MODALITA’ DI RICHIESTA DI VALUTAZIONE DELLE … · COMITATO ETICO PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA...

AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA

COMITATO ETICO PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI MEDICINALI

Luglio 2012

MODALITA’ DI RICHIESTA DI VALUTAZIONE DELLE

RICERCHE BIOMEDICHE

LINEE GUIDA E MODULISTICA

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INDICE Segreteria del Comitato Etico…………………………………………………….. pag. 3

Tempi di approvazione …………………………………………………………… pag. 5

Modulistica……………………………………...…………………………………... pag. 5

Documentazione necessaria per la valutazione di uno studio…………………pag. 36

Monitoraggio della sperimentazione clinica……….…………………….………. pag. 36

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Segreteria del Comitato Etico Sede La Segreteria del Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona ha sede presso: Servizio di Farmacia Ospedale Civile Maggiore P.le A. Stefani, 1 37126 Verona tel. 045/8123236 fax 045/8123177 email: [email protected] sito internet: http://www.ospedaleuniverona.it/Istituzionale/Comitati/Sperimentazione/

Servizio informazioni Per quesiti e supporto sulla predisposizione della documentazione da inviare a corredo delle domande di valutazione gli uffici di riferimento sono:

• per gli studi con Promotore NO PROFIT: Ufficio Supporto alla Ricerca e Biostatistica Ospedale Civile Maggiore P.le A. Stefani, 1 37126 Verona tel. 045/8122844 - 3024 email: [email protected]

• per gli studi con Promotore PROFIT:

Unità Supporto Ricerca Clinica Profit c/o Centro Ricerche Cliniche Ospedale Policlinico P.le L.A. Scuro, 10 37124 Verona tel. 045/8126509 –6562 - 6618 - 6564 email: [email protected]

Tutta la documentazione da sottoporre al Comitato Etico (domande di valutazione di nuovi studi, domande di valutazione di emendamenti, relazioni annuali, chiarimenti a parere sospensivo del CE, ecc…) deve essere inviata dagli Sperimentatori e/o dai Promotori all’Ufficio Supporto alla Ricerca e Biostatistica (nel caso di studi no profit) o all’Unità Supporto Ricerca Clinica Profit (nel caso di studi profit) che ne verificano la completezza e la correttezza sostanziale. L’inoltro della suddetta documentazione alla Segreteria del Comitato Etico viene quindi effettuata dalle Strutture sopra citate quando la pratica risulta sostanzialmente completa e corretta. Nel presente documento i suddetti uffici saranno indicati come “Uffici a supporto dei ricercatori”.

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• per gli USI COMPASSIONEVOLI :

Servizio di Farmacia Ospedale Civile Maggiore p.le Stefani, 1 37126 Verona, Italy

Tel. 045/8123833 - 2102 email: [email protected]

La Segreteria del Comitato Etico è disponibile per rispondere telefonicamente a quesiti di altra natura il Martedì e il Giovedì dalle ore 9.00 alle ore 13.00. I quesiti possono anche essere inviati via fax o via e-mail. Calendario riunioni Il Comitato Etico si riunisce di norma due volte al mese. Le sperimentazioni vengono messe all’ordine del giorno solo previa presentazione di tutta la documentazione completa (sia per quanto riguarda gli aspetti scientifici che per quanto riguarda gli aspetti assicurativi, economici e contrattuali). In caso di eccedenza di pratiche verrà rispettato l’ordine di arrivo alla Segreteria. Inoltre, priorità verrà data alle sperimentazioni precedentemente sospese.

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Tempi di approvazione Il parere del Comitato sarà formulato, di norma, entro 30 giorni dal ricevimento della richiesta con documentazione completa. Eventuali richieste di integrazione della documentazione prodotta, determinano l’interruzione del predetto termine. Il Comitato Etico esprime sugli studi valutati uno dei seguenti giudizi: � Sospeso in attesa di chiarimenti sostanziali � Sospeso in attesa di chiarimenti formali � Approvato � Approvato sub judice � Non approvato In caso di studio sospeso in attesa di chiarimenti sostanziali o formali verrà inviato allo sperimentatore e all’eventuale promotore una richiesta di chiarimenti di norma entro 7 giorni dalla data della riunione stessa; la medesima richiesta viene anticipata via e-mail di norma entro 2 giorni dalla data della riunione. Per le sperimentazioni cliniche con farmaci, la Segreteria del Comitato Etico curerà l’inserimento dei dati di propria competenza nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dell’AIFA, mentre per gli studi osservazionali con farmaci la Segreteria del Comitato Etico curerà l’inserimento dei dati di propria competenza nel Registro Studi Osservazionali dell’AIFA.

Modulistica La modulistica necessaria può essere richiesta in forma cartacea agli Uffici a supporto dei ricercatori, oppure può essere scaricata in formato elettronico dal sito Internet del Comitato Etico. Qualora si ritenga indispensabile disporre di una versione modificabile dei moduli disponibili in internet, ci si potrà rivolgere agli Uffici a supporto dei ricercatori, che valuteranno la richiesta e le sue motivazioni e, se lo riterranno opportuno, forniranno il/i documento/i richiesto/i in versione modificabile, anziché nella versione solamente compilabile. La documentazione richiesta a seconda del tipo di studio è riassunta nelle tabelle delle pagine seguenti.

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DOCUMENTAZIONE DA PRESENTARE PER LA RICHIESTA DI ES PRESSIONE DEL

PARERE UNICO SU UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA CON FARMACI

� Modulo di domanda di autorizzazione (“CTA Form” risultante dall’inserimento della sperimentazione nell’OsSC da parte del Promotore).

� Riassunto in italiano dello studio riportante data e numero di versione (non è prevista modulistica specifica)

� Pagina di copertina stampata dall’OsSC contenente il numero EudraCT � Lettera di trasmissione della documentazione sottoscritta dal Promotore (riportante:

numero EudraCT, codice del protocollo, titolo dello studio, presenza di eventuali sottostudi, altre informazioni ritenute rilevanti)

� Elenco delle Autorità Competenti di altri Paesi a cui è stata presentata la domanda e relative decisioni (se o appena disponibili)

� Attestazione notifica sperimentazione all’ISS ed eventuale parere espresso dall’ISS (solo per gli studi di fase I)

� Attestazione notifica sperimentazione all’AIFA ed eventuale parere espresso dallo stesso Ministero (solo per le sperimentazioni aventi per oggetto farmaci contenenti OGM o farmaci per la terapia genica o per la terapia cellulare somatica)

� Copia di eventuali “scientific advices” � Lettera di delega al richiedente da parte del Promotore (se applicabile) � Protocollo di studio riportante data e numero di versione (firmato dal Promotore) � Documentazione integrativa relativa ai seguenti aspetti (se non già trattati nel

protocollo): � valutazioni sul rapporto rischio/beneficio; � rischio previsto dei trattamenti e delle procedure da attuare; � motivazione per l’inclusione di persone appartenenti a gruppi vulnerabili; � valutazioni etiche da parte dello sperimentatore coordinatore. � Investigator's Brochure riportante data e numero di versione � IMPD completo o semplificato (se il farmaco ha già avuto l’AIC in un Paese UE o se

è già stato precedentemente valutato da questo CE), riportante: dati di qualità; dati non clinici di farmacologia e tossicologia; precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico; analisi rischio/beneficio assoluto

� Scheda tecnica del farmaco (RCP) (solo per i prodotti già in commercio nell’UE – può sostituire l’IMPD e l’IB)

� Descrizione di tutte le sperimentazioni in corso con lo stesso IMP (se non già descritte nell’IB)

� Copia dell’autorizzazione alla fabbricazione, se l’IMP è prodotto nell’UE

OPPURE

Se l’IMP non è prodotto nell’UE: � certificazione attestante che il sito di produzione opera in accordo a GMP almeno

equivalenti a quelle in vigore in UE oppure che ogni lotto di produzione è stato sottoposto a tutte le analisi, test o controlli rilevanti e necessari per confermarne la qualità

� certificato dello status GMP di ogni sostanza biologica attiva � copia dell’autorizzazione all’importazione nello Stato Membro e dell’autorizzazione

alla produzione dell’officina dalla quale viene importato l’IMP

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� Certificato di analisi del prodotto test (qualora le impurezze non siano giustificate dalle specifiche o quando siano rilevate impurezze inattese)

� Studi sulla sicurezza virale (se applicabile) � Eventuali disposizioni particolari (ad es. per sperimentazioni con stupefacenti,

radiofarmaci o medicinali contenenti OGM) � Esempi di etichetta in italiano dei campioni sperimentali � Certificato di idoneità TSE (se vengono utilizzati materiali di origine bovina) � Rappresentazione schematica dello studio (Flow chart) (se non presente nel

protocollo) � Modulo contenente le informazioni per il paziente riportante data e numero di

versione � Modulo per il consenso informato riportante data e numero di versione (secondo il

modello proposto da questo Comitato) � Materiale da consegnare ai pazienti (diari, questionari, ecc.) (se previsto) � Materiale informativo per il pubblico di cui sia prevista la divulgazione tramite mezzi

di comunicazione ad ampia diffusione � Modulo contenente le informazioni per il medico di famiglia � Curriculum dello sperimentatore � Dichiarazione dello Sperimentatore sul conflitto di interesse � Verbali relativi a ispezioni dell’AIFA o di altri Ispettorati UE/Paesi terzi ricevute dal

Centro negli ultimi 3 anni (se esistenti). Qualora i suddetti documenti non siano esistenti deve essere fornita una dichiarazione, sottoscritta dal Direttore dell’Unità Operativa, che attesti che i verbali non vengono forniti in quanto il centro non ha ricevuto ispezioni dell’AIFA o di altri Ispettorati UE/Paesi terzi negli ultimi 3 anni ,

� Lettere riassuntive dell’AIFA, comprensive di eventuali prescrizioni, inerenti all’ispezione di sistema sulla struttura del Promotore, ricevute nell’ultimo triennio (se esistenti). Qualora i suddetti documenti non siano esistenti può essere fornita una dichiarazione, sottoscritta dal Promotore, che attesti che non vengono fornite le suddette lettere in quanto non ci sono state ispezioni di sistema sulla struttura del Promotore negli ultimi 3 anni; in alternativa alla Dichiarazione è possibile riportare la medesima attestazione nella Lettera di trasmissione.

