% 18%

Perez, 2009 Studio osservazionale 7220 31% 11%

Bouhassira, 2008 DN4, intervista 23.712 31,7% 6,9%

Epidemiologia del dolore neuropatico

18%

11%

6,9%

Sintesi Eziopatogenesi del dolore

Nel dolore nocicettivo il sistema dolorifico funziona in modo fisiologico, segnalando una noxa patogena, fonte di potenziale danno tissutale (artrite, frattura ossea, infarto miocardico)

Nel dolore neuropatico non c’è danno tissutale, bensì un danno delle fibre sensitive. Queste, in quanto danneggiate, funzionano in modo abnorme e segnalano sensazioni dolorose

Il dolore neuropatico è un sintomo molto comune nella popolazione generale

Fisiopatologia del dolore neuropatico

Fisiopatologia del dolore neuropatico

Sensitizzazione periferica

Devor. Handb Clin Neurol 2006;81:261-IV

Lesione

Sensitizzazione centrale

Chen & Pan, J Neurophysiol 2002

Dorsal Horn NeuronC Nociceptor

A Low Threshold

EAA

EAA

AMPA/KA

Ca++NKRSP

NMDA

Mechanoreceptor

Sintesi Fisiopatologia del dolore neuropatico

Il danno della via somatosensoriale produce deficit sensitivi perché si perdono fibre nervose sensitive. Però le fibre nervose residue (danneggiate o ancora intatte) sviluppano una iperattività patologica spontanea (in assenza di stimolo). È intuitivo che se una fibra sensitiva dolorifica è spontaneamente attiva, produrrà sensazioni dolorose

L’iperattività delle fibre sensitive a livello periferico si ripercuote sulle varie stazioni sinaptiche. In particolare a livello del midollo spinale dove il primo neurone sensitivo si connette con il neurone sensitivo di secondo ordine. La sensitizzazione centrale è probabilmente coinvolta nella cronicizzazione del dolore neuropatico

Principali condizioni di dolore neuropatico

Malattie del sistema nervoso periferico

Polineuropatie (neuropatia diabetica, alcolica, secondaria a chemio)

Mononeuropatie meccaniche (traumi, intrappolamenti)

Mono- e multineuropatie ischemiche

Ganglionopatie (nevralgia postherpetica)

Radicolopatie

Nevralgia trigeminale

Malattie del sistema nervosocentrale

Mielopatie (traumatiche)

Patologie del troncoencefalo (Wallenberg)

Dolori post-ischemici cerebrali (sindrome talamica)

Sclerosi multipla

La diagnosi di dolore neuropatico

Diagnosi di dolore neuropatico

Diagnosi clinica

Mononeuropatia peroneale

Radicolopatia L3

Radicolopatia L5

Plessopatia brachiale Polineuropatia

MIelopatia

Amiotrofia diabetica

Nevralgia postherpetica

Dolore muscoloscheletrico

Mononeuropatia del nervo safeno

Descrittori del dolore neuropatico

Bouhassira et al. Pain 2011;152(3 Suppl):S74-83

Dolore nocicettivo (%) Dolore neuropatico (%) p

Dolore bruciante 30,4 68,3 <0,001

Compressivo/a stretta 37,7 48,8 0,171

Freddo doloroso 10,1 25,6 0,015

Scosse elettriche 17,4 64,6 <0,001

Lancinante 65,2 75,6 0,162

Formicolio 15,9 59,8 <0,001

Sensazione di aghi e spilli 17,4 65,9 <0,001

Prurito 5,8 29,3 <0,001

Sensazione di addormentamento 30,4 65,9 <0,001

Screening tools

Gli screening tools sono dei questionari, basati su descrittori verbali, che hanno il compito di differenziare il dolore neuropatico da quello di altra natura

Ad oggi ne sono stati validati diversi, sia autosomministrati (ID Pain, PainDETECT, sLANSS, NPQ) sia da compilare a cura del medico (DN4, LANNS, StEP)

Gli screening tools hanno finalità scientifiche (studi farmacologici ed epidemiologici) e cliniche

Bouhassira et al. Pain 2005

DN4: La Douleur Neuropatique

2 domande con 7 item verbali a risposta chiusa

3 manovre fisiche

Punteggio 0-10

Dolore neuropatico: ≥4

Per cortesia, completi il questionario rispondendo alle 4 domande di seguito.

INTERVISTA DEL PAZIENTE

Domanda 1: Il dolore si è presentato con una o più delle seguenti caratteristiche?

