MISFOLDING E AGGREGAZIONE PROTEICA:

I° PASSO NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Malattia di Parkinson

Eziologia ignota (Parkinson idiopatico ≅ 85%)

Esordio: ≅ 50 anni; Forme precoci (rare) ≅ 30 anni

BRADICINESIA

RIGIDITA’ MUSCOLARE

INERZIA DEL SIST. MOTORIO

SINTOMI:

TREMORE A RIPOSO

SINTOMI DI TIPO NON MOTORIO …

� RIDUZIONE DELLA CAPACITA’ COGNITIVA

� Micrografia

� Ipomimia (ridotta espressione facciale)

� Disartria (voce bassa, eloquio difficoltoso, poco capibile)

� Ansietà

� Depressione

� Disturbi del sonno

� Tossicità da metalli pesanti

� Suscettibilità genetica

� Danno da radicali liberi

� Difetti mitocondriali

� Tossicità ambientale

� Trauma cerebrale

� Ischemia

� Farmaci

� Virus

POSSIBILI CAUSE DI PARKINSON

α-SINUCLEINA: Principale componente dei corpi di Lewy

COINVOLTA NEL RICICLO DELLE VESCICOLE SINAPTICHE.

NELLA FORMA PATOLOGICA PERDE LA FUNZIONE

RIDUCENDO IMMAGAZZINAMENTO DI DOPAMINA

FUNZIONE

SUSCETTIBILITA’ GENETICANel 10% la MP è collegata a mutazioni geniche

M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998)

CAUSE:

progressiva perdita dei neuroni dopaminergici nella sost. nera

STAZIONE DI CONTROLLO DEL MOVIMENTO VOLONTARIO: GANGLI DELLA BASE

Sintomi ≅ 80% di degenerazione

CAUDATO +PUTAMEN=STRIATO

ALTERAZIONI NEUROCHIMICHE

SINTOMO PIU’ CHIARAMENTE LEGATO ALLA

DEFICIENZA DI DOPAMINA: IPOCINESIA.

RIGIDITA’ E TREMORE implicano disturbi

neurochimici più complessi che coinvolgono altri

neurotrasmettitori in aggiunta alla dopamina

(acetilcolina, GABA, 5-HT e noradrenalina).

DA

Diretta (+)

Indiretta (-)

Movimento

Striato

Talamo

Corteccia

D2 (-)

D1 (+)

SNc

NORMALE

Diretta (+)

Indiretta (-)

Movimento

compromesso

Striato

Talamo

Corteccia

D2 (-)

D1 (+)

SNc

PARKINSON

DA

CB1

BRADICINESIA

L’attivita’ dello striato e’ regolata principalmente

dal bilanciamento di due neurotrasmettitori

Dopamina (nigrostriatale)

Acetilcolina (interneuroni)

Nel parkinsoniano si realizza quindi uno

sbilanciamento del rilascio di acetilcolina e dopamina

Acetilcolina (interneuroni iperattivi)

Dopamina (neuroni nigrostriatali degenerati)

↓ Ach

TREMORE

TERAPIA FARMACOLOGICA

Farmaci dopaminergici

Farmaci anticolinergici

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

DELLA MALATTIA DI PARKINSON

Nessuno rallenta la progressione della malattia.

• Farmaci alternativi alla dopamina (LEVODOPA)

• AGONISTI DEI REC DOPAMINA

• Inibitori delle MAO-B (INIBITORI ENZIMATICI)

• Farmaci che promuovono la liberazione di dopamina

• Antagonisti dei recettori muscarinici per l’acetilcolina

Nella sinapsi normale i

neurotrasmettitori sono rilasciati

dalla pre-sinapsi e agiscono sulle

membrane della post-sinapsi.

MOVIMENTO PERMESSO

Nella malattia di Parkinson non è

prodotta la dopamina e nessun

messaggio viene trasmesso nella

sinapsi dopaminergica.

MOVIMENTO INIBITO

Il trattamento con agonisti dopaminergici o

con precursori della dopamina ristabilisce il

corretto funzionamento della sinapsi,

anche se la dopamina non è prodotta

endogenamente o è prodotta

a partire dai precursori.

LEVODOPAE’ ancora oggi il farmaco piu’ efficace (75-80% dei pazienti

risponde positivamente); migliore effetto sulla bradicinesia che

sul tremore

Effetti collaterali: G.I. (anoressia, nausea, vomito)

Cardiovasc. (ipotensione posturale)

SNC (disturbi psichici, agitazione, deliri,

allucinazioni, alterazioni dell’umore)

LEVODOPARapidamente assorbita, ampiamente metabolizzata a livello periferico

+ CARBIDOPA (Sinemet)

+ BENSERAZIDE (Madopar)

↓ dose di circa 10 volte ↓ effetti collaterali periferici

(nausea, ipotensione, aritmie)

+ ENTACAPONE

(Stalevo®)-Compresse 2/3 v al giorno

-Rilascio prolung. 2v al giorno

SINDROME DA TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE

CON LEVODOPA

Dopo 4-7 aa di terapia il pz comincia a lamentare un

aggravamento dei sintomi che compare sempre un po’ prima di

prendere la dose successiva

(WEARING-OFF= fluttuazioni di fine dose)

L’assunzione del farmaco e’ seguita da piccoli movimenti

involontari, DISCINESIE, che spesso aumentano di intensita’

Comparsa di periodi acinetici non rispondenti al farmaco

(FLUTTUAZIONI ON-OFF; FREEZING)

Sindrome simile alla schizophrenia.