� Lettere riassuntive dell’AIFA, comprensive di eventuali prescrizioni, relative a verbali ispettivi ricevuti dal Promotore nell’ultimo triennio sulle sperimentazioni inerenti al programma di sviluppo clinico relativo all’IMP ovunque sia stato sperimentato. Qualora i suddetti documenti non siano esistenti può essere fornita una dichiarazione, sottoscritta dal Promotore, che attesti che non vengono fornite le suddette lettere in quanto il Promotore, negli ultimi 3 anni, non ha ricevuto ispezioni AIFA sulle sperimentazioni inerenti al programma di sviluppo clinico relativo all’IMP; in alternativa alla Dichiarazione è possibile riportare la medesima attestazione nella Lettera di trasmissione.

� Certificato di copertura assicurativa (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Proposta di contratto (per sperimentazioni con Promotore commerciale e per sperimentazioni no profit, quando previsto passaggio di fondi)

� Regolamento economico del contratto e modulo di ripartizione dell’utile (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Preventivo di spesa studi no profit (solo per sperimentazioni con Promotore no profit)

� Ricevuta del versamento all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona

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quale copertura delle spese di istruttoria (5500€) (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Dichiarazione Azienda Farmaceutica gratuità farmaco dopo commercializzazione (ove applicabile, in accordo alla DGRV n. 4284 del 29/12/04)

� Autocertificazione della rispondenza dello studio ai requisiti del D.M. 17/12/04 e copia dell’eventuale contratto tra Promotore e Finanziatore (solo per sperimentazioni con Promotore no profit)

� Eventuale aggiornamento annuale sullo stato di attivazione delle sperimentazioni approvate nel reparto

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DOCUMENTAZIONE DA PRESENTARE PER LA RICHIESTA DI VALUTAZIONE DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA CON FARMACI

� Modulo di domanda di autorizzazione (“CTA Form” risultante dall’inserimento della sperimentazione nell’OsSC da parte del Promotore) con allegata lista Ib debitamente aggiornata e compilata.

� Riassunto in italiano dello studio riportante data e numero di versione (non è prevista modulistica specifica)

� Pagina di copertina stampata dall’OsSC contenente il numero EudraCT � Lettera di trasmissione della documentazione sottoscritta dal Promotore (riportante:

numero EudraCT, codice del protocollo, titolo dello studio, presenza di eventuali sottostudi, altre informazioni ritenute rilevanti)

� Attestazione notifica sperimentazione all’ISS ed eventuale parere espresso dall’ISS (solo per gli studi di fase I)

� Attestazione notifica sperimentazione all’AIFA ed eventuale parere espresso dallo stesso Ministero (solo per le sperimentazioni aventi per oggetto farmaci contenenti OGM o farmaci per la terapia genica o per la terapia cellulare somatica)

� Lettera di delega al richiedente da parte del Promotore (se applicabile) � Protocollo di studio riportante data e numero di versione (firmato dal Promotore) � Documentazione integrativa relativa ai seguenti aspetti (se non già trattati nel

protocollo): � valutazioni sul rapporto rischio/beneficio; � rischio previsto dei trattamenti e delle procedure da attuare; � motivazione per l’inclusione di persone appartenenti a gruppi vulnerabili; � valutazioni etiche da parte dello sperimentatore coordinatore. � Investigator's Brochure riportante data e numero di versione (per i prodotti già in

commercio nell’UE può essere sostituita dall’RCP) � Scheda tecnica del farmaco (RCP) (solo per i prodotti già in commercio nell’UE –

può sostituire l’IMPD e l’IB) � Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico (se non già descritte nell’IB) � Valutazione rischio/beneficio assoluto (se non già descritto nell’IB) � Rappresentazione schematica dello studio (Flow chart) (se non presente nel

protocollo) � Modulo contenente le informazioni per il paziente riportante data e numero di


modello proposto da questo Comitato) � Modulo informativo e di consenso per il trattamento dei dati personali � Materiale da consegnare ai pazienti (diari, questionari, ecc.) (se previsto) � Materiale informativo per il pubblico utilizzato localmente � Modulo contenente le informazioni per il medico di famiglia � Curriculum dello sperimentatore � Dichiarazione dello Sperimentatore sul conflitto di interesse � Verbali relativi a ispezioni dell’AIFA o di altri Ispettorati UE/Paesi terzi ricevute dal

centro negli ultimi 3 anni (se esistenti). Qualora i suddetti documenti non siano esistenti deve essere fornita una dichiarazione, sottoscritta dal Direttore dell’Unità Operativa, che attesti che i verbali non vengono forniti in quanto il centro non ha ricevuto ispezioni dell’AIFA o di altri Ispettorati UE/Paesi terzi negli ultimi 3 anni ,

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� Lettere riassuntive dell’AIFA, comprensive di eventuali prescrizioni, relative a verbali ispettivi ricevuti dal Promotore nell’ultimo triennio sulle sperimentazioni inerenti al programma di sviluppo clinico relativo all’IMP ovunque sia stato sperimentato (se esistenti) . Qualora i suddetti documenti non siano esistenti può essere fornita una dichiarazione, sottoscritta dal Promotore, che attesti che non vengono fornite le suddette lettere in quanto il Promotore, negli ultimi 3 anni, non ha ricevuto ispezioni AIFA sulle sperimentazioni inerenti al programma di sviluppo clinico relativo all’IMP; in alternativa alla Dichiarazione è possibile riportare la medesima attestazione nella Lettera di trasmissione.

� Certificato di copertura assicurativa (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Proposta di contratto tra Promotore e AOUI (per sperimentazioni con Promotore commerciale e per sperimentazioni no profit, quando previsto passaggio di fondi)

� Regolamento economico del contratto e modulo di ripartizione dell’utile (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Preventivo di spesa studi no profit (solo per sperimentazioni con Promotore no profit)

� Copia dell’eventuale contratto tra Promotore e Finanziatore (solo per ricerche con Promotore no profit per cui sia previsto un finanziamento da un’Azienda commerciale)

� Ricevuta del versamento all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona quale copertura delle spese di istruttoria (2000€) (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Dichiarazione Azienda Farmaceutica gratuità farmaco dopo commercializzazione (ove applicabile, in accordo alla DGRV n. 4284 del 29/12/04)


� Eventuale aggiornamento annuale sullo stato di attivazione delle sperimentazioni approvate nel reparto

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DOCUMENTAZIONE DA PRESENTARE PER LA RICHIESTA DI VALUTAZIONE DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA CON DISPOSITIVI MED ICI

� Domanda di valutazione (secondo la modulistica proposta da questo Comitato) � Riassunto in italiano dello studio riportante data e numero di versione (secondo il

modello ministeriale per le sperimentazioni per cui è prevista la notifica al Ministero della Salute, oppure secondo il modello proposto dal Comitato in tutti gli altri casi)

� Attestazione notifica indagine clinica al Ministero della Salute ed eventuale parere espresso dallo stesso Ministero (solo per le sperimentazioni aventi per oggetto dispositivi privi di marchio CE o con marchio CE non applicabile alla destinazione d’uso proposta)

� Protocollo di studio riportante data e numero di versione � Elenco dei centri partecipanti � Investigator's Brochure riportante data e numero di versione (per i prodotti già in

commercio nell’UE può essere sostituita dall’RCP) � Scheda tecnica del dispositivo medico (RCP) � Analisi dei rischi del dispositivo medico � Istruzioni per l’utilizzo del dispositivo medico � Certificato di marcatura CE o dichiarazione in merito all’assenza del marchio CE � Rappresentazione schematica dello studio (Flow chart) (se non presente nel

protocollo) � Parere Unico del CE del centro coordinatore (se applicabile) � Scheda raccolta dati � Modulo contenente le informazioni per il paziente riportante data e numero di


modello proposto da questo Comitato) � Modulo informativo e di consenso per il trattamento dei dati personali � Modulo contenente le informazioni per il medico di famiglia � Curriculum dello sperimentatore � Certificato di copertura assicurativa (solo per sperimentazioni con Promotore

commerciale) � Proposta di contratto tra Promotore e AOUI (per sperimentazioni con Promotore

commerciale e per sperimentazioni no profit, quando previsto passaggio di fondi) � Regolamento economico del contratto e modulo di ripartizione dell’utile (solo per

sperimentazioni con Promotore commerciale) � Preventivo di spesa studi no profit (solo per sperimentazioni con Promotore no

profit) � Copia dell’eventuale contratto tra Promotore e Finanziatore (solo per ricerche con

Promotore no profit per cui sia previsto un finanziamento da un’Azienda commerciale)


� Ricevuta del versamento all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona quale copertura delle spese di istruttoria (2000€ o 5500€ se Verona è centro coordinatore) (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Dichiarazione dello Sperimentatore sul conflitto di interesse � Eventuale aggiornamento annuale sullo stato di attivazione delle sperimentazioni