1. Bruciante2. Freddo doloroso3. Scossa elettrica

No

Sì

Domanda 2: Il dolore è associato con uno o più dei seguenti sintomi nella stessa area?

1. Formicolio2. Aghi e spilli3. Ottundimento4. Prurito

No

ESAME DEL PAZIENTE

Sì

Domanda 3: Il dolore si colloca in un’area in cui all’esame fisico emerge una o piùdelle seguenti caratteristiche?

1. Ipoestesia tattile2. Ipoestesia alla pressione

No

Sì

Domanda 4: Nell’area dolorosa il dolore aumenta con

1. Strofinamento

No

Sì

ID pain

Dolore neuropatico molto probabile (punteggio ≥4)

Dolore neuropatico probabile (punteggio 2 o 3)

Dolore neuropatico possibile (punteggio 1)

Dolore neuropatico improbabile (punteggio 0 o -1)

Segna “Sì” per gli item che descrivono le caratteristiche del tuo dolore nell’ultimasettimana e “No” per quelli che non le descrivono

Il punteggio va da –1 a 5. I punteggi elevati sono indicativi di un dolore con importante componente neuropatica

Domanda Punteggio

Sì No

1. Il dolore è stato ad aghi e spilli? 1 0

2. Il dolore era associato a calore/bruciore? 1 0

3. Il dolore era ottundente? 1 0

4. Il dolore era simile a scosse elettriche? 1 0

5. Il dolore peggiora in seguito al contatto con vestiti o lenzuola? 1 0

6. Il dolore è limitato alle articolazioni? -1 0

Truini et al. Nat Rev Neurol 2013;9(10):572-82

Studio di conduzione nervosa (fibre A) Biopsia cutanea (fibre nervose intraepiteliali)

Diagnosi strumentale del danno del sistema nervoso somatosensoriale

Test quantitativo del sensorio (fibre Ad e C) Potenziali evocati somatosensoriali (fibre A)

Riflesso intermittente (fibre A) Potenziali evocati dal laser (fibre Ad)

Sintesi Diagnosi di dolore neuropatico

Per fare diagnosi di dolore neuropatico è necessario un attento esame clinico da parte del neurologo, che visitando il paziente mette in evidenza la presenza di disturbi sensitivi deficitari e dolorosi, compatibili con una malattia del sistema nervoso

I non neurologi possono sfruttare gli screening tools che, pur non permettendo di fare diagnosi di dolore neuropatico, sollevano dalla necessità di una visita neurologica

Esistono vari esami strumentali che, documentando la presenza di danni a livello del sistema somatosensoriale, possono supportare la diagnosi di dolore neuropatico

Malattie comunemente causa di dolore neuropatico

Malattie causa di dolore neuropatico

Diabete

Circa il 40% dei pazienti con diabete sviluppa una polineuropatia. La prevalenza è maggiore nei pazienti con diabete di tipo 2

Circa la metà dei pazienti con polineuropatia diabetica ha dolore neuropatico

Nei pazienti con diabete il dolore neuropatico (così come i disturbi sensitivi deficitari) si localizza alle estremità distali (cosiddetta distribuzione a calza e guanto)

Distribuzione del dolore neuropaticonel paziente con neuropatia diabetica

Dolore neuropatico associato a malattia oncologica

Le neoplasie, accrescendosi, possono talvolta danneggiare direttamente il sistema nervoso centrale o periferico

Molto comunemente i pazienti oncologici sviluppano una neuropatia dolorosa. I disturbi dolorosi hanno una localizzazione a calza e guanto, simile ai pazienti con diabete

Campione di 160 pazienti con mielomamultiplo, durante trattamento farmacologico

Plasmocitoma comprimenteil midollo spinale

Pa

zie

nti

co

n m

ielo

ma

mu

ltip

lo (

%)

0

20

60

80

40

Con dolore neuropaticoCon neuropatia

Nevralgia trigeminale

La nevralgia trigeminale è una malattia rara. Si distingue in due forme. La forma idiopatica coinvolge solitamente le persone di età superiore ai 50 anni; la forma sintomatica può coinvolgere anche le persone più giovani ed è secondaria a tumori intracranici e sclerosi multipla

Il sintomo necessario per porre diagnosi di nevralgia trigeminale è il dolore a scossa elettrica, della durata di pochi secondi, solitamente dipendente dalla stimolazione cutanea e mucosa della faccia (truccarsi, parlare, farsi la barba, aprire la bocca)