Si tratta il pz con antipsicotici (es. Clozapina)

DUODOPA

Associazione a dosi fisse di levodopa e carbidopa

(in rapporto 4:1) sotto forma di gel per

somministrazione intestinale.

• ↓ FASE OFF

• NON ↑ DISCINESIE

• MIGLIORAMENTO QUALITA’ DI VITA

AGONISTI DOPAMINERGICI

Bromocriptina, Pergolide

UTILITA’ LIMITATA

Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, rischio di fibrosi

ai polmoni e pericardio

AGONISTI DOPAMINERGICI

Ropinirolo, Pramipexolo

MEGLIO TOLLERATI

non mostrano fluttuazioni nell’efficacia come la levodopa.

Effetti collaterali: sonnolenza, allucinazioni, comportamenti

compulsivi legati alle funzioni di “gratificazione” della dopamina

AGONISTI DOPAMINERGICI

Svantaggio degli agonisti dopaminergici:

• Breve emivita plasmatica (6-8 ore) che richiede la

somministrazione di 3 dosi al giorno.

• Esistono formulazioni a lento rilascio che richiedono

una sola somministrazione quotidiana.

ROTIGOTINA: farmaco più recente, somministrato

attraverso cerotto transdermico. Ha efficacia ed effetti

collaterali simili agli agonisti dopaminergici.

AGONISTI DOPAMINERGICI

APOMORFINA: aumenta il rilascio di DA. Data per via

iniettiva. Contiene gli effetti off della levodopa.

Potente azione emetica, gravi effetti collaterali (alteraz.

umore, aritmie, ipotensione).

Ultima risorsa quando gli altri farmaci non funzionano.

Apomorfina sottocute (Apofin®) :

Indicata nei casi di MP in stadio avanzato, quando il

quadro clinico è dominato dalle discinesie e dalle

fluttuazioni motorie conseguenti ad un uso cronico di L-

dopa.

INIBITORI DELLE MAO

SELEGILINA (inibitore selettivo delle MAO-B, aumenta i livelli

di DA e durata dell'effetto della L-DOPA, consentendone una

riduzione della dose)

Viene metabolizzata ad amfetamina e può causare eccitazione,

ansietà, insonnia.

RASAGILINA: farmaco simile ma senza questi effetti collaterali

Hanno efficacia modesta. In monoterapia solo nelle prime fasi.

SAFINAMIDE: nuovo farmaco che inibisce MAO-B

STRATEGIA “ANTICOLINERGICA”

Antagonisti dei recettori muscarinici: Benztropina;

Triesifenidile; Orfenadrina; Biperidene

Hanno una efficacia modesta (tremore);

Utili nel PD precoce ed associati con agonisti DAergici

Effetti collaterali: Sonnolenza e confusione mentale; Nausea,

vertigini; midriasi; ritenzione urinaria; costipazione.

Caffè e Parkinson

Caffè e Caffeina

La caffeina appartiene alla famiglia delle metilxantine,

forse è la xantina più nota e diffusa al mondo

strutturalmente correlata alla teofillina ed alla teobromina;

alcaloidi presenti in vegetali ampiamente diffusi in natura.

Oltre alla pianta del caffè, contengono metilxantine anche la

pianta del tè (Thea Sinensis), quella della noce di Cola

Acuminata e la pianta del cacao (Theobroma cacao)

L’assorbimento della caffeina attraverso il tratto

gastrointestinale è rapido raggiungendo il 99% nell’umano in

circa 45 minuti dopo l’ingestione.

Caffeina: farmacocinetica

Al contrario, l’assorbimento non è completo quando la caffeina

è assunta sotto forma di caffè.

Le proprietà lipofile della caffeina ne permettono il passaggio

attraverso tutte le membrane biologiche e in particolare

attraverso la barriera emato-encefalica.

Tale studio ha messo in evidenza che l’incidenza della malattia di Parkinson in base all’età decresce

in maniera consistente con l’aumento dell’assunzione di caffè, e cioè da 10.4/10.000 persone/anno

in uomini che non assumono caffè a 1.9/10.000 persone/anno in uomini che consumano almeno 800

mg/die (P<0.01).

A3

A1

Recettori Adenosinici

Gi

Adenilato ciclasi

ATP cAMP

(-) (+)

A2B

A2A

Gs

RECETTORI DELL’ADENOSINA

L’attivazione del recettore A2A aggrava il deficit funzionale del

sistema dopaminergico nella malattia di Parkinson.

Affinché lo Striato funzioni correttamente è necessario un

equilibrio tra dopamina e questi altri neurotrasmettittori.

Per questo motivo vi è molto interesse alla ricerca di

antagonisti A2A selettivi.

ISTRADEFILLINA

I° antagonista A2A approvato in Giappone per

la terapia del M.di P.