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approvate nel reparto

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DOCUMENTAZIONE DA PRESENTARE PER LA RICHIESTA DI

VALUTAZIONE DI UNA SPERIMENTAZIONE SENZA FARMACI/DISPOSITIVI

� Domanda di valutazione (secondo la modulistica proposta da questo Comitato) � Riassunto in italiano dello studio riportante data e numero di versione (secondo il

modello proposto dal Comitato) � Protocollo di studio riportante data e numero di versione � Elenco dei centri partecipanti � Rappresentazione schematica dello studio (Flow chart) (se non presente nel

protocollo) � Parere Unico del CE del centro coordinatore (se applicabile) � Scheda raccolta dati � Modulo contenente le informazioni per il paziente riportante data e numero di


modello proposto da questo Comitato) � Modulo informativo e di consenso per il trattamento dei dati personali � Modulo contenente le informazioni per il medico di famiglia � Curriculum dello sperimentatore � Certificato di copertura assicurativa (solo per sperimentazioni con Promotore

commerciale) � Proposta di contratto tra Promotore e AOUI (per sperimentazioni con Promotore

commerciale e per sperimentazioni no profit, quando previsto passaggio di fondi) � Regolamento economico del contratto e modulo di ripartizione dell’utile (solo per

sperimentazioni con Promotore commerciale) � Preventivo di spesa studi no profit (solo per sperimentazioni con Promotore no

profit) � Copia dell’eventuale contratto tra Promotore e Finanziatore (solo per ricerche con



� Ricevuta del versamento all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona quale copertura delle spese di istruttoria (2000€ o 5500€ se Verona è centro coordinatore) (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Dichiarazione dello Sperimentatore sul conflitto di interesse � Eventuale aggiornamento annuale sullo stato di attivazione delle sperimentazioni

approvate nel reparto

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DOCUMENTAZIONE DA TRASMETTERE PER LA PRESENTAZIONE DI UNO STUDIO OSSERVAZIONALE

� Domanda di valutazione (secondo il modello predisposto da questo Comitato) � Riassunto in italiano dello studio riportante data e numero di versione (secondo il

modello predisposto da questo Comitato) � Attestazione di inserimento dello studio nel Registro Studi Osservazionali dell’AIFA

(quando previsto) � Dichiarazione sulla natura osservazionale dello studio, sottoscritta dallo

Sperimentatore Coordinatore (se lo studio è multicentrico) o dallo Sperimentatore responsabile (se lo studio è monocentrico) e dal rappresentante del Promotore (se trattasi di azienda privata)

� Protocollo di studio riportante data e numero di versione � Elenco delle informazioni che si vogliono raccogliere (o CRF) � Letteratura scientifica a sostegno del razionale dello studio proposto � Lista dei centri partecipanti e relativi responsabili (se multicentrico) � Rappresentazione schematica dello studio (Flow chart) (se applicabile e non

presente nel protocollo) � Modulo contenente le informazioni per il paziente riportante data e numero di

versione � Modulo per il consenso informato ed il consenso al trattamento dei dati personali

riportante data e numero di versione (secondo il modello proposto da questo Comitato) (solo in caso di coinvolgimento diretto del soggetto)

� Modulo informativo e di consenso per il trattamento dei dati personali � Descrizione delle procedure messe in atto per garantire la confidenzialità delle

informazioni � Modulo contenente le informazioni per il medico di famiglia (se applicabile) � Curriculum dello sperimentatore � Proposta di contratto (per sperimentazioni con Promotore commerciale e per

sperimentazioni no profit, quando previsto passaggio di fondi) � Regolamento economico del contratto e modulo di ripartizione dell’utile (solo per

sperimentazioni con Promotore commerciale) � Preventivo di spesa studi no profit (solo per ricerche con Promotore no profit) � Copia dell’eventuale contratto tra Promotore e Finanziatore (solo per ricerche con


� Ricevuta del versamento all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona quale copertura delle spese di istruttoria (2000€) (solo per sperimentazioni con Promotore commerciale)

� Dichiarazione dello Sperimentatore sul conflitto di interesse � Parere del Comitato Etico del centro coordinatore (se previsto)

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DOCUMENTAZIONE DA PRESENTARE PER LA RICHIESTA DI VALUTAZIONE DI UN PROTOCOLLO DI USO COMPASSIONEVOLE

� Domanda di valutazione (secondo il modulo predisposto da questo Comitato) � Assunzione di responsabilità da parte del Clinico richiedente � Protocollo di utilizzo del farmaco riportante data e numero di versione � Letteratura che riporti studi clinici di fase III conclusi o in corso o, in casi particolari

di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita, studi clinici di fase II conclusi, in cui sia stato somministrato il farmaco in oggetto a pazienti simili a quelli cui si intende somministrare lo stesso farmaco

� Scheda raccolta dati secondo la logica di uno studio osservazionale (CRF) � Modulo contenente le informazioni per il paziente riportante data e numero di

versione � Modulo per il consenso informato riportante data e numero di versione � Dichiarazione dell’Azienda Farmaceutica sulla fornitura gratuita del farmaco (in

accordo alla DGRV n. 4284 del 29/12/04)

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DOCUMENTAZIONE NECESSARIA PER LA VALUTAZIONE DI UNO STUDIO Tutta la documentazione da sottoporre al Comitato Etico (domande di valutazione di nuovi studi, domande di valutazione di emendamenti, relazioni annuali, chiarimenti a parere sospensivo del CE, ecc…) deve essere inviata dagli Sperimentatori e/o dai Promotori all’Ufficio Supporto alla Ricerca e Biostatistica (nel caso di studi no profit) o all’Unità Supporto Ricerca Clinica Profit (nel caso di studi profit) che ne verificano la completezza e la correttezza sostanziale. L’inoltro della suddetta documentazione alla Segreteria del Comitato Etico viene quindi effettuata dalle Strutture sopra citate quando la pratica risulta sostanzialmente completa e corretta. Si precisa che, nel caso di invio di documenti aggiornati, in risposta alle richieste di chiarimenti a Parere sospensivo, devono sempre essere inviate anche le liste IA o I B aggiornate. Si precisa che, la data riportata nel Calendario Riunioni CE disponibile nel sito, relativo alla “Data entro la quale la documentazione deve essere completa” corrisponde alla data entro la quale i documenti devono essere inviati completi all’Ufficio Supporto alla Ricerca e Biostatistica (nel caso di studi no profit) o all’Unità Supporto Ricerca Clinica Profit (nel caso di studi profit) che provvederanno poi all’inoltro della documentazione alla Segreteria. Viene richiesta la presentazione di 1 copia di tutta la documentazione in formato cartaceo e di 1 copia su supporto elettronico (CD). Qualora ad un medesimo studio prendano parte più Unità Operative dell’AOUI, con arruolamento indipendente di propri pazienti, per ciascun reparto si dovrà considerare l’apertura di una pratica propria, con la presentazione della documentazione richiesta. Se invece più Unità Operative collaborano ad un medesimo studio, svolgendo porzioni diverse della ricerca, la domanda dovrà essere presentata unicamente dall’UO presso cui verrà effettuata la parte preponderante della ricerca e dovrà essere corredata da opportune dichiarazioni di collaborazione delle altre UU.OO. partecipanti, nelle quali vengano specificate le attività effettuate da ciascuna UO.

A seguire, vengono riportate alcune indicazioni che possono risultare utili per la preparazione dei documenti principali da presentare al Comitato Etico. Si sottolinea che per gli aspetti non trattati dal presente documento rimangono valide e da applicarsi tutte le indicazioni riportate dalla normativa vigente in materia.

1. Domanda di autorizzazione

E’ richiesta per tutti i tipi di studio, sia che si tratti di sperimentazione clinica, che di studio osservazionale o di protocollo di uso compassionevole. Si distinguono:

• Domanda di autorizzazione ad una sperimentazione clinica con farmaci: si utilizza il “Modulo di domanda di parere ai Comitati Etici per la sperimentazione clinica dei medicinali ad uso umano” (“CTA form”), risultante dall’inserimento

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della sperimentazione nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC). Il documento deve essere sottoscritto dal Promotore della ricerca e corredato dalla lista Ia o Ib (a seconda del caso) opportunamente compilata e aggiornata. Per le sperimentazioni promosse da clinici dell’Azienda, l’inserimento dello studio in OsSC e la predisposizione del CTA Form viene effettuato dall’Ufficio di Supporto alla Ricerca e Biostatistica, cui deve essere trasmessa, a questo scopo, copia di tutta la documentazione in formato elettronico. Si precisa che la Lista Ia o Ib presente nel CTA form sarà allegata al verbale di approvazione come elenco dei documenti inviati, in accordo alla normativa vigente. A tal proposito si suggerisce di inserire nella lista tutti i documenti trasmessi, inclusi quelli centro specifici. Considerando la presenza di pochi campi liberi nella suddetta lista Ia si consiglia di inserire i documenti per i quali non siano stati previsti campi al punto 3.1.1.

• Domanda di autorizzazione ad una sperimentazione clinica con dispositivo medico: si utilizza il modello predisposto da questo Comitato, che deve essere compilato e firmato dallo Sperimentatore richiedente e dal rispettivo Direttore di Unità Operativa Complessa;

• Domanda di autorizzazione ad una sperimentazione senza farmaci/dispositivi: si utilizza il modello predisposto da questo Comitato, che deve essere compilato e firmato dallo Sperimentatore richiedente e dal rispettivo Direttore di Unità Operativa Complessa. Tale modulo andrà utilizzato per tutti quegli studi che non hanno l’obiettivo di valutare l’uso di farmaci o dispositivi medici ma che prevedono esami, procedure e/o visite aggiuntive o diverse rispetto alla normale pratica clinica. Rientrano quindi in questo ambito le seguenti tipologie di studi: studi di ricerca di base, studi per testare nuove procedure clinico/diagnostiche, studi con l’utilizzo di integratori/alimenti, studi di validazione, istituzione di biobanche e altre tipologie di ricerche.

• Domanda di autorizzazione ad uno studio epidemiologico/osservazionale: si utilizza il modello predisposto da questo Comitato, che deve essere compilato e firmato dallo Sperimentatore richiedente e dal rispettivo Direttore di Unità Operativa Complessa;

• Domanda di autorizzazione ad un protocollo di uso compassionevole: si utilizza il modello predisposto da questo Comitato, che deve essere compilato e firmato dal Clinico richiedente e dal rispettivo Direttore di Unità Operativa Complessa.