Pur essendo una malattia causa di dolore molto severo, quasi la totalità dei pazienti con nevralgia trigeminale risponde adeguatamente a una particolare categoria di antiepilettici (carbamazepina e oxcarbamazepina)

Ictus

L’ictus è una malattia neurologica molto comune, e una delle principali cause di morte e, soprattutto, di invalidità

Nei pazienti con ictus il dolore è molto comune (circa la metà ne soffre). Però solitamente si tratta di dolore nocicettivo: mal di schiena (dovuto all’allettamento o al cattivo posizionamento nel letto o nella sedia a rotelle), dolore alla spalla (secondario in parte all’emiplegia), dolore associato a spasticità (l’aumento del tono muscolare, se severo, può associarsi a dolore)

Solo il 5-8% dei pazienti con ictus soffre di dolore neuropatico

Klit et al. Lancet Neurol 2009;8(9):857-68

Dolore muscoloscheletrico

Dolorealla spalla

CPSPCefalea

Dolore associatoa spasticità

nCondizioni dolorose

escluse Dolore Dolore neuropatico

Archibald, 1994 85 Nessuna 53% -

Svendsen, 2003 627 Nessuna 79% 58%

Beiske, 2004 142 Cefalea 66% -

Solaro, 2004 1672 Cefalea, neurite ottica 43% 29%

Kalia, 2005 99 Nessuna 69% 26%

Osterberg, 2005 364 Cefalea 57% 27%

Douglas, 2008 219 Nessuna 67% -

Truini, 2012 302 Cefalea 30% 14%

Sclerosi multipla

1672 Cefalea, neurite ottica 43% 29%

Trattamento farmacologico del dolore neuropatico

Trattamento farmacologico del dolore neuropatico

Target terapeutici - 1

Sensitizzazioneperiferica ed eccitabilità del nervo periferico

‒ Lidocaina topica

‒ Capsaicina

‒ Bloccanti i canali del sodio

Target terapeutici - 2

Sensitizzazione centrale

‒ Ligandi 2δ (gabapentin, pregabalin)

Target terapeutici - 3

Sistemi di modulazione discendente

‒ Antidepressivi (SNRI, triciclici)

‒ Oppioidi

Target terapeutici - 4

Linee guida NeuPSIG per il trattamento farmacologico del dolore neuropatico negli adulti - 1

Confronti NEfficace sollievo

dal dolore PlaceboNNT

(IC 95)NNH

(IC 95)

Triciclici 15 948 217/473 85/475 3,6 (3,0-4,4) 13,4 (9,3-24,4)

SNRI 10 2541 676/1559 278/982 6,4 (6,5-9,4) 11,8 (9,5-15,2)

Pregabalin 25 5940 1359/3530 578/2410 7,7 (6,5-9,4) 13,9 (11,6-17,4)

Gabapentin 14 3503 719/2073 291/1430 7,2 (3,6-6,7) 25,6 (15,3-78,6)

Tramadolo 6 741 176/380 96/361 4,7 (3,6-6,7) 12,6 (8,4-25,3)

Oppioidi forti 7 838 211/426 108/412 4,3 (3,4-5,8) 11,7 (8,4-19,3)

Capsaicina 8% 6 2073 466/1299 212/774 10,6 (7,4-18,8) ns

Tossina botulinica 4 137 42/70 4/67 1,9 (1,5-2-4) ns

Finnerup et al. Lancet Neurol 2015;14(2):162-73

Finnerup et al. Lancet Neurol 2015;14(2):162-73

Raccomandazioni forti Dosaggi giornalieri e complessivi Raccomandazioni

Triciclici 25-150 mg, una volta al giorno o in 2 dosi Prima linea

SNRI60-120 mg, una volta al giorno (duloxetina);150-225 mg, una volta al giorno (venlafaxina a rilascio prolungato)

Prima linea

Pregabalin 300-600 mg, in 2 dosi Prima linea

Gabapentin 1200-3600 mg, in 3 dosi Prima linea

Linee guida NeuPSIG per il trattamento farmacologico del dolore neuropatico negli adulti - 2

Raccomandazioni deboli Dosaggi giornalieri e complessivi Raccomandazioni

Tramadolo 200-400 mg, in 2 (tramadolo a rilascio prolungato) o in 3 dosi Seconda linea

Capsaicina 8% 1-4 cerotti sull’area dolorosa per 30-60 minuti ogni 3 mesi Seconda linea

Oppioidi forti Titolazione soggettiva Terza linea

Tossina botulinica 50-200 unità sull’area dolorosa ogni 3 mesi Terza linea; uso specialistico