2. Riassunto in italiano dello studio

E’ richiesto per tutti i tipi di studio. Si distinguono i seguenti casi: • Sperimentazione clinica con farmaci: il Comitato propone un modello del

presente documento, cui tuttavia non è richiesto necessariamente di attenersi: per questa tipologia di studi, infatti, considerando che le informazioni più rilevanti dello studio sono già riportate nella domanda di valutazione stampata dall’OsSC, è accettata la presentazione del documento nella forma eventualmente prevista dal Promotore;

• Sperimentazione clinica con dispositivo medico dotato di marchio CE applicabile alla destinazione d’uso proposta: si chiede la compilazione del documento secondo l’apposito modulo predisposto da questo Comitato;

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• Sperimentazione clinica con dispositivo medico privo di marchio CE applicabile alla destinazione d’uso proposta: poiché per queste indagini cliniche è prevista la trasmissione al Ministero della Salute di una sintesi dello studio secondo il modulo predisposto dal Ministero stesso e riportato nel D.M. 02/08/05, si chiede di presentare il documento secondo la modulistica ministeriale;

• Sperimentazione senza farmaci/dispositivi: si chiede la compilazione del documento secondo l’apposito modulo predisposto da questo Comitato.

• Studio osservazionale/epidemiologico: si chiede la compilazione del documento secondo l’apposito modulo predisposto da questo Comitato.

Tale modulo è molto importante ai fini della valutazione del Comitato Etico. Si incoraggiano, quindi, gli sperimentatori a compilarlo in maniera esaustiva in tutte le sue parti. Non verranno accettati moduli incompleti. Il documento deve riportare una sintesi delle informazioni già presenti nel protocollo e nei documenti rilevanti per lo studio; non è pertanto ammissibile che nel riassunto siano presenti informazioni “complementari” non già presenti nel protocollo. Di seguito sono riportate alcune spiegazioni per la compilazione dei modelli di riassunto predisposti da questo Comitato Etico. Fasi degli studi clinici con farmaci Gli studi clinici vengono generalmente classificati in fasi dalla I alla IV. Non è possibile tracciare confini precisi tra le singole fasi, ed esistono al riguardo opinioni discordi sui dettagli e sulla metodologia. Qui di seguito vengono in breve definite le singole fasi, in base alle finalità relative allo sviluppo clinico dei prodotti medicinali. a) Fase I.

Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell’uomo spesso su volontari sani. Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica e della farmacodinamica del principio attivo nell’uomo.

b) Fase II Studi terapeutici pilota. Lo scopo è quello di dimostrare l’attività e di valutare la sicurezza a breve termine di un principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una condizione clinica per la quale il principio attivo è proposto. Gli studi vengono condotti su un numero limitato di soggetti e spesso, in uno stadio più avanzato, secondo uno schema comparativo (es. controllato con placebo). Questa fase ha anche lo scopo di determinare un appropriato intervallo di dosi e/o schemi terapeutici e (se possibile) di identificare il rapporto dose/risposta, al fine di fornire le migliori premesse per pianificare studi terapeutici più estesi.

c) Fase III Studi su gruppi di pazienti più numerosi (e possibilmente diversificati) al fine di determinare il rapporto sicurezza/efficacia a breve e lungo termine delle formulazioni del principio attivo, come pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo. L’andamento e le caratteristiche delle più frequenti reazioni avverse devono essere indagati e si devono esaminare le specifiche caratteristiche del prodotto (es. interazioni clinicamente rilevanti tra farmaci, fattori che inducono differenti risposte, quali l’età, ecc.). Il programma sperimentale dovrebbe essere preferibilmente a doppio cieco randomizzato, altri disegni possono esser accettabili, come, ad esempio, nel caso di studi a lungo termine sulla sicurezza. Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni di uso.

d) Fase IV Studi condotti dopo la commercializzazione del(i) prodotto(i) medicinale(i), anche se sulla definizione di questa fase non vi è un completo accordo. Gli studi di fase IV sono condotti sulla base delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo all’autorizzazione all’immissione in commercio (per esempio, farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico). Secondo i casi, gli studi di fase IV richiedono condizioni sperimentali (che includono almeno un protocollo) simili a quelle sopra descritte per gli studi pre-marketing. Dopo che un prodotto è stato

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posto sul mercato, gli studi clinici miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni, nuove vie di somministrazione o nuove associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali.

Metodologia dello studio: � Studio in aperto: ricerca clinica non condotta in cieco, in cui sia i medici che i pazienti sono a

conoscenza dell’identità del preparato somministrato. � Studio in doppio cieco: ricerca nella quale né il paziente né il medico sono a conoscenza del

trattamento assegnato. � Studio in singolo cieco: ricerca nella quale solo il paziente o solo il medico sono a conoscenza del

trattamento assegnato. � Cross-over: ricerca in cui ogni paziente riceve alternativamente (in sequenza temporale) 2 o più

trattamenti. � Randomizzato: ricerca in cui i soggetti vengono assegnati in maniera casuale al gruppo trattato con

il farmaco sperimentale o al gruppo di controllo.

3. Codice EudraCT e videata attestante l’inseriment o dello studio nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione C linica

Le sperimentazioni cliniche con farmaci devono essere identificabili attraverso un codice unico valido a livello europeo, il codice EudraCT. In Italia è inoltre richiesto che gli studi sperimentali con farmaci vengano registrati dal promotore della ricerca nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica (OsSC) dell’AIFA. L’inserimento dello studio nell’Osservatorio deve avvenire prima della valutazione del protocollo da parte del Comitato Etico; per attestare l’avvenuta registrazione dello studio è necessario allegare alla documentazione presentata la copertina dell’Osservatorio che viene prodotta al termine dell’inserimento dei dati nel database ministeriale e riporta: EudraCT Number, Sponsor, Codice del protocollo, Titolo del protocollo e Centro coordinatore. La richiesta di parere al Comitato Etico non è considerata valida in assenza di questo documento.

4. Videata attestante l’inserimento dello studio ne l Registro Studi Osservazionali

Per gli studi osservazionali con farmaci di coorte prospettici nei quali i soggetti sono inclusi in base all’assunzione di un determinato farmaco (o di una combinazione approvata di essi) e seguiti nel tempo per la valutazione degli esiti, le linee guida vigenti in materia prevedono l’inserimento dello studio da parte del Promotore nel Registro Studi Osservazionali (RSO) dell’AIFA. Per questi studi viene quindi richiesta la presentazione di un’attestazione in merito all’avvenuta registrazione nel database nazionale.

5. Notifica sperimentazione alle Autorità centrali

Per le sperimentazioni cliniche di fase I, per le quali l’Autorità competente è rappresentata dall’Istituto Superiore di Sanità, e per le sperimentazioni cliniche con farmaci contenenti OGM o farmaci per la terapia genica o per la terapia cellulare somatica, per le quali l’autorità competente è rappresentata dall’AIFA, è richiesta la

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trasmissione di un opportuno documento che attesti la notifica della sperimentazione clinica all’autorità competente. La valutazione dello studio da parte del Comitato Etico viene effettuata in parallelo rispetto alla valutazione da parte dell’Autorità Competente. Nel caso in cui comunque, al momento della presentazione dello studio a questo Comitato Etico, risultasse già disponibile l’esito della valutazione dello studio da parte dell’autorità centrale, o comunque della corrispondenza intercorsa tra il promotore dello studio e la medesima autorità, tale materiale dovrebbe essere trasmesso a questo Comitato. In ogni caso, dopo l’eventuale approvazione dello studio da parte del Comitato Etico, l’avvio della ricerca rimane comunque subordinato anche all’acquisizione dell’approvazione della ricerca da parte dell’autorità competente, che si chiede di trasmettere a questo Comitato non appena disponibile. Le sperimentazioni cliniche nelle quali si utilizza un dispositivo medico privo di marchio di CE o con marchio CE rilasciato per una destinazione d’uso diversa da quella oggetto della sperimentazione proposta, devono essere notificate dallo Sponsor dello studio al Ministero della Salute, che valuta la sperimentazione e rilascia il proprio parere (anche tramite silenzio-assenso dopo 60 giorni dal ricevimento della domanda). Un riscontro dell’avvenuta notifica dell’indagine clinica al Ministero della Salute deve essere allegato alla documentazione presentata al Comitato Etico: a questo scopo, poiché la notifica al Ministero viene effettuata tramite raccomandata con avviso di ricevuta, si chiede di inviare copia della cartolina attestante il ricevimento della documentazione da parte del Ministero. Unitamente a questo, si chiede inoltre di inviare copia della corrispondenza intercorsa tra Fabbricante/Promotore e Ministero. Dopo l’eventuale approvazione dello studio da parte del Comitato Etico, l’avvio della ricerca è comunque subordinato all’approvazione ministeriale. Qualora venga applicato il silenzio/assenso per la valutazione da parte dell’Autorità Centrale, il Promotore dovrà comunicare alla Segreteria del CE la scadenza del suddetto termine, affinché l’Ufficio di Supporto alla Ricerca e Biostatistica possa procedere alla predisposizione del documento autorizzativo.

6. Protocollo di studio

Documento che descrive l’obiettivo, la progettazione, la metodologia, le considerazioni statistiche e l’organizzazione di uno studio. Il protocollo fornisce anche le informazioni di base e il razionale di uno studio clinico, che possono essere anche contenuti in altri documenti a cui fa riferimento il protocollo. In ogni caso il protocollo deve contenere tutte le informazioni rilevanti relative allo studio proposto: non è pertanto accettabile che alcuni dati rilevanti non vengano riportati nel protocollo ma solo in documenti collaterali, quali il riassunto in italiano dello studio. Il protocollo di studio può essere presentato in italiano o in inglese, qualora questa sia la lingua utilizzata nella stesura del documento originale. I contenuti di un protocollo di sperimentazione devono generalmente includere i punti indicati di seguito (per la lista completa si veda il DM 15.07.97, GU n.191 del 18.08.97):

1. Informazioni di carattere generale

2. Informazioni di base a) Nome e descrizione del prodotto in sperimentazione

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b) Riassunto dei risultati degli studi non clinici che potrebbero avere rilevanza clinica e di altre sperimentazioni cliniche che sono pertinenti per lo studio.

c) Riassunto degli eventuali rischi e benefici conosciuti e potenziali, se ve ne sono, per l’uomo. d) Descrizione e giustificazione della via di somministrazione, del dosaggio, del regime di dosaggio

e della durata del trattamento. e) Dichiarazione che la sperimentazione sarà condotta in ottemperanza al protocollo, alle GCP e

alle disposizioni normative applicabili. f) Descrizione della popolazione da studiarsi. g) Riferimenti alla letteratura e ai dati che sono di attinenza alla sperimentazione e che forniscono

una base di partenza per la sperimentazione stessa.

3. Obiettivi e finalità dello studio

4. Progettazione dello studio: a) Dichiarazione specifica degli esiti primari e secondari, se ve sono, che dovranno essere misurati

durante la sperimentazione. b) Descrizione del tipo/progetto dello studio da condurre (ad. es. in doppio cieco, vs. placebo, a

gruppi paralleli) e diagramma schematico della progettazione dello studio, delle procedure e delle diverse fasi.

c) Descrizione delle misure prese per minimizzare/ evitare errori sistematici (bias) comprendente randomizzazione ed occultamento.

d) Descrizione del trattamento dello studio, del dosaggio e del regime di dosaggio del prodotto in sperimentazione

e) Durata prevista della partecipazione del soggetto. f) Descrizione delle norme per l’interruzione e dei criteri di cessazione. g) Procedure per controllare l’affidabilità del prodotto sperimentale h) Modalità di conservazione dei codici di randomizzazione e delle procedure per la decodifica di

tali codici. i) Identificazione di qualunque dato da registrare direttamente sulle CRF.

5. Selezione e ritiro dei soggetti a) Criteri di inclusione ed esclusione dei soggetti b) Criteri per il ritiro dei soggetti

6. Trattamento dei soggetti a) Descrizione del trattamento da somministrare b) Medicazioni/trattamenti permessi e non permessi c) Procedure per monitorare la compliance del soggetto.

7. Valutazione dell’efficacia Specificazione dei parametri di efficacia e relativi metodi e tempi per l’accertamento, la registrazione e l’analisi degli stessi.

8. Valutazione della sicurezza a) Specificazione dei parametri di sicurezza e relativi metodi e tempi per l’accertamento, la

registrazione e l’analisi degli stessi. b) Procedure per la stesura di rapporti per la registrazione e la segnalazione di venti avversi c) Tipo e durata del seguito dei soggetti in seguito ad eventi avversi.

9. Statistica a) Descrizione dei metodi statistici da impiegare, compresi i tempi di eventuali analisi intermedie

programmate. b) Il numero pianificato di soggetti da arruolare. Nel caso di sperimentazione multicentriche, deve

essere specificato il numero di pazienti stabilito per ogni sede, la motivazione della scelta della dimensione del gruppo campione, comprese le osservazioni (o i calcoli) sulla potenza dello studio e la giustificazione clinica.

c) Il livello di significatività da utilizzare. d) Criteri per la conclusione della sperimentazione. e) Procedura per la gestione dei dati mancanti, inutilizzati o spuri. f) Procedure per la segnalazione di qualunque deviazione dal piano statistico originale. g) La selezione dei soggetti da includere nelle analisi (es. tutti i soggetti randomizzati, tutti i

soggetti trattati, tutti i soggetti eleggibili, soggetti valutabili).

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10. Accesso diretto ai dati

11. Procedure di controllo e di assicurazione della qualità

12. Aspetti etici

13. Gestione dei dati e conservazione della documentazione

14. Accordi finanziari e assicurazione

15. Criteri di pubblicazione. Indicazioni aggiuntive specifiche per i protocolli di genetica/farmacogenetica In generale, il Comitato etico ritiene che per gli studi di genetica si debbano rispettare i seguenti requisiti: - non prevedere l’anonimizzazione irreversibile in quanto ciò preclude al paziente di

poter ritirare il consenso qualora lo desiderasse; - circostanziare possibili studi futuri su geni che interessano la patologia del

paziente; - specificare che spesso le informazioni derivanti dallo studio, allo stato attuale delle

conoscenze, hanno natura di ricerca e non si può ipotizzare una ricaduta clinica diretta;

- specificare sempre il nome di chi detiene la chiave di decodifica che per esempio può essere il direttore pro tempore della sede della banca (specificando comunque sempre il nome e cognome);

- che venisse fornito alla Segreteria un report aggiornato annualmente, come si chiede per gli tutti gli studi, per esempio sul numero di campioni finora raccolti;

- prevedere anche un monitoraggio di tali banche dati. Nel protocollo e nel foglio informativo per i pazienti devono essere chiari i seguenti punti: geni esaminati; modalità di conservazione dei campioni, con riferimento a: tempi, luogo, nomina di un responsabile, livello di anonimizzazione degli stessi, modalità di distruzione. Nel dettaglio, il protocollo dovrà indicare: - gli usi previsti di eventuali campioni di DNA (es.quali geni e/o polimorfismi verranno

studiati); se le analisi farmacogenetiche riguarderanno solo il farmaco in studio, solo mutazioni relative alla patologia in studio, o altro;

- chi detiene la chiave di decodifica dell’identità del soggetto per i campioni di DNA/sangue e per quanto tempo;

- che il paziente sia in grado di ritirare il suo consenso all’utilizzo del campione di DNA, qualora lo desideri, durante il periodo di conservazione dello stesso;

- il destino dei campioni quando la ricerca è terminata (es. possibili ulteriori nuovi usi?)

- il livello di anonimità per i campioni e per i dati generati scelto (identificazione indiretta, doppia codifica, anonimizzazione completa ecc) e la metodologia usata per sua gestione (codici a barre, doppi codici, ecc). Queste informazioni dovrebbero anche essere incluse e dettagliate nel modulo di consenso (vd. oltre), unitamente alle implicazioni derivanti per il paziente.

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7. Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Br ochure)

Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) è una raccolta di dati clinici e non clinici, sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio del/i prodotto/i nell’uomo. Il suo scopo è quello di fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte nello studio clinico informazioni che rendano più agevole la comprensione del razionale del protocollo e l’aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, la frequenza/l’intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure per il monitoraggio della sicurezza del prodotto. La IB rappresenta, inoltre uno strumento di conoscenza per la gestione clinica dei soggetti durante la sperimentazione. Le informazioni devono essere presentate in una forma concisa, semplice, oggettiva, equilibrata e non promozionale che permetta al clinico, o al potenziale sperimentatore, di comprenderle chiaramente e di fare una valutazione imparziale rischio-beneficio circa l’approvazione dello studio proposto. Il tipo e l’ampiezza delle informazioni disponibili possono essere diversi in relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. Una IB di ampio contenuto può non essere necessaria se il prodotto in studio è in commercio e la sua farmacologia è largamente conosciuta dalla classe medica. Se un prodotto in commercio deve essere studiato per un nuovo impiego (cioè una nuova indicazione) deve essere preparata una specifica IB per il nuovo impiego proposto. La IB deve essere rivista almeno una volta all’anno e sottoposta a revisione per quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. In relazione allo stadio di sviluppo del prodotto o nel caso si rendano disponibili nuove informazioni rilevanti, una revisione più frequente può essere appropriata. Comunque, in accordo con la Good Clinical Practice, nuove informazioni di rilievo possono essere così importanti da dover essere comunicate agli sperimentatori e possibilmente ai Comitati Etici Indipendenti (CE) e/o alle autorità regolatorie ancor prima di essere incluse nella IB revisionata. Generalmente, è responsabilità del promotore assicurare che l’aggiornamento della IB sia reso disponibile allo/gli sperimentatore/i ed è responsabilità degli sperimentatori fornire la IB aggiornata ai CE responsabili per lo studio. Nel caso in cui uno studio promosso da uno sperimentatore, lo sperimentatore-promotore deve accertare di poter disporre di un dossier sul prodotto fornito dal fabbricante commerciale. Se il prodotto in studio è fornito dallo sperimentatore-promotore, allora questi deve fornire le necessarie informazioni al personale coinvolto nella sperimentazione. Nel caso in cui la preparazione di una IB formale sia inattuabile, lo sperimentatore-promotore deve ampliare, in sostituzione della IB, la sezione del protocollo clinico riguardante le conoscenze preliminari disponibili che rappresentano il razionale dello studio. Di seguito si riporta un esempio di indice del dossier dello sperimentatore relativo ad un farmaco: − Indice − Riassunto − Introduzione − Formulazione e proprietà fisico-chimiche e farmaceutiche − Studi non clinici − Farmacologia non clinica − Farmacocinetica e metabolismo negli animali

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− Tossicologia − Effetti nell’uomo − Farmacocinetica e metabolismo nell’uomo − Sicurezza ed efficacia − Esperienze di commercializzazione del prodotto − Riassunto dei dati e guida per lo sperimentatore Un esempio di indice del dossier dello sperimentatore relativo ad un dispositivo medico è il seguente: - Indice - Riassunto - Introduzione - Caratteristiche tecniche del dispositivo e dei materiali di cui è costituito - Sintesi e conclusioni dell’analisi dei rischi - Precedenti studi preclinici: biocompatibilità, studi in vitro, studi ex vivo, studi in vivo

in modelli animali - Precedenti studi clinici del dispositivo in esame - Precedenti studi clinici con altri dispositivi simili - Stato di commercializzazione del dispositivo ed esperienze di commercializzazione

del prodotto - Aderenza agli standard di riferimento - Istruzioni per l’uso - Conclusioni Nel caso in cui uno o più farmaci utilizzati nello studio risultassero in commercio in un Paese dell’UE e venissero utilizzati secondo quanto previsto dall’AIC, l’Investigator’s Brochure potrebbe essere sostituita dalla presentazione della Scheda tecnica (RCP) del farmaco; nel caso in cui il farmaco venisse utilizzato in condizioni diverse da quelle autorizzate, l’RCP dovrà comunque essere integrato con una sintesi dei dati clinici e non clinici rilevanti a supporto dell’utilizzo proposto. Per ulteriori indicazioni sui contenuti e le modalità di presentazione dell’Investigator’s Brochure relativa ai farmaci si rimanda ai contenuti del D.M. 21/12/2007.

8. IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier)

E’ un documento richiesto quando viene formulata richiesta di parere unico per una sperimentazione clinica con farmaci e pertanto quando il Centro di Verona risulta il Coordinatore dello studio a livello italiano. Si tratta di un documento in cui, per ogni farmaco sperimentale (compresi i farmaci di confronto e il placebo) vengono presentate informazioni sulla qualità del prodotto e dati provenienti da studi non clinici e dal precedente impiego clinico dell’IMP, in maniera sufficientemente dettagliata da consentire la valutazione della potenziale tossicità del farmaco e la sicurezza in relazione al suo impiego nello studio proposto. Il documento deve essere presentato in forma completa nel caso in cui si tratti della prima valutazione del farmaco in questione da parte di questo Comitato oppure nel caso in cui le informazioni sul farmaco non siano mai state valutate come parte di una AIC in uno Stato dell’Unione Europea.

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Nel caso in cui uno o più farmaci utilizzati nello studio risultassero in commercio in un Paese dell’UE, l’IMPD potrebbe essere sostituito dalla presentazione della Scheda tecnica (RCP) del farmaco. Per ulteriori indicazioni sui contenuti e le modalità di presentazione dell’IMPD si rimanda ai contenuti del D.M. 21/12/2007.

9. Studi sulla sicurezza virale

Qualora l’utilizzo del farmaco in studio presentasse il rischio di esporre il paziente a problemi legati alla sicurezza virale (es: farmaci ottenuti dalla lavorazione di tessuti di origine animale o umano, derivati del sangue, ecc.) dovrà essere presentata documentazione attestante i risultati degli studi precedenti effettuati per valutare la sicurezza virale del prodotto.

10. Eventuali disposizioni particolari

Qualora il protocollo preveda l’utilizzo di prodotti particolari (es.: farmaci stupefacenti, radiofarmaci, farmaci contenenti OGM) è necessario che vengano illustrate con sufficiente dettaglio eventuali disposizioni particolari da adottare nella gestione di questi stessi prodotti. Queste informazioni potranno essere riportate nel protocollo o in alternativa (quando ad esempio questo non sia facilmente praticabile poiché si tratterebbe di indicazioni di valenza locale da inserire in protocolli internazionali) in un documento apposito da allegare alla domanda di valutazione dello studio.

11. Certificato di idoneità TSE

Qualora il protocollo preveda l’utilizzo di prodotti derivati da materiale di origine bovina è necessario presentare un certificato attestante l’idoneità del prodotto stesso rispetto alla normativa vigente in materia di prevenzione della trasmissione della TSE. Nel caso in cui invece non sia previsto l’utilizzo di alcun materiale di origine bovina dovrà essere presentato un certificato attestante l’assenza di tale materiale dai prodotti utilizzati.

12. Scheda tecnica del dispositivo in esame

Se in una sperimentazione clinica il trattamento sperimentale e/o il trattamento di confronto prevede l’utilizzo di un dispositivo medico, è richiesto l’invio della versione più aggiornata della scheda tecnica del dispositivo stesso.

13. Analisi dei rischi del dispositivo medico

Per le sperimentazioni cliniche che prevedono l’utilizzo di un dispositivo medico quale trattamento sperimentale, è richiesto l’invio della versione più aggiornata del documento sull’analisi dei rischi associati al dispositivo, redatta dal Fabbricante.

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14. Istruzioni per l’utilizzo del dispositivo medic o

Per le sperimentazioni cliniche in cui è previsto l’utilizzo di dispositivi medici come trattamento sperimentale e/o come trattamento di confronto, è richiesto l’invio delle istruzioni per l’utilizzo dei dispositivi in studio. Il documento dovrà essere fornito in italiano e nella stessa versione che verrà poi consegnata agli sperimentatori che parteciperanno alla ricerca.

15. Certificato di Marcatura CE

Per le sperimentazioni cliniche con dispositivo medico, nelle quali si utilizza un dispositivo medico già in commercio, è richiesto il certificato che attesta la presenza del marchio CE per il dispositivo utilizzato, la destinazione d’uso per la quale il marchio CE è stato rilasciato, la data di rilascio del marchio CE ed il periodo di validità del certificato.

16. Flow chart

E’ richiesta per tutti i tipi di sperimentazione. Si tratta di uno schema riassuntivo dello studio riportante visite ed esami previsti con relativi tempi di esecuzione. Può essere omessa la trasmissione del documento, qualora lo stesso risulti già compreso nel protocollo di studio.

17. Elenco centri partecipanti

In caso di studio multicentrico viene richiesta la presentazione dell’elenco dei centri che hanno aderito, con specifica del centro coordinatore a livello italiano. Il documento non deve essere presentato nel caso di studi sperimentali con farmaci con Promotore diverso da questa Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, in quanto le informazioni richieste risultano già presenti nel “CTA Form”. Per gli studi di cui risulta Promotore questa Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata l’elenco dei centri partecipanti che saranno coinvolti dev’essere presentato all’Ufficio a Supporto della Ricerca e Biostatistica al fine di consentire la registrazione dello studio nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali (OsSC) o nel Registro Studi Osservazionali (RSO) dell’AIFA, a seconda dei casi.

18. Elenco delle informazioni che si vogliono racco gliere

Per gli studi osservazionali e per i protocolli di uso compassionevole è richiesta la presentazione di un elenco di tutte le informazioni richieste dal protocollo durante la fase di raccolta dei dati, per la rilevazione dei dati necessari alla valutazione degli esiti di interesse. Per le sperimentazioni cliniche con farmaci e/o con dispositivi medici non è richiesta la presentazione del documento.

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19. Parere del CE coordinatore

Tale documento è richiesto solo in caso di studi multicentrici con dispositivi medici o per gli studi osservazionali multicentrici per i quali è richiesta (in accordo alle linee guida AIFA) l’identificazione di un centro Coordinatore, in cui il centro di Verona non svolga questo ruolo. Per le sperimentazioni cliniche con farmaci la trasmissione del Parere Unico del Centro coordinatore si considera assolta tramite l’inserimento del parere stesso in OsSC.

20. Informazioni per il paziente

I requisiti richiesti dal Comitato Etico per il foglio informativo per il paziente sono riportati nel documento “Per una buona pratica del consenso informato negli studi clinici sperimentali / osservazionali con pazienti e/o volontari umani” disponibile sul sito internet del Comitato Etico.

21. Consenso informato

Il modulo di consenso informato deve, preferibilmente, seguire lo schema del modello proposto da questo Comitato. Tale modello può essere adattato a seconda delle esigenze del singolo studio, ma in caso di studi sperimentali, la versione finale deve, in ogni caso, contenere tutti gli elementi proposti dal modello stesso. Nel caso in cui lo studio preveda il coinvolgimento di minorenni il documento deve essere formulato in modo da rappresentare il consenso dei genitori alla partecipazione allo studio da parte del proprio figlio; dovrà quindi essere previsto lo spazio per la firma di entrambi i genitori. Si ricorda che, per sperimentazioni multicentriche, è possibile adeguare il consenso informato a specifiche esigenze locali, come previsto dal D.L. 211/2003.

22. Modulo di informazione per il medico di famigli a

Il Comitato Etico richiede la presenza di questo modulo per tutte le sperimentazioni, indipendentemente dal coinvolgimento della medicina di base nel trattamento oggetto di studio. Le seguenti informazioni di minima devono essere incluse nel modulo: � Titolo studio � Farmaco, procedura, dispositivo oggetto di studio � Natura della ricerca � Sponsor, se presente � Obiettivo � Durata � Dichiarazione di disponibilità degli sperimentatori ad un eventuale incontro � Dichiarazione che verrà fornita al paziente una sintesi delle visite ad ogni incontro

da consegnare al medico di base, per tenerlo aggiornato sul decorso della sperimentazione e sull’esito di eventuali esami

� Numeri telefonici e nominativi di riferimento

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� Dichiarazione che il paziente e’ informato che il proprio medico di base verrà notificato della sua partecipazione alla sperimentazione.

E’ opportuno predisporre un idoneo Foglio informativo per il medico di medicina generale anche per gli studi osservazionali, se ritenuto applicabile (il documento non risulta necessario ad esempio per gli studi retrospettivi che non coinvolgono direttamente il paziente e per gli studi trasversali).

23. Curriculum Vitae dello sperimentatore

Secondo le GCP, il Comitato Etico deve considerare le qualifiche dello sperimentatore per lo studio proposto, sulla base di un curriculum vitae aggiornato e/o di ogni altra documentazione pertinente richiesta dal Comitato stesso (DM 15.07.97 di recepimento delle GCP Europee).

24. Dichiarazione dello Sperimentatore sul conflitt o di interesse

Per le sperimentazioni cliniche con farmaci, lo Sperimentatore richiedente, secondo quanto previsto dal D.M. 17/12/04 e dal D.M. 21/12/07, deve sottoscrivere una dichiarazione sugli eventuali conflitti di interesse che lo riguardano. Per analogia, la stessa dichiarazione è richiesta anche per le sperimentazioni cliniche con dispositivi medici e per gli studi osservazionali che hanno per oggetto farmaci o dispositivi medici. Per la stesura del documento può essere utilizzato il modello riportato nel D.M. 17/12/04, presente anche tra la modulistica di questo Comitato.

25. Verbali relativi a ispezioni dell’AIFA o di al tri Ispettorati UE/Paesi terzi ricevute dal Centro e/o dal Promotore negli ultimi 3 anni

Come previsto dal DM 21/12/2007 viene richiesta la presentazione dei verbali delle ispezioni AIFA eventualmente ricevute dal centro e/o dal Promotore negli ultimi 3 anni: qualora tali ispezioni non si fossero verificate, si prega di esplicitare tale informazione in un’apposita dichiarazione oppure nella lettera di trasmissione della documentazione (lettera di intenti).

26. Certificato di copertura assicurativa

Come previsto dalla normativa vigente (D.M. 14/07/2009) il Promotore di una sperimentazione clinica deve garantire la presenza di un’adeguata copertura assicurativa, da attestarsi attraverso la presentazione di un certificato assicurativo redatto in lingua italiana e sottoscritto dalla compagnia assicuratrice in applicazione del vigente contratto assicurativo, come da modello ministeriale (che viene riportato anche tra gli allegati al presente regolamento). Non è richiesta copertura assicurativa per quanto riguarda gli studi osservazionali ed i protocolli di uso compassionevole.

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27. Proposta di Contratto

Per tutti gli studi per i quali è prevista una retribuzione per la struttura, il Promotore deve sottoscrivere un contratto che disciplini la conduzione della ricerca; analogamente, quando è previsto un passaggio di fondi da un Promotore non commerciale all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata nell’ambito di uno studio no profit, è opportuna (anche se non obbligatoria) la stipula di un contratto tra le parti. Il documento deve essere redatto secondo il modello previsto dai regolamenti vigenti in questa Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata: per la modulistica relativa a questo aspetto si deve quindi fare riferimento ai contenuti della Delibera aziendale vigente al momento della presentazione della bozza di contratto. Sono disponibili due bozze di contratto diverse, per gli studi sperimentali e per gli studi osservazionali, rispettivamente. Il contratto deve essere inviato al momento della richiesta di valutazione di uno studio all’Unità Supporto Ricerca Clinica Profit (in caso di promotore profit) o all’Ufficio di Supporto alla Ricerca e Biostatistica (in caso di promotore no profit).

28. Regolamento Economico del contratto e modulo d i ripartizione dell’utile

Il “Regolamento Economico del contratto” è un allegato del contratto previsto per gli studi profit, che disciplina la conduzione della ricerca, in cui vengono dettagliati i costi e le spese connesse allo studio in oggetto. Il documento deve essere redatto secondo la modulistica prevista dalla Delibera aziendale vigente al momento della presentazione della documentazione. Sono disponibili due versioni diverse del regolamento economico del contratto, per gli studi sperimentali e per gli studi osservazionali, rispettivamente. In accordo ai contenuti del documento deve inoltre essere compilato il modulo per la ripartizione dell’utile. Il Regolamento economico del contratto deve essere allegato al contratto ed inviato al momento della richiesta di valutazione di uno studio all’Unità Supporto Ricerca Clinica Profit.

29. Preventivo di Spesa Studi No-profit

Per tutti gli studi promossi da enti non a fini di lucro, lo sperimentatore responsabile è tenuto a compilare il modulo “Preventivo di Spesa Studi No-profit” in cui vengono indicati i fondi utilizzati per la copertura delle spese e vengono dettagliati i costi connessi allo studio in oggetto. Il documento deve essere redatto secondo la modulistica prevista dalla Delibera aziendale vigente al momento della presentazione della documentazione. Il “Preventivo di Spesa Studi No-profit” deve essere inviato al momento della richiesta di valutazione di uno studio all’Ufficio di Supporto alla Ricerca e Biostatistica.

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30. Accordi economici tra Promotore e Finanziatore

Per ricerche con Promotore no profit in cui sia previsto un finanziamento da un’Azienda commerciale (sotto forma, ad esempio, di donazione gratuita di campioni di farmaci o dispositivi medici, versamento di una quota forfettaria per lo svolgimento dello studio, pagamento dei servizi forniti da una CRO, ecc.) viene richiesta la presentazione di una copia di eventuali accordi economici scritti intercorsi tra il Promotore ed il Finanziatore, al fine di poter verificare la coerenza del finanziamento rispetto alle condizioni poste dal DM 17/12/2004.

31. Ricevuta versamento quota di istruttoria

Viene richiesta la presentazione di una ricevuta bancaria che attesti l’avvenuta operazione di versamento della quota di istruttoria della pratica. Per studi promossi da enti commerciali, il promotore è tenuto a versare, per spese di istruttoria: - Euro 2000.00 per sperimentazione clinica (con farmaci o dispositivi medici) cui il

centro di Verona partecipa in qualità di centro satellite - Euro 5500.00 per sperimentazione clinica (con farmaci o dispositivi medici) cui il

centro di Verona partecipa in qualità di centro coordinatore e per la quale viene quindi richiesta l’espressione del parere unico

- Euro 2000.00 per studio osservazionale/epidemiologico (indipendentemente dal fatto che Verona partecipi in qualità di Centro satellite o di centro coordinatore)

Il versamento deve essere fatto presso: c/c bancario IBAN: IT27S0503411750000000019300 intestato all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona - P. IVA 03901420236 - presso BANCO POPOLARE Società Cooperativa _ Filiale di Piazza Nogara, 2 - 37121 Verona.

Il codice SWIFT per i pagamenti dall’estero è: BAPPIT21001 .

Qualora il versamento venga effettuato tramite operazione di internet banking viene richiesta la presentazione di una stampa ottenuta dal sito dell’istituto bancario che attesti l’avvenuta operazione (riportando, ad esempio, il numero CRO, oppure la data di esecuzione dell’operazione e l’esito della stessa).

Si fa presente che incarichi di pagamento del Promotore alla banca o dichiarazioni di avvenuto pagamento rilasciate direttamente dal Promotore non sono ritenute accettabili.

32. Dichiarazione Azienda Farmaceutica gratuità far maco dopo

commercializzazione

Per i farmaci forniti secondo il D.M. 08/05/03 e per i farmaci forniti mediante sperimentazione clinica in protocolli di studio per la valutazione dell’efficacia e tollerabilità a lungo termine, qualora venga specificato che il farmaco verrà fornito dall’Azienda Farmaceutica fino a commercializzazione, secondo la Delibera n.4284 del 29/12/2004 della Regione Veneto, il legale rappresentante della ditta che fornisce il farmaco, su carta intestata della ditta deve sottoscrivere la seguente dichiarazione: “La

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ditta si impegna a garantire l’intero ciclo di terapia nel caso di patologie acute ovvero, nel caso di patologie croniche, la fornitura del farmaco fino alla valutazione dello stesso da parte della Commissione per il PTORV” (Prontuario Terapeutico Ospedaliero Regione Veneto). In assenza di tale dichiarazione d’impegno il Comitato Etico non può dare parere favorevole alla richiesta.

33. Autocertificazione della rispondenza dello stud io ai requisiti del D.M. 17/12/04 e copia dell’eventuale contratto tra Promotore e Fi nanziatore

Al fine di consentire al Comitato Etico di verificare la presenza dei requisiti richiesti dal D.M. 17/12/04 per identificare uno studio come “finalizzato al miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell’assistenza sanitaria e non finalizzato a scopi commerciali relativi ai medicinali sperimentati”, per le sperimentazioni cliniche con farmaci proposte da promotori “non a fini di lucro” (i cosiddetti “studi no profit”), il Promotore, deve sottoscrivere un’apposita autocertificazione attestante la rispondenza dello studio proposto ai requisiti definiti dal D.M. 17/12/04,. Per analogia, la stessa autocertificazione è richiesta anche per le sperimentazioni cliniche con dispositivi medici promossi da enti non commerciali. Quando è previsto un finanziamento da parte di un’Azienda farmaceutica al Promotore no profit viene richiesto anche l’invio di copia della documentazione relativa ad eventuali accordi scritti (contratto o altra forma di intesa) intercorsi tra le parti circa entità del finanziamento e proprietà dei dati.

34. Dichiarazione uso compassionevole

Quando viene sottoposta al Comitato Etico una richiesta di uso compassionevole di un farmaco ai sensi del DM del 8 Maggio 2003, il medico richiedente è tenuto a sottoscrivere la dichiarazione “Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica”, attestante l’assunzione di responsabilità la presenza dei requisiti previsti dal Decreto.

35. Dichiarazione studio osservazionale

Come previsto dalle Linee Guida AIFA in materia di studi osservazionali, per questa tipologia di studi è richiesta la presentazione di una dichiarazione sulla natura dello studio proposto, che dovrà essere redatta secondo il modello definito nelle suddette linee guida e sottoscritta dallo Sperimentatore coordinatore (se lo studio è multicentrico) o dallo Sperimentatore responsabile (se lo studio è monocentrico) e dal rappresentante del Promotore (se Azienda Privata). 36. Aggiornamento sullo stato di attivazione delle sperimentazioni approvate nel

reparto

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Al fine di ottemperare a quanto previsto dalla normativa vigente (secondo cui lo sperimentatore è tenuto a presentare una relazione sullo stato di avanzamento delle sperimentazioni in corso almeno con cadenza annuale) e per consentire al Comitato Etico la valutazione della fattibilità locale dello studio, quando viene presentata domanda di valutazione di una sperimentazione clinica con farmaci o con dispositivi medici viene richiesta la presentazione, da parte del Direttore dell’U.O., di una tabella riassuntiva sullo stato di attivazione delle sperimentazioni che risultano attive nel proprio reparto. In genere la tabella viene fornita dall’Ufficio a Supporto del ricercatore precompilata con le informazioni a disposizione sullo status degli studi attivi e deve essere completata con i dati più aggiornati. La compilazione della tabella viene richiesta con cadenza annuale.

37. Chiarimenti a Sospesi Sostanziali e Sospesi For mali

I chiarimenti e/o le modifiche richieste dal CE devono essere inviate agli Uffici a Supporto alla Ricerca (Profit o No Profit) che provvederanno poi all’inoltro alla Segreteria del CE. Nel caso vengano richieste modifiche al Foglio Informativo per il paziente, al Modulo di consenso informato o alla Lettera al Medico curante, i documenti devono essere inviati con le modifiche tracciate e riportante una nuova versione. Nel caso si tratti di studi clinici con farmaci deve anche essere inviata la Lista Ia o Ib con indicate le nuove versioni dei documenti. I chiarimenti e/o le modifiche sostanziali richieste devono essere rivalutati ed approvati dal Comitato Etico in sede di riunione; la verifica dell’ottemperanza alle richieste formali presentate dal CE verrà effettuata dalla Segreteria del CE medesimo, che provvederà poi comunque alla ratifica dell’approvazione finale. Per l’invio dei chiarimenti sostanziali si seguono le tempistiche previste dal calendario delle riunioni come avviene per la presentazione di un nuovo studio, mentre per i chiarimenti formali il CE li valuta se inviati fino al giorno prima della riunione.

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MONITORAGGIO DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA

37. Inizio studio Il Promotore è tenuto a notificare al Comitato Etico la data di arruolamento del primo paziente nel centro di Verona. Per le sperimentazioni cliniche con farmaci, questa comunicazione viene effettuata inserendo l’informazione in OsSC. Per consentire al CE un monitoraggio rapido dello stato di avanzamento delle ricerche approvate, si chiede di trasmettere copia del “Modello di dichiarazione di apertura del singolo centro clinico” stampato al termine dell’inserimento dell’informazione nell’OsSC da parte del Promotore. Per tutti gli altri tipi di studio non è prevista alcuna modulistica specifica per questa comunicazione. Per le sperimentazioni cliniche con farmaci promosse da clinici dell’Azienda è necessario che venga presentato all’Ufficio di Supporto alla Ricerca e Biostatistica il modulo riportante le informazioni sull’apertura di ciascuno dei centri partecipanti, affinché si possa procedere all’aggiornamento dell’OsSC o del RSO in qualità di Promotore.

38. Reazioni avverse Lo sperimentatore è tenuto a segnalare immediatamente al Promotore della sperimentazione e al Comitato, ogni caso di decesso notificato di un soggetto. Il promotore è tenuto a segnalare al Comitato: • Entro 7 giorni da quando ne viene a conoscenza, tutte le sospette reazioni avverse

serie inattese che abbiano avuto esito letale per il soggetto della sperimentazione o mettano in pericolo di vita;

• Entro 15 giorni da quando ne viene a conoscenza, tutte le altre sospette reazioni avverse serie inattese.

Con cadenza annuale è richiesto inoltre l’invio: • Da parte del promotore , di una relazione relativa a tutti i sospetti di reazioni

avverse serie osservati nel corso del periodo considerato (con specifiche riguardo al numero complessivo dei pazienti trattati con il prodotto sperimentale ed eventualmente di quelli che hanno ricevuto il trattamento di controllo) ed una relazione sulla sicurezza delle persone sottoposte alla sperimentazione clinica;

• Da parte dello sperimentatore (se coordinatore della ricerca a livello nazionale), di una relazione contenente il proprio parere in merito al profilo rischio/beneficio del prodotto sperimentale, formulato in seguito alla valutazione della relazione annuale del promotore di cui al punto successivo, nei casi in cui lo Sperimentatore locale risultasse il Coordinatore dello studio a livello nazionale.

Quando viene presentato un “Annual safety Report”, al fine di consentire la valutazione dei contenuti del documento da parte del Comitato Etico viene richiesto di allegare al documento una sintesi (in italiano o in inglese) delle informazioni riportate. Poiché si ritiene molto importante il coinvolgimento dello Sperimentatore nel monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del trattamento in studio, risulta opportuno che la sottomissione dell’annual safety report sia corredata da un commento dello

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Sperimentatore locale sull’andamento dello studio e, quando possibile (ossia quando questo non interferisce con il mantenimento delle condizioni di cecità dello studio), sulle informazioni contenute nel report.

39. Emendamenti Tutte le deviazioni o modifiche del protocollo devono essere comunicate al Comitato Etico, che provvederà alla gestione degli emendamenti secondo quanto riferito nel proprio regolamento. Per la richiesta di valutazione di un emendamento sostanziale riferito ad una sperimentazione clinica con farmaci viene utilizzato il modello risultante dall’inserimento dell’emendamento in OsSC sottoscritto dal Promotore e controfirmato per accettazione dallo Sperimentatore locale o corredato da opportuna attestazione in tal senso. Per la richiesta di valutazione di un emendamento sostanziale ad una sperimentazione clinica con dispositivi medici o ad uno studio osservazionale lo sperimentatore deve utilizzare il modulo per gli emendamenti proposto da questo Comitato. Per la notifica di un emendamento non sostanziale non è previsto l’utilizzo di modulistica specifica. Alla domanda di valutazione dell’emendamento dovrà essere allegata la seguente documentazione:

• Testo dell’emendamento • Versione del protocollo di studio emendato, se disponibile • Descrizione sintetica dei cambiamenti apportati, dalla quale si possano evincere

chiaramente le variazioni introdotte attraverso l’emendamento rispetto a quanto precedentemente approvato

• Descrizione esplicita delle motivazioni che giustificano ciascuna delle modifiche introdotte dall’emendamento

• Moduli eventualmente modificati, in cui siano evidenziati i cambiamenti apportati rispetto alla versione precedentemente approvata

• Parere del CE coordinatore (eccetto che per le sperimentazioni cliniche con farmaci).

Qualora l’emendamento venga presentato per ragioni di sicurezza oppure preveda variazioni sostanziali del trattamento somministrato, che potrebbero avere ricadute dirette per i partecipanti allo studio, la documentazione da sottomettere dovrà comprendere anche una relazione sullo stato di avanzamento dello studio a livello locale, al fine di consentire al CE una valutazione appropriata dell’impatto dell’emendamento a livello locale e delle strategie più opportune da adottare per la gestione di eventuali situazioni particolari. Se l’emendamento viene introdotto per formalizzare la variazione dello sperimentatore locale, la documentazione presentata dovrà comprendere il Curriculum vitae del nuovo PI e la sua dichiarazione di conflitto di interesse. Si ricorda che nel caso in cui un emendamento preveda l’aggiornamento dell’informativa e/o del modulo di consenso per il paziente, il nuovo documento dovrà essere prodotto partendo dalla versione centro specifica precedentemente approvata.

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40. Rapporti sullo stato di avanzamento

Per sperimentazioni di lunga durata il Comitato Etico chiede un rapporto annuale sullo stato di avanzamento allo sperimentatore; per le sperimentazioni multicentriche un analogo rapporto può essere richiesto allo Sponsor relativamente alla globalità delle strutture coinvolte. Nella comunicazione al Comitato Etico lo sperimentatore deve utilizzare il modulo per i rapporti sullo stato di avanzamento come da modulo allegato.

41. Conclusione studio Entro 30 giorni dalla conclusione dello studio a livello locale, il Promotore deve presentare una “dichiarazione di conclusione della sperimentazione nel singolo centro clinico”: per le sperimentazioni cliniche con farmaci viene richiesta la trasmissione del documento risultante al termine dell’inserimento di questa informazione nell’OsSC, mentre per gli studi osservazionali non è prevista modulistica specifica. Contestualmente, lo sperimentatore deve fornire un rapporto conclusivo sulla sperimentazione effettuata nel proprio centro (Modulo “Relazione annuale-finale” disponibile nel sito del CE), riportante il dettaglio della casistica arruolata, che sarà oggetto di valutazione da parte del Comitato stesso. Per le sperimentazioni cliniche con farmaci multicentriche promosse da clinici dell’Azienda è necessario che venga presentato all’Ufficio di Supporto alla Ricerca e Biostatistica il modulo riportante le informazioni sulla chiusura di ciascuno dei centri partecipanti, affinché si possa procedere all’aggiornamento dell’OsSC o del RSO (per le sperimentazioni monocentriche questa richiesta si ritiene assolta tramite la presentazione della relazione finale secondo la modulistica prevista a questo scopo). Per le sperimentazioni con promotore commerciale, al fine di consentire la chiusura della pratica anche a livello amministrativo, lo sperimentatore deve trasmettere il consuntivo economico all’Unità Supporto Ricerca Clinica Profit.

42. Relazione finale a livello multicentrico A conclusione di studi multicentrici, il promotore o il coordinatore dello studio devono fornire una relazione finale sullo stato della sperimentazione ed eventuali copie di reports e pubblicazioni E’ opportuno che questa documentazione venga trasmessa al termine di qualsiasi studio avviato presso questa Azienda; tuttavia, per quanto riguarda le sperimentazioni cliniche con farmaci, la “dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica”, secondo il modello stampato dall’OsSC, deve essere obbligatoriamente trasmessa solo in caso si conclusione anticipata o di interruzione definitiva della ricerca dopo sospensione temporanea.

43. Aggiornamento Investigator’s Brochure Se nel corso dello studio si rendono disponibili nuove informazioni sul prodotto in studio che portano ad un aggiornamento dell’Investigator’s Brochure e viene richiesta una presa d’atto della nuova versione del documento, lo stesso documento dovrebbe essere corredato da una sinossi dei cambiamenti (in italiano o in inglese) e degli

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aggiornamenti introdotti, da cui sia possibile comprendere la numerosità totale dei soggetti cui fa riferimento la segnalazione degli eventi (soprattutto per quanto riguarda gli aspetti di sicurezza del trattamento). Qualora risultasse assolutamente impossibile descrivere i cambiamenti apportati, e qualora comunque le nuove informazioni non modifichino il rapporto beneficio/rischio del trattamento, la nuova versione dell’IB dovrà essere corredata da una dichiarazione del Promotore circa il fatto che il rapporto beneficio/rischio rimane invariato in seguito all’acquisizione delle nuove informazioni.